EGFR-TKI在肺癌中的治疗

EGFRTKI治疗晚期肺癌的新进展肺癌是世界范围内最常见的癌症之一，是危害人类健康的重要疾病。

肺癌的治疗一直备受关注，而EGFRTKI作为一种替代治疗方法，在过去几年得到了广泛的应用。

那么，EGFRTKI治疗晚期肺癌的新进展有哪些呢？本文将从治疗机理、研究进展等方面作出详细的介绍。

1.EGFRTKI基本原理EGFRTKI全称为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，是一种靶向肿瘤治疗药物。

EGFRTKI能够有效地抑制表皮生长因子受体（EGFR）活性，从而防止EGFR 信号介导的细胞增殖。

这是因为EGFR是哺乳动物细胞内雄激素的受体，通过激活内部信号通路调节细胞生长和增殖。

EGFRTKI利用特定的小分子药物作用于EGFR的ATP结合位点，阻断其初级和次级催化活性，使EGFR在细胞内大量积累，引起细胞周期停滞，进入细胞凋亡通路，抑制肿瘤生长及转移。

因此，EGFRTKI被广泛应用于治疗EGFR敏感突变呈阳性的肺癌患者。

2.EGFRTKI研究进展EGFR作为靶向背景下治疗肺癌的重要标记，EGFRTKI已成为晚期肺癌治疗的替代方法，在临床上发挥了关键的作用。

简要介绍EGFRTKI的研究进展如下：•2010年，IDHIFA-c0085研究表明，与克唑替尼相比，标靶治疗Oriental小细胞肺癌的EGFRTKI阿法替尼（Iressa）可延长患者的无进展生存时间及总体生存期。

•2011年，IPASS二期实验表明，EGFRTKI治疗适应症是既往从未吸烟的原发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者筛选中一种重要的移动靶液压区域延长实验。

•2019年，BLOOM研究表明，通过配合基础治疗（转移后的常规化疗）应用依维莫司（AZD9291）可以显著提高老年轻女性腺体原癌患者的无进展生存期。

•2014年，基于关键的临床实验研究结果，在2014年美国临床肿瘤学会年会上推出AURA2报道，数据展示Osimertinib（TAGRISSO）具有非常强的靶向作用和有效的突变应急应变试验结果。

《中外医学研究》第17卷 第2期（总第406期）2019年1月 临床与实践 Linchuangyushijian①福建医科大学附属宁德市医院　福建　宁德　352100EGFR-TKI对非小细胞肺癌ERGF基因不同突变型患者疗效及生存期的影响　杨莺①　金忠文①【摘要】　目的：研究靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对表皮生长因子受体(EGFR)基因不同突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者疗效及生存期的影响。

方法：研究对象为2015年1月-2016年1月于笔者所在医院接受治疗的EGFR 突变阳性的晚期患者60例，按照EGFR 基因第19或21号外显子突变分为研究组(26例)和对照组(34例)。

两组患者均口服盐酸厄洛替尼片至进展。

比较两组患者近期临床有效率、中位生存时间、疾病中位进展时间(TPP)、1年生存率，并观察两组治疗前后的生活质量(QOL)评分。

结果：研究组近期临床有效率较对照组显著升高，组间差异有统计学意义(P <0.05)。

治疗后，研究组QOL 各维度评分及1年存活率显著高于对照组(P <0.05)；研究组中位生存时间与中位TTP 均明显长于对照组(P <0.01)。

结论：EGFR 外显子19、21突变可作为评估NSCLC 患者EGFR-TKI 疗效及生存的预测因子，其中外显子19突变者的疗效及生存期均优于外显子21突变者。

【关键词】　靶向药物酪氨酸激酶抑制剂；　非小细胞肺癌；　临床疗效；　生存期 doi：10.14033/ki.cfmr.2019.02.006文献标识码　B文章编号　1674-6805(2019)02-0013-03 近年来，受人口老龄化及环境污染加剧等因素影响，肺癌发病率不断增加。

肺癌中绝大多数是非小细胞肺癌(NSCLC)，早期无明显临床症状，不易被发现，25%~40%的患者确诊时已进入中晚期或发生远处转移失去最佳治疗时机，丧失手术机会，使得化疗成为一种重要治疗方式。

小分子EGFR-TKIs在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
胡亚南
【期刊名称】《药物资讯》
【年(卷),期】2024(13)1
【摘要】小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase in-hibitor, EGFR-TKI)在治疗伴有EGFR突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中获得了巨大的临床收益。

但患者经过一段时间EGFR-TKIs治疗,不可避免的出现获得性耐药。

本文主要对小分子EGFR-TKIs在NSCLC治疗中的研究进展及进行综述,为该类药物的临床使用及未来的研究方向提供参考。

【总页数】9页(P1-9)
【作者】胡亚南
【作者单位】南京知和医药科技有限公司南京
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.小分子化合物(EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌疾病进展后停药与继续原药维持的30例观察
2.非小细胞肺癌小分子化合物（EGFR-TKI）靶向治疗疾病进展后与化疗交替治疗的临床治疗效果分析
3.放疗同步EGFR-TKI治疗与先放疗后EGFR-TKI治疗在EGFR基因突变型非小细胞肺癌脑转移中的应用效果对比
4.EGFR-TKIs与二甲双胍联合治疗在非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药中的研究进展
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EGFR－TKI联合同步放疗一线治疗EGFR突变型Ⅳ期非小细胞肺癌的临床观察袁岳宏，林连兴广东省汕头市中心医院放疗科（515031）【摘要】目的评价表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR－TKI）联合同步放疗治疗初治的表皮生长因子受体（EGFR）突变型转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性。

方法21例初治的EGFR突变型Ⅳ期NSCLC患者采用三维适形放疗，包括原发灶及转移灶。

肺原发灶及肺内转移灶剂量36 60Gy（2Gy/次，5次/周）；脑转移灶先行全脑放疗40Gy（2Gy/次，5次/周），再采用调强放疗缩野加量11 19.8Gy（2.2Gy/次，5次/周）；骨转移灶放疗30Gy（10次）或40Gy（20次）。

自放疗第1天起开始服用吉非替尼250mg/d或厄洛替尼150 mg/d，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

结果21例患者有效率和疾病控制率分别为80.9%和95.2%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为10.1（95%CI5.498 14.702）个月和16.1（95%CI14.771 17.429）个月，1年和2年生存率分别为66.7%和14.3%。

主要的不良反应有皮疹、放射性食管炎、骨髓抑制、乏力及腹泻，多为轻度。

结论EGFR－TKI联合同步放疗治疗初治的EGFR突变型转移性NSCLC不良反应较轻，不会增加放射性损伤及间质性肺病的风险，值得临床进一步开展前瞻性随机对照研究以明确该联合方案的可行性。

【关键词】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；吉非替尼；厄洛替尼；同步放疗；一线治疗；EGFR突变型；非小细胞肺癌肺癌是世界范围内最为常见的恶性肿瘤之一，已成为严重危害人类生命和健康的常见病。

非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌病例数的80%左右。

远处转移是NSCLC预后较差的主要原因，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR－TKI）在延长该类患者生存期及改善生活质量方面显示出一定的优势。

EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约50%的亚洲患者和11%～16%的西方患者存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（主要包括Exon 19 Del和21 L858R）；对这类患者，NCCN国际指南目前推荐一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗。

近年来，第二代、第三代EGFR-TKI横空出世，同时众多研究表明联合EGFR-TKI和其他治疗方式（比如化疗和抗血管治疗等）的策略在一线使用也表现出良好的疗效。

在如此众多的可选方案中，探究哪种一线治疗方案是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的优选，具有重要的临床意义和应用价值。

广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，针对“EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的最佳治疗方案”以网络荟萃分析的形式进行了深入分析。

2019年10月7日，这项研究在线发表于世界四大顶级医学期刊之一The BMJ （British Medical Journal，最新影响因子为27.604），这是BMJ正刊首次发表来自中国的肺癌治疗相关研究，是我国肺癌治疗领域的一大突破。

文章一览当前EGFR-TKI呈现“三代同堂”的盛况：一代的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）；二代的阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）；三代的奥希替尼（Osimertinib）。

EGFR-TKI的问世极大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。

而一线EGFR-TKI单药治疗一段时间后，不可避免的出现耐药，为了进一步改善患者的生存、延缓耐药的出现，在现有可行药物的基础上联合更多临床可用的治疗手段的联合治疗亦进入人们视线，比如，NEJ026研究中厄洛替尼联合贝伐单抗（Erlotinib+Bevacizumab）以及NEJ009研究中吉非替尼联合培美曲塞为基础的含铂双药化疗（Gefitinib+PbCT:gefitinib+pemetrexed based chemotherapy），较相应EGFR-TKI 单药治疗，均显示出更好的PFS生存获益。

EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。

但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。

隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。

目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。

随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。

因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。

1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。

临床与病理杂志J Clin Pathol Res2016, 36(6) 842EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线与二线疗效对比的研究进展应梦洁 综述 孙建立 审校(上海中医药大学附属龙华医院肿瘤六科，上海 200232)[摘　要] 本文对近年来关于表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的多项研究进行分析：EGFR-TKI 与传统化疗相比，无论一线还是二线治疗表皮生长因子(EGFR)突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer ，NSCLC)患者均能够提高客观缓解率(objective response rate ，ORR)，延长无进展生存期(progression free survival ，PFS)，改善生活质量；应尽早明确患者基因突变状态，二线治疗进行基因检测也是十分必要的；对于EGFR 敏感突变的患者，有研究显示EGFR-TKI 一线治疗与二线治疗相比，能提高有效率及疾病控制率，但并未见PFS 及总生存期(overall survival ，OS)的延长。

[关键词] 非小细胞肺癌；表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂；一线治疗；二线治疗Progress in patients with EGFR sensitive mutation advanced non-small cell lung cancer: comparison of therapeutic efficacy of EGFR-TKI as first- or second-line therapyYING Mengjie, SUN Jianli(Sixth Division of Department of Oncology, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200232, China)Abstract The article discusses a number of studies on epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) in recent years: advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation patients treated with EGFR-TKI compared with that of the patients treated with chemotherapy, the objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) significantly increased, the quality of life improved, both in first- or second-line therapy; gene mutation status should be made clear as early as possible, even for chemotherapy-treated patients, genetic testing is also very necessary; There are studies show that EGFR-TKI treat patients with EGFR mutations, the response rate and disease control rate in chemonaive patients are higher收稿日期(Date of reception)：2016–04–10通信作者(Corresponding author)：孙建立，Email:*****************基金项目(Foundation item)：国家自然科学基金委员会资助项目(81573890)；上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划(CCCX-3-3001)；国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题(JDZX2015069)。

大分享：肺癌三代EGFR-TKI靶向药及试用机会肺癌病人如果检测到EGFR突变，适合使用EGFR-TKI 类靶向药治疗。

EGFR（表皮生长因子受体，也叫ErbB1或HER1）的异常激活，是驱动肺癌生长增殖的重要致癌分子机制，抑制EGFR是控制肺癌的重要策略。

EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）就是这样一类可以靶向抑制EGFR的药物总称。

尽管这类药物的作用靶点都可针对EGFR，但每个药物分子与靶点分子的相互作用机制不尽相同。

正是基于这类药物与靶点作用特征的不断改进和迭代，EGFR-TKI目前可分为第一、二、三代产品。

第一代EGFR-TKI的作用特点为可逆性、非选择性抑制EGFR。

也就是说，既可抑制突变的EGFR，也可抑制未突变（野生型）的EGFR，并且这种抑制作用是可逆的，有许多影响因素可以逆转解除抑制。

一代EGFR-TKI的代表药物包括：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。

第二代EGFR-TKI的作用特点为不可逆性、非选择性、ErbB 受体家族阻断剂（泛-HER抑制剂）。

也就是说，不仅抑制EGFR靶点，还可抑制EGFR所在的ErbB受体家族的其他类型受体（ErbB1-4四个类型，也叫HER1-4四个类型），而且也是不管靶点有没有突变都能抑制。

二代EGFR-TKI的代表药物包括：阿法替尼、达克替尼（Dacomitinib）等。

第三代EGFR-TKI的作用特点为不可逆性、选择性抑制突变型EGFR。

也就是说，仅仅抑制突变的EGFR，不会抑制未突变的EGFR。

三代EGFR-TKI的代表药物包括：奥希替尼（AZD9291）、艾维替尼（avitinib）、Rociletinib（CO1686）、Olmutinib(BI1482694/HM61713)、ASP8274、Nazartinib （EGF816）、PF-06747775等。

EGFR突变肺癌病人使用一、二代EGFR-TKI靶向药平均治疗约9-14个月后会发生耐药。