肺癌的诊治及研究进展2020

肺癌开题报告一、研究背景和意义肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率一直居高不下。

根据世界卫生组织的数据，肺癌已成为世界范围内最常见的癌症类型，并且每年导致数百万人死亡。

由于其高度侵袭性和早期调查的困难，导致肺癌治疗的效果有限。

因此，对肺癌的研究具有重要的临床和科学意义。

二、研究目的本研究旨在探讨肺癌的发病机制、诊断方法和治疗策略，以期提高对肺癌的认知水平，并为肺癌的早期预防、准确诊断和有效治疗提供科学依据。

三、研究内容和方法1.肺癌的发病机制研究通过文献研究和实验室实验，对肺癌的发病机制进行深入分析。

包括肺癌的遗传变异、基因突变、肿瘤免疫逃避、肿瘤血管生成等方面内容的研究。

2.肺癌的早期诊断研究通过系统回顾分析大量临床数据，评估各种肺癌早期诊断方法的准确性和可行性。

通过临床试验验证新的早期肺癌靶向标志物的临床应用价值。

3.肺癌的个体化治疗研究通过基因组学和肺癌分子分型的研究，探索肺癌的个体化治疗策略。

评估肿瘤相关基因的表达特征，为肺癌治疗提供准确的靶向治疗方法。

4.肺癌治疗新技术的研究通过综述文献和调查病例，研究肺癌放射治疗、化学治疗、靶向治疗等各种治疗方法的优势和局限性。

评估新技术在临床实践中的应用效果。

五、研究预期结果本研究预期能够深入探索肺癌的发病机制，为肺癌的早期诊断提供更准确的方法，为肺癌的个体化治疗策略提供科学依据，并评估新治疗技术的应用效果。

六、研究计划和进度安排1.前期调研：查阅相关文献，了解肺癌的研究进展和现有问题。

预计用时1个月。

2.研究方法设计：确定研究的具体方法和方案，制定实验操作手册。

预计用时2个月。

3.数据采集与分析：采集相关数据，利用统计学方法进行数据分析。

预计用时4个月。

4.研究结果总结与论文撰写：分析研究结果，撰写研究论文。

预计用时3个月。

七、研究存在的问题及解决方案1.研究数据的可靠性问题：通过多个研究中心的多中心合作，增加研究数据的可信度。

2.研究时间的压力问题：通过团队协作和时间管理，合理安排研究进度，确保按计划完成。

２０２１年㊀３月第４１卷㊀第３期基础医学与临床Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＭａｒｃｈ２０２１Ｖｏｌ.４１㊀Ｎｏ.３收稿日期:２０２０￣０２￣２９㊀㊀修回日期:２０２０￣０６￣３０基金项目:山东中医药大学附属医院高层次引进人才项目(２０１９)ꎻ山东省医药卫生科技发展计划项目(２０１９ＷＳ５８１)∗通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｚｅｔａｏｃｈｅｎ２００７＠１２６.ｃｏｍ文章编号:１００１￣６３２５(２０２１)０３￣０４４２￣０６短篇综述㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展徐㊀飞ꎬ陈维达ꎬ郭溟浩ꎬ陈泽涛∗(山东中医药大学附属医院老年医学科ꎬ山东济南２５００１４)摘要:铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化㊁活性氧自由基大量累积所致的细胞死亡模式ꎬ在形态和生化水平上都不同于细胞凋亡㊁坏死和自噬ꎮ它在肺癌发生发展中发挥重要作用ꎬ诱导肺癌细胞铁死亡成为抗肺癌治疗的新策略ꎮ本文对铁死亡发生过程中铁代谢㊁氨基酸和谷胱甘肽代谢㊁脂质代谢的主要调节机制和在肺癌发生发展㊁化疗药物耐药㊁放疗抵抗与免疫治疗中的作用分别进行阐述ꎬ以期加深对铁死亡的认识ꎬ为肺癌的临床治疗提供新方向和新思路ꎮ关键词:细胞程序性死亡ꎻ铁死亡ꎻ生化过程ꎻ肺肿瘤ꎻ肺癌治疗中图分类号:Ｒ７３４ ２㊀㊀文献标志码:ＡＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙＸＵＦｅｉꎬＣＨＥＮＷｅｉ￣ｄａꎬＧＵＯＭｉｎｇ￣ｈａｏꎬＣＨＥＮＺｅ￣ｔａｏ∗(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅꎬｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＪｉｎａｎ２５００１４ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｓａｎｅｗｌｙｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｒｏｎｄｅｐｅｎｄ￣ｅｎｔｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎａｎｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬｗｈｉｃｈｉｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍａｐｏｐｔｏｓｉｓꎬｎｅｃｒｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｆｉｎｄｉｎｇｓ.Ｉｔｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬｓｏｉｎｄｕｃｉｎｇｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｓｅｅｍｓｔｏｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒａｎｔｉ￣ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｉｎｃｌｕｄｅｓｔｈｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｓ:ｍｅｃｈａ￣ｎｉｓｍｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｆｒｏｍｔｈｅａｓｐｅｃｔｓｏｆｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬａｍｉｎｏａｃｉｄａｎｄｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏ￣ｌｉｓｍꎻｉｔｓｅｆｆｅｃｔｓｏｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎꎬｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎬｒａｄｉａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｉｍ￣ｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙꎬｉｎｏｒｄｅｒｔｏｕｐｄａｔｅｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｔｈｕｓｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｎｄｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈꎻｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓꎻｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓꎻｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎻｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀肺癌(ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬＬＣ)是全球肿瘤相关死亡的主要原因之一ꎬ其高发病率㊁高病死率成为世界关注的焦点ꎮ然而ꎬ传统的治疗手段以及分子靶向药物㊁肿瘤免疫疗法并没有为晚期或复发患者带来理想的利益ꎮ面对上述治疗困境ꎬ进一步探究肺癌的发生发展机制ꎬ发现新的治疗靶点ꎬ寻找有效的治疗方法与药物ꎬ是肺癌研究领域亟需解决的问题ꎮ既往根据细胞形态ꎬ将细胞死亡分为３种类型:凋亡(ａｐｏｐｔｏｓｉｓ)㊁自噬(ａｕｔｏｐｈａｇｙ)和细胞坏死(ｎｅｃ￣ｒｏｓｉｓ)ꎮ２０１２年ꎬ一种铁依赖性的脂质过氧化损伤徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展导致的新型非凋亡细胞死亡模式被提出ꎬ命名为 铁死亡 (ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ)[１]ꎮ它本质上是由膜脂修复酶 谷胱甘肽过氧化物酶(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４ꎬＧＰＸ４)活性失效㊁细胞内脂质过氧化物代谢障碍㊁铁依赖的脂质活性氧自由基(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)大量累积所致的细胞死亡ꎬ在形态学㊁遗传学㊁生化特征上与凋亡㊁坏死㊁自噬具有显著差异[１]ꎮ在形态学上ꎬ铁死亡主要表现为线粒体体积缩小㊁线粒体膜密度增加㊁线粒体嵴减少甚至消失㊁外膜破裂ꎬ而无细胞核浓缩㊁染色质边缘化[１]ꎮ与正常细胞相比ꎬ肿瘤细胞对铁需求量增加ꎬＲＯＳ水平明显升高ꎬ正是这种对铁的高依赖性和高水平ＲＯＳꎬ使得肿瘤细胞更容易发生铁死亡[１]ꎮ因此ꎬ诱导肿瘤细胞铁死亡成为一种新型的抗肺癌治疗策略ꎮ本文将对铁死亡调节机制㊁铁死亡与肺癌的关系作一综述ꎬ以期为肺癌的治疗提供理论基础ꎮ１㊀铁死亡的调节机制铁代谢㊁氨基酸和谷胱甘肽代谢以及脂质代谢是铁死亡的３大生化过程ꎮ１ １㊀铁代谢铁在食物中主要以Ｆｅ３＋形式存在ꎬ经肠道铁还原酶如细胞色素Ｂ㊁血红素加氧酶１(ＨＯ￣１)等还原成Ｆｅ２＋ꎬ并在二价金属转运蛋白１(ｄｉｖａｌｅｎｔｍｅｔａｌｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ１ꎬＤＭＴ１)的作用下转运至小肠上皮细胞(ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌꎬＩＥＣ)ꎬ被ＩＥＣ吸收[２]ꎮ在铁死亡过程中ＤＭＴ１表达上调[２]ꎮＩＥＣ所吸收的铁(Ｆｅ２＋)在膜铁转运蛋白(ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ１ꎬＦＰＮ１)的作用下被运输至细胞外ꎬ并在肠细胞基地外侧被多铜氧化酶蛋白氧化为Ｆｅ３＋ꎬ与转铁蛋白(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎꎬＴＦ)结合形成ＴＦ￣Ｆｅ３＋复合物ꎬ经血液循环ꎬ运输至各组织与脏器[２]ꎮ循环中的ＴＦ￣Ｆｅ３＋与细胞膜表面上的转铁蛋白受体１(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＴＦＲ１)结合ꎬ经胞吞作用进入细胞ꎬＦｅ３＋被释放ꎬ继而被前列腺六跨膜表皮抗原３(ｓｉｘ￣ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌａｎｔｉｇｅｎｏｆｐｒｏｓｔａｔｅ３ꎬＳＴＥＡＰ３)还原为Ｆｅ２＋ꎬ经ＤＭＴ１进入细胞质[２￣３](图１)ꎮ细胞质中的Ｆｅ２＋称为不稳定铁池ꎬ具有代谢活性ꎬ在多种生物功能中发挥作用ꎬ如凋亡㊁坏死㊁铁死亡等ꎮ当细胞内铁过载和抗氧化能力不足时ꎬ游离的Ｆｅ２＋ꎬ一方面ꎬ通过芬顿反应直接催化脂质过氧化物ꎬ产生大量羟自由基ꎬ激起强烈的氧化应激反应ꎬ产生大量的ＲＯＳꎬ诱发铁死亡[２]ꎻ另一方面ꎬ作为辅助因子ꎬ增强各种代谢酶(如ＬＯＸ家族脂氧合酶㊁ＰＤＨ１)活性ꎬ促进脂质ＲＯＳ的生成[２]ꎮ因此ꎬ铁是铁死亡的必要元素ꎬ铁代谢是铁死亡的必要过程ꎮ１ ２㊀氨基酸和谷胱甘肽代谢谷氨酸/胱氨酸转运体ｓｙｓｔｅｍＸｃ－ꎬ作为跨膜蛋白ꎬ由两个亚基组成 轻链ＳＬＣ７Ａ１１(也称为ｘＣＴ)和重链ＳＬＣ３Ａ２(也称为ＣＤ９８)[１](图１)ꎮｘＣＴ为其主要功能亚基ꎬ由ＳＬＣ７Ａ１１基因编码合成ꎬ对胱氨酸和谷氨酸有高度的特异性ꎬ负责主要的转运活动ꎻＳＬＣ３Ａ２ꎬ主要作为伴侣蛋白ꎬ维持ｘＣＴ蛋白的稳定性ꎮＳｙｓｔｅｍＸｃ－调控着胞外胱氨酸和胞内谷氨酸以１ʒ１比例交换进出细胞[１]ꎮ谷氨酸(ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄꎬＧｌｕ)㊁半胱氨酸(ｃｙｓｔｅｉｎｅꎬＣｙｓ)和甘氨酸(ｇｌｙｃｉｎｅꎬＧｌｙ)在谷氨酸￣半胱氨酸连接酶(ｇｌｕｔａｍａｔｅｃｙｓｔｅｉｎｅｌｉｇａｓｅꎬＧＣＬ)和谷胱甘肽合成酶(ｇｌｕｔａｍｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅｓｙｎｔｈｅｔａｓｅꎬＧＳＳ)的催化下ꎬ生成还原型谷胱甘肽(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅꎬＧＳＨ)(图１)ꎮ谷胱甘肽过氧化物酶(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｓꎬＧＰＸｓ)是一种进化上高度保守的酶ꎬ以ＧＳＨ为辅助因子ꎬ将过氧化物(如Ｒ￣ＯＯＨ)还原为相应的醇(如Ｒ￣ＯＨ)ꎬ从而限制铁依赖的有毒自由基的形成(如Ｒ￣Ｏ )ꎬ抑制脂质ＲＯＳ的生成[１](图１)ꎮＧＰＸ４是铁死亡中最核心的调控因子ꎬ胞内ＧＳＨ含量直接影响ＧＰＸ４酶活性ꎮ１ ３㊀脂质代谢脂质过氧化是指自由基或非自由基等氧化剂从多不饱和脂肪酸(ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓꎬＰＵＦＡｓ)的二烯丙基亚甲基群中获取一个不稳定的氢原子ꎬ通过氧化作用生成大量脂质过氧化自由基和过氧化氢的过程[４]ꎮ细胞内ＰＵＦＡｓ的含量决定着细胞脂质过氧化程度以及对铁死亡的敏感性ꎮ细胞经铁死亡诱导剂ｅｒａｓｔｉｎ处理后ꎬＰＵＦＡｓ花生四烯酸等和ＰＵＦＡ衍生物烟油酸盐等含量明显减少[５]ꎮ许多参与调控脂肪酸合成的因子和信号分子ꎬ如谷氨酰胺分解反应㊁柠檬酸合成酶和乙酰辅酶Ａ羧化酶等脂氧合酶ꎬ通过介导脂质氧化参与调控铁死亡过程[６]ꎮ酯酰基辅酶Ａ合成酶长链家族成员４(ａｃｙｌ￣ＣｏＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅｌｏｎｇ￣ｃｈａｉｎｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ４ꎬＡＣＳＬ４)是３４４基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２１４１(３)图１㊀铁死亡调节机制示意图Ｆｉｇ１㊀Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ铁死亡脂质代谢的助力者ꎮ一方面ꎬＡＣＳＬ４和磷脂胆碱酰基转移酶３(ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅａｃｙｌｔｒａｎｓ￣ｆｅｒａｓｅ３ꎬＬＰＣＡＴ３)将游离的长链多不饱和脂肪酸活化ꎬ促进溶血卵磷脂转换为卵磷脂ꎬ参与氧化细胞膜磷脂质的合成ꎬ进而介导铁死亡过程[７]ꎻ另一方面ꎬＡＣＳＬ４将花生四烯酸辅酶Ａ酯化成酰基辅酶Ａ(ｃｏ￣ｅｎｚｙｍｅＡꎬＣｏＡ)ꎬ用于脂肪酸氧化和铁死亡所需多不饱和脂肪酸的生物合成[７]ꎮＣｏＡ的缺失使得脂质过氧化底物减少ꎬ铁死亡程度下降[７]ꎮ在ＰＵＦＡｓ相关的磷脂质中ꎬ含有花生四烯酸(ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌꎬＡＡ)或肾上腺酸(ａｄｒｅｎｏｙｌꎬＡｄＡ)的磷脂酰乙醇胺(ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓꎬＰＥｓ)ꎬ是铁死亡中脂质氧化作用的关键底物ꎬ能够被１５￣脂氧合酶(１５￣ＬＯＸ)氧化生成脂质过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)ꎬ促进铁死亡[８]ꎮ当ＡＣＳＬ４基因敲除或功能抑制时ꎬＡＡ或ＡｄＡ酯化过程受阻ꎬ细胞内脂质过氧化物产生减少ꎬ铁死亡被抑制[７]ꎮ２㊀铁死亡与肺癌的关系２ １㊀铁死亡与肺癌发生发展２ １ １㊀铁离子:流行病学和实验室研究证实ꎬ铁超载与肺癌的发生发展有关ꎬ高铁摄入量与肺癌风险之间存在显著正相关性ꎮ一项临床试验数据表明ꎬ肺癌患者的血清铁㊁铁蛋白㊁总铁结合力明显高于健康对照组ꎬ血清铁浓度越高ꎬ患肺癌风险越大[９]ꎮ与之结果一致的是ꎬ台湾一项研究对２０１８年至２００９年３０９４４３名的招募时ꎬ非肿瘤人群进行中位随访时间为７ ０７年的随访ꎬ其中８０６０例确诊肿瘤ꎬ３０６６例因肿瘤死亡ꎬ高血清铁(>１２０μｇ/ｄＬ)增加了恶性肿瘤的发病与死亡风险ꎬ且与肿瘤发病率与病死率成正相关[１０]ꎮ大量基础研究表明ꎬ过量的铁会诱发凋亡㊁坏死和铁死亡[３]ꎮ铁死亡诱导剂ｅｒａｓｔｉｎ促进ＲＯＳ的累积和细胞死亡ꎬ外源性铁显著增强ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的细胞死亡ꎬ而铁离子螯合剂(ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅꎬＤＦＯ)能够逆转ｅｒａｓｔｉｎ所引起的细胞死亡现象[１]ꎮ在裸鼠肺癌肿瘤模型中ꎬ过表达转铁蛋白受体１(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＴＦＲ１加快肺癌细胞对铁的吸收速度ꎬ促进肿瘤生长ꎬ缩短小鼠生存期[１１]ꎮ热休克蛋白Ｂ１(ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎＢ１ꎬＨＳＰＢ１)通过抑制ＴＦＲ１循环ꎬ降低细胞内铁离子浓度ꎻＨＳＰＢ１的失活有助于铁的积累ꎬ促进ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的肿瘤细胞铁死亡[１２]ꎮ值得一提的是ꎬ虽然铁４４４徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展可以通过芬顿反应促进脂类ＲＯＳ生成ꎬ但其他途径(如Ｈ２Ｏ２)造成的ＲＯＳ累积并不会引起铁死亡ꎮ因此ꎬ铁在铁死亡中的作用机制和应用方面的许多问题仍然没有答案ꎮ２ １ ２㊀ＳＬＣ７Ａ１１:ＳＬＣ７Ａ１１为一种潜在的肺癌生物标志物ꎬ与癌旁组织相比ꎬＳＬＣ７Ａ１１在ＮＳＣＬＣ组织中高表达ꎬ与生存期成负相关[１３]ꎮ在体内外ꎬＳＬＣ７Ａ１１均能促进肺癌细胞的增值与转移ꎬ敲减ＳＬＣ７Ａ１１可逆转上述现象[１３]ꎮ在人肺腺癌细胞系Ａ５４９中ꎬＳＬＣ７Ａ１１通过介导胱氨酸摄取帮助肺癌细胞在细胞应激下重建氧化还原稳态ꎬ减少ＲＯＳ的生成ꎬ具有促进肿瘤的作用ꎻ反之ꎬｓｉＲＮＡ干扰敲低ＳＬＣ７Ａ１１表达ꎬ降低细胞内ＧＳＨ含量ꎬ抑制Ａ５４９细胞增殖[１３]ꎮ在ＫＡＲＳ突变型肺腺癌患者中ꎬＳＬＣ７Ａ１１高表达ꎬ与肺癌进展呈正相关[１４]ꎮ与之对应的是ꎬ在ＫＡＲＳ突变的肺腺癌细胞系中ꎬ胞内胱氨酸㊁ＧＳＨ含量较高ꎮ敲除ＳＬＣ７Ａ１１基因或阻断ＳＬＣ７Ａ１１功能ꎬ能够降低胞内胱氨酸摄取㊁抑制细胞内ＧＳＨ的生物合成ꎬ在体外显著抑制肿瘤生长与转移㊁延长小鼠生存期ꎬ在体内选择性杀伤ＫＡＲＳ突变的肺癌细胞[１４]ꎮＫＡＲＳ突变型肺腺癌细胞对ＳＬＣ７Ａ１１的缺失更为敏感ꎬ这为ＫＡＲＳ突变肺癌的治疗带来希望ꎮ２ １ ３㊀ＧＰＸ４:ＧＰＸ４在癌组织中的表达高于正常组织ꎬ与肺癌ＴＮＭ分期㊁淋巴转移和远处转移成正相关ꎬ与患者预后㊁生存期呈负相关ꎻ肺癌细胞系亦呈现ＧＰＸ４高表达状态[１５]ꎮ过表达ＧＰＸ４能够促进肺癌细胞增殖ꎬ抵抗铁死亡ꎻ反之ꎬｓｉＲＮＡ敲减ＧＰＸ４表达或ＲＳＬ３抑制ＧＰＸ４活性ꎬ抑制Ｈ１２９９㊁Ａ５４９和ＮＣＩ￣Ｈ４６０细胞增殖㊁迁移㊁侵袭ꎬ而铁死亡抑制剂ｆｅｒｒｏｓｔａｔｉｎ￣１(Ｆｅｒ￣１)可逆转上述现象[１５]ꎮ这意味着抑制ＧＰＸ４能够诱导肺癌细胞发生铁死亡ꎬ靶向ＧＰＸ４可能是一种新的肺癌治疗模式ꎮ２ １ ４㊀ＦＳＰ１:ＦＳＰ１是一种独立于经典ＧＰＸ４信号通路的铁死亡抑制因子和非线粒体ＣｏＱ抗氧化剂系统的关键成分[１６]ꎮ当肺癌细胞ＧＰＸ４基因缺失时ꎬＦＳＰ１被豆蔻酰化修饰ꎬ利用ＮＡＤ(Ｐ)Ｈ还原ＣｏＱ１０ꎬ生成亲脂性自由基捕获抗氧化剂(ｒａｄｉｃａｌ￣ｔｒａｐｐｉｎｇａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓꎬＲＴＡ)阻止脂质过氧化ꎬ从而抑制铁死亡[１６]ꎮＦＳＰ１表达水平越高ꎬ肺癌细胞铁死亡抵抗程度越大ꎬ而ＦＳＰ１抑制剂(ｉＦＳＰ１)可逆转ＦＳＰ１所致的铁死亡抵抗ꎬ增加肺癌细胞对铁死亡的敏感性ꎬ促进肺癌细胞发生铁死亡[１６]ꎮ目前ꎬ对于ＦＳＰ１的研究还处于萌芽阶段ꎬ后续还需进一步研究ꎮ２ ２㊀铁死亡与化疗药物耐药顺铂(ｃｉｓｐｌａｔｉｎꎬＤＤＰ)通过促进脂质过氧化ꎬ升高ＭＤＡ㊁ＲＯＳꎬ促进ＨＯ￣１和ＮＱＯ￣１的表达ꎬ诱导肺癌细胞铁死亡ꎬ而这一过程可被Ｆｅｒ￣１所抑制[１７]ꎮＮｒｆ２/ｘＣＴ通路的激活是ＮＳＣＬＣ细胞耐顺铂的主要机制之一ꎮＥｒａｓｔｉｎ和索拉菲尼通过抑制Ｎｒｆ２下游靶基因ｘＣＴ的表达ꎬ耗竭ＧＳＨꎬ诱发铁死亡ꎬ降低细胞活性ꎬ增强ＮＳＣＬＣ细胞对顺铂的敏感性[１８]ꎮ相反ꎬ过表达ＳＬＣ７Ａ１１增强肺癌细胞对顺铂的耐药性[１８]ꎮ将ＳＬＣ７Ａ１１的表达与１４００种候选抗癌药物的效力联系起来ꎬ其中ꎬ与３９种药物药效呈正相关ꎬ与２９６种药物药效呈负相关ꎬ提示ＳＬＣ７Ａ１１可作为谷胱甘肽介导的抗癌药物耐药性的预测因子ꎬ预测多种化学药物敏感性[１９]ꎮ与Ａ５４９细胞相比ꎬＡ５４９￣ＤＤＰ细胞(Ａ５４９顺铂耐药株)高表达ＧＰＸ４[２０]ꎮ抑制ＧＰＸ４可增强顺铂的细胞毒性作用ꎻ反之ꎬ过表达ＧＰＸ４导致顺铂细胞毒性减弱[２０]ꎮ与单纯顺铂或ＧＰＸ４特异性抑制剂ＲＳＬ３治疗相比ꎬ顺铂联合ＲＳＬ３显著抑制了Ｈ１２９９和Ａ５４９细胞活性㊁迁移与侵袭ꎬＭＤＡ㊁ＲＯＳ㊁脂质过氧化物含量升高ꎬ提示ＲＳＬ３可增强顺铂的敏感性[２０￣２１]ꎮ此外ꎬ铁自噬被证实促进癌细胞铁死亡ꎮ在这一过程中ꎬ铁蛋白降解ꎬ铁离子从内涵体释放到细胞质内不稳定的铁池中ꎬ从动态铁池释放的过量的铁通过芬顿反应ꎬ产生大量的ＲＯＳꎬ诱发铁死亡ꎮ顺铂处理肺癌细胞所引起的细胞内铁离子浓度㊁ＭＤＡ和ＲＯＳ含量升高㊁铁蛋白(ｆｅｒｒｉｔｉｎ１ꎬＦＴＨ１)表达下降ꎬ被自噬抑制剂３￣ＭＡ所逆转ꎬ提示顺铂能够诱发铁自噬[２０]ꎮ在体外ꎬ与顺铂组相比ꎬ顺铂联合ＲＳＬ３组ＦＴＨ１水平下降ꎬ自噬标志物ＬＣ３ＢⅡ/ＬＣ３ＢⅠ比值升高㊁Ｐ６２蛋白水平下降ꎬ细胞内铁离子浓度和ＭＤＡ含量增加[２０]ꎮ总之ꎬ上述现象表明ꎬ顺铂能够通过介导铁自噬ꎬ诱发铁死亡ꎮ２ ３㊀铁死亡与放疗抵抗经放射治疗(ｉｏｎｉｚｉｎｇｒａｄｉａｔｉｏｎꎬＩＲꎻ简称放疗)处理后ꎬＮＳＣＬＣ细胞ＲＯＳ含量升高ꎬＡＣＳＬ４㊁ＳＬＣ７Ａ１１㊁５４４基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２１ ４１(３)ＧＰＸ４表达升高ꎬ线粒体缩小ꎬ膜密度增强ꎬ为典型的铁死亡形态学特征ꎻ铁死亡抑制剂Ｆｅｒ￣１可逆转ＩＲ所引起的细胞死亡ꎬ提高ＮＳＣＬＣ细胞活性[２２]ꎮ采用ＣＲＩＳＰＲ/Ｃａｓ９技术沉默Ｈ４６０和Ａ５４９细胞中ＡＣＳＬ４表达后ꎬＡＣＳＬ４的缺失显著减弱了ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的肺癌细胞铁死亡ꎬ促进放疗抵抗[２２]ꎮ过表达ＳＬＣ７Ａ１１或ＧＰＸ４基因削弱ＩＲ所诱导的脂质过氧化反应ꎬ降低铁死亡标志基因ＰＴＧＳ２的表达ꎬ抑制铁死亡ꎬ增强ＮＳＣＬＣ细胞的放疗抵抗性[２２]ꎮ与正常ＮＳＣＬＣ细胞相比较ꎬＧＰＸ４在放疗抵抗性ＮＳＣＬＣ细胞中表达明显升高[２３]ꎮＲＮＡ干扰技术沉默ＧＰＸ４后ꎬ放疗抵抗性Ａ５４９(Ａ５４９￣Ｒ)和Ｈ４６０(Ｈ４６０￣Ｒ)对铁死亡的敏感性增强[２３]ꎮ因此ꎬ铁死亡激活剂ｅｒａｓｔｉｎ能够增强Ａ５４９￣Ｒ和Ｈ４６０￣Ｒ细胞对放疗的敏感性ꎬ降低ＮＳＣＬＣ细胞对放疗的耐药性ꎬ促进细胞死亡ꎻ反之ꎬ铁死亡抑制剂ＤＦＯ可部分 挽救 ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的细胞死亡[２３]ꎮＭｉｃｒｏＲＮＡ(ｍｉＲＮＡ)是一种非编码ＲＮＡꎬ参与调控多种癌基因表达ꎬ在放疗抵抗性ＮＳＣＬＣ细胞中ꎬｍｉＲ￣７￣５ｐ表达升高ꎬｍｉＲ￣７￣５ｐ通过下调线粒体铁转运蛋白ꎬ降低Ｆｅ２＋浓度ꎬ减弱芬顿反应ꎬ降低细胞内ＲＯＳ含量ꎬ抑制铁死亡ꎬ增强细胞放射抵抗性[２４]ꎮ２ ４㊀铁死亡与免疫治疗Ｔ细胞介导的细胞免疫在肿瘤发生发展中过程中发挥重要作用ꎮ在免疫治疗过程中活化的ＣＤ８＋Ｔ细胞能够增强肿瘤细胞内铁死亡特异性的脂质过氧化反应ꎻ反之ꎬ铁死亡的激活有助于免疫治疗的抗肿瘤效果[２５]ꎮＣＤ８＋Ｔ细胞释放的ＩＦＮ￣γ下的表达ꎬ抑制胱氨酸的摄取ꎬ促进脂质过氧化和铁死亡[２５]ꎮ耗竭胞内胱氨酸或阻断ＰＤ￣Ｌ１免疫检查点ꎬ显著增强Ｔ细胞介导的抗肿瘤免疫ꎬ诱导肿瘤细胞铁死亡[２５]ꎮ同时ꎬ临床数据显示ꎬ在黑色素患者中ꎬ胱氨酸相关转运蛋白ＳＬＣ７Ａ１１和ＳＬＣ３Ａ２的表达与ＣＤ８＋Ｔ细胞的数量㊁ＩＦＮ￣γ的表达水平以及患者的预后成负相关[２５]ꎮ虽然目前针对肺癌ꎬＴ细胞与铁死亡的关系未明确指出ꎬ但是ꎬ不难发现Ｔ细胞促进肿瘤细胞铁死亡是一种潜在的治疗方法ꎬ有助于增强免疫治疗疗效ꎮ３㊀总结铁死亡ꎬ作为一种新发现的细胞死亡形式ꎬ在肿瘤治疗中表现出独特的优势和巨大的潜力ꎮ许多侵袭性和抗药性的癌细胞对铁死亡的敏感性ꎬ以及美国ＦＤＡ批准六甲蜜胺(ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ)㊁索拉菲尼(ｓｏｒ￣ａｆｅｎｉｂ)㊁二氧化硅纳米颗粒(ｓｉｌｉｃａｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ)作为铁死亡诱导剂用于肿瘤治疗ꎬ这使得人们对铁死亡的治疗潜力产生了很高的期望ꎮ虽然ꎬ近年来铁死亡相关研究取得了巨大的进展ꎬ但仍有一些悬而未决的问题有待解决ꎬ如铁死亡中ＲＯＳ的特殊性㊁铁死亡在免疫治疗中的具体作用等ꎮ此外ꎬ不同组织间细胞对铁死亡的敏感性存在很大的差异ꎬ对铁死亡诱导剂索拉菲尼㊁ｅｒａｓｔｉｎ等敏感性也具有显著的个体间差异ꎮ因此ꎬ寻找能够反映细胞㊁个体对铁死亡敏感性的生物指标㊁发现新的铁死亡诱导剂ꎬ对于提高对铁死亡相关疾病的认识㊁肺癌诊疗水平具有重要意义ꎮ铁死亡将成为肿瘤治疗的一种新策略ꎬ打破目前肺癌治疗的瓶颈ꎬ为肺癌患者带来利益ꎮ参考文献:[１]ＤｉｘｏｎＳＪꎬＬｅｍｂｅｒｇＫＭꎬＬａｍｐｒｅｃｈｔＭＲꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏ￣ｓｉｓ:ａｎｉｒｏｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｆｏｒｍｏｆｎｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１２ꎬ１４９:１０６０￣１０７２.[２]ＴｏｒｔｉＳＶꎬＭａｎｚＤＨꎬＰａｕｌＢＴꎬｅｔａｌ.Ｉｒｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＮｕｔｒꎬ２０１８ꎬ３８:９７￣１２５.[３]ＴｏｒｔｉＳＶꎬＴｏｒｔｉＦＭ.Ｉｒｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒ:ｍｏｒｅｏｒｅｔｏｂｅｍｉｎｅｄ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１３ꎬ１３:３４２￣３５５. [４]ＳｔｏｃｋｗｅｌｌＢＲꎬＦｒｉｅｄｍａｎｎＡＪꎬＢａｙｉｒＨꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏ￣ｓｉｓ:ａｒｅｇｕｌａｔｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｎｅｘｕｓｌｉｎｋｉｎｇｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬｒｅｄｏｘｂｉｏｌｏｇｙꎬａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１７ꎬ１７１:２７３￣２８５.[５]ＬｉＣꎬＤｅｎｇＸꎬＺｈａｎｇＷꎬｅｔａｌ.Ｎｏｖｅｌａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｃｔｉｖａｔｏｒｓｆｏｒｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｒｅｇｕｌａｔｏｒｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ６２:２６６￣２７５.[６]ＧａｏＭꎬＭｏｎｉａｎＰꎬＱｕａｄｒｉＮꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍｉｎｏｌｙｓｉｓａｎｄｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｇｕｌａｔｅｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１５ꎬ５９:２９８￣３０８.[７]ＤｏｌｌＳꎬＰｒｏｎｅｔｈＢꎬＴｙｕｒｉｎａＹＹꎬｅｔａｌ.ＡＣＳＬ４ｄｉｃｔａｔｅｓ６４４徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｂｙｓｈａｐｉｎｇｃｅｌｌｕｌａｒｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ１３:９１￣９８. [８]ＳｔｏｙａｎｏｖｓｋｙＤＡꎬＴｙｕｒｉｎａＹＹꎬＳｈｒｉｖａｓｔａｖａＩꎬｅｔａｌ.Ｉｒｏｎｃａｔａｌｙｓｉｓｏｆｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎｉｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ:ｒｅｇｕｌａｔｅｄｅｎ￣ｚｙｍａｔｉｃｏｒｒａｎｄｏｍｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌｒｅａｃｔｉｏｎ?[Ｊ].ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１９ꎬ１３３:１５３￣１６１.[９]ＳｕｋｉｅｎｎｉｃｋｉＧＭꎬＭａｒｃｉｎｉａｋＷꎬＭｕｓｚｙńｓｋａＭꎬｅｔａｌ.Ｉｒｏｎｌｅｖｅｌｓꎬｇｅｎｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄａｎｔｉｏｘｉｄａ￣ｔｉｖｅｐｒｏｃｅｓｓｅｓａｎｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１９ꎬ１４:１￣１３.[１０]ＷｅｎＣＰꎬＬｅｅＪＨꎬＴａｉＹＰꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈｓｅｒｕｍｉｒｏｎｉｓａｓｓｏ￣ｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｃａｎｃｅｒｒｉｓｋ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１４ꎬ７４:６５８９￣６５９７.[１１]ＣａｉＪꎬＧｕＢꎬＣａｏＦꎬｅｔａｌ.Ａｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ￣ｔａｒｇｅｔｍａｇｎｅｔｉｃ/ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｄｕａｌ￣ｍｏｄｅｐｒｏｂｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｅｎｈａｎｃｅｓｔｈｅｄｉ￣ａｇｎｏｓｉｓｏｆｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７:４００４７￣４００５９.[１２]ＳｕｎＸꎬＯｕＺꎬＸｉｅＭꎬｅｔａｌ.ＨＳＰＢ１ａｓａｎｏｖｅｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｄｅａｔｈ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１５ꎬ３４:５６１７￣５６２５.[１３]ＪｉＸꎬＱｉａｎＪꎬＲａｈｍａｎＳＭＪꎬｅｔａｌ.ｘＣＴ(ＳＬＣ７Ａ１１)￣ｍｅ￣ｄｉａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１８ꎬ３７:５００７￣５０１９.[１４]ＨｕＫꎬＬｉＫꎬＬｖＪꎬｅｔａｌ.ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＳＬＣ７Ａ１１/ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅａｘｉｓｃａｕｓｅｓｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｅｔｈａｌｉｔｙｉｎＫＲＡＳ￣ｍｕｔａｎｔｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０２０ꎬ１３０:１７５２￣１７６６.[１５]ＬａｉＹꎬＺｈａｎｇＺꎬＬｉＪꎬｅｔａｌ.ＳＴＹＫ１/ＮＯＫｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ５１９:６５９￣６６６.[１６]ＤｏｌｌＳꎬＦｒｅｉｔａｓＦＰꎬＳｈａｈＲꎬｅｔａｌ.ＦＳＰ１ｉｓａｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１９ꎬ５７５:６９３￣６９８.[１７]ＳａｔｏＭꎬＫｕｓｕｍｉＲꎬＨａｍａｓｈｉｍａＳꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｅｒｅｒａｓｔｉｎｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｙｉｎｈｉｂｉｔｓｓｙｓｔｅｍｘｃ￣ａｎｄｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｓｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８:１￣９.[１８]ＬｉＹꎬＹａｎＨꎬＸｕＸꎬｅｔａｌ.Ｅｒａｓｔｉｎ/ｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｄｕｃｅｓｃｉｓ￣ｐｌａｔｉｎ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮｒｆ２/ｘＣＴｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０２０ꎬ１９:３２３￣３３３.[１９]ＨｕａｎｇＹꎬＤａｉＺꎬＢａｒｂａｃｉｏｒｕＣꎬｅｔａｌ.Ｃｙｓｔｉｎｅ￣ｇｌｕｔａｍａｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＳＬＣ７Ａ１１ｉｎｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｈｅ￣ｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００５ꎬ６５:７４４６￣７４５４. [２０]ＺｈａｎｇＸꎬＳｕｉＳꎬＷａｎｇＬꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｐｒｏ￣ｐｅｌｌａｎｔｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４ｉｎｄｕｃｅｓｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓａｎｔｉｃａｎｃｅｒｅｆｆｅｃｔｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０２０ꎬ２３５:３４２５￣３４３７.[２１]ＬｉｕＱꎬＷａｎｇＫ.ＴｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｂｙｉｍｐａｉｒｉｎｇＳＴＡＴ３/Ｎｒｆ２/ＧＰｘ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｅｎｈａｎｃｅｓｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｃｅｌｌｓｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＢｉｏｌＩｎｔꎬ２０１９ꎬ４３:１２４５￣１２５６.[２２]ＬｅｉＧꎬＺｈａｎｇＹꎬＫｏｐｐｕｌａＰꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｉｏｎｉｚｉｎｇｒａｄｉａｔｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｐ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｓꎬ２０２０ꎬ３０:１４６￣１６２.[２３]ＰａｎＸꎬＬｉｎＺꎬＪｉａｎｇＤꎬｅｔａｌ.Ｅｒａｓｔｉｎｄｅｃｒｅａｓｅｓｒａｄｉｏｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｃｅｏｆＮＳＣＬＣｃｅｌｌｓｐａｒｔｉａｌｌｙｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇＧＰＸ４￣ｍｅｄｉ￣ａｔｅｄｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１９ꎬ１７:３００１￣３００８. [２４]ＴｏｍｉｔａＫꎬＦｕｋｕｍｏｔｏＭꎬＩｔｏｈＫꎬｅｔａｌ.ＭｉＲ￣７￣５ｐｉｓａｋｅｙｆａｃｔｏｒｔｈａｔｃｏｎｔｒｏｌｓｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｖｉａｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＦｅ(２＋)ｃｏｎｔｅｎｔｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｒｅｌｅｖａｎｔｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｔｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ５１８:７１２￣７１８. [２５]ＷａｎｇＷꎬＧｒｅｅｎＭꎬＣｈｏｉＪＥꎬｅｔａｌ.ＣＤ８(＋)Ｔｃｅｌｌｓｒｅｇ￣ｕｌａｔｅｔｕｍｏｕｒｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｄｕｒｉｎｇｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１９ꎬ５６９:２７０￣２７４.７４４。

甘肃医药2021年40卷第4期Gansu Medical Journal ，2021，Vol.40，No.4肺癌已成为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，肿瘤转移是导致肺癌死亡的主要原因，严重影响患者生活质量，给家庭和社会带来沉重负担［1］。

中晚期肺癌主张多学科综合治疗，以提高疗效，改善生存质量，中医药联合放化疗是常见治疗方式［2］。

在祖国医学中，肺癌归属于“肺积”“咳嗽”“胸痛”等病［3］，提倡扶正祛邪并用，可增效解毒，提高疗效。

因此，本文重点探讨中医药在肺癌防治中的常用治法及应用进展，以期为肺癌的临床防治提供参考。

1肺癌的病因病机肺癌的危险因素包括吸烟、电离辐射、环境污染、基因突变、遗传、长期油烟刺激等。

与肿瘤细胞的无限复制、免疫逃避、血管新生、组织浸润转移等机制相关［4］。

祖国医学认为肺癌多为本虚标实之证，正气虚损、阴阳失调、肺失宣降，痰凝气滞、瘀阻成块是肺癌的核心病机［5］。

2中医内治法在肺癌防治中的应用2.1辛凉甘润法王悬等［6］以王祥麒教授提出的“辛凉甘润法”治疗肺癌干咳，可有效减轻症状，控制肿瘤增长。

“辛凉甘润”乃麻杏石甘汤之别称，麻黄味“辛”、石膏性“凉”、甘草味“甘”、杏仁擅“润”。

叶天士《温病条辨》有言：“叶氏亦有燥气化火之论，其方用辛凉甘润；乃《素问》所谓燥化于天，热反胜之，治以辛凉，佐以苦甘法也”［7］。

2.2补益元气法刘清泉［8］重视元气在防治疾病中的重要作用，认为元气亏虚是肺癌病机之本，重视中医元气研究是疾病谱的不断变化的客观要求，也是实现由医疗向保健和预防转变的需要。

但补益元气法较少单独应用，多与化痰、散结、清热等祛邪法同用，以扶正祛邪。

2.3清热解毒法魏世鸿等［9］采用苦参注射液联合三维适形放疗+唑来麟酸+羟考酮缓释片治疗肺癌骨转移，与纯西药组比较，西药+中药组治疗前后疼痛分级和Karnofsky 功能状态（KPS ）评分、骨髓抑制等均显著减轻。

周禄荣等［10］使用复方苦参注射液联合奥施康定治疗中晚期肠癌癌性疼痛，治疗组疼痛缓解明显，可显著提高患者生活质量。

272021 12 世界科学在中国，肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。

每3至4个因为癌症死亡的病人中就有一个是肺癌患者。

更加令人色变的是晚期肺癌患者占总体肺癌人群的70%以上。

在过去，一旦病人查出身患肺癌，那就意味着进入了人生的倒计时。

在20世纪，临床医生对于肺癌的区分并不细致，肺癌治疗方法也十分单一，以手术、放疗和化疗为主，晚期患者一般存活时间不会超过1年。

螺旋CT 筛查、靶向治疗、免疫治疗，再加上传统的放疗和化疗模式……当下，中国肺癌整体诊疗模式已经发生巨变，肺癌的早期诊断率大幅提高；晚期肺癌病人从进入医院检查，到给出治疗方案只需要4天时间，而晚期肺癌病人的中位生存时间也延长到了3年以上。

同济大学附属上海肺科医院目前是世界上最大的肺癌诊疗中心之一，也是肺癌诊疗“中国速度”的创造者，2020年在这里进行诊治的肺癌病人超过万人。

今天，我们一起探秘中国肺癌诊治的巨大突破是如何创造的。

肺癌发生与吸烟有密切关联如同肝癌的发病率与乙肝病毒有很大关联，肺癌也有致命的致病元凶，那就是烟草。

烟草中有超过3 000种化学物质，其中多链芳香烃类化合物（如苯并芘）和亚硝胺均有很强的致癌活性。

多链芳香烃类化合物和亚硝胺可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA 损伤，使得癌基因（如Ras 基因）激活和抑癌基因（如p53、FHIT 基因等）失活，进而引起细胞的转化，最终癌变。

同济大学医学院肿瘤研究所所长、上海市肺科医院肿瘤科主任、上海市肺科医院肺癌免疫研究室主任周彩存教授介绍说，肺癌的发病情况也随着烟草的制备情况发生了改变。

30多年前，普通香烟是没有过滤嘴的，尼古丁等大颗粒化学物质很容易进入肺部，所以肺鳞癌发病率很高；而之后香烟都装上了过滤嘴，将大颗粒化合物都过滤掉了，大量的小颗粒化合物进入了吸烟者的肺部深处，导致肺腺癌患者增多。

靶向治疗是近年来十分有效的肺癌治疗方法，但只有40%的病人适用。

“十分遗憾的是，绝大多数吸烟病人都无法采用靶向方法来治疗。

沙参麦冬汤加减治疗晚期肺癌临床疗效及安全性研究【摘要】目的：探究在晚期肺癌患者治疗中，配合沙参麦冬汤加减治疗的临床价值。

方法：纳入80名病例均选取自本院在2019年1-2020年10月间接收的晚期肺癌患者，将此次入院患者采取随机分组形式均分值A/B组中，前者予以规化疗治疗；后者基于此增加沙参麦冬汤加减治疗；比较观察两组患者的不良反应发生率及治疗效果。

结果：经护理干预后，B组患者不良反应发生几率显著低于A组12.50%<35.00%；且该组患者治疗效果显著高于A组95.50%>72.50%（P<0.05）。

结论：在晚期肺癌患者治疗中，配合沙参麦冬汤加减治疗有助于降低患者治疗期间不良反应的发生，且能够促进患者治疗效果的提升，可行推广。

【关键词】沙参麦冬汤加减；晚期肺癌；临床疗效；安全性肺癌是当下临床上最为常见且危害最为严重的恶性肿瘤之一，其已经成为了我国恶性肿瘤致死的第一位病症，而且大部分肺癌患者在发现时已处于中晚期，错过了最佳根治机会，往往只能接受化疗干预，但此疗法往往会对患者机体造成较大伤害，引发一系列不良反应[1]。

对此，此次研究主要分析在晚期肺癌患者治疗中辅助中药汤剂沙参麦冬汤的临床效果。

报告如下。

1.资料与方法1.1一般资料纳入80名病例均选取自本院在2019年1-2020年10月间接收的晚期肺癌患者，将此次入院患者采取随机分组形式均分值A/B组中，A组男、女比例为20/20；年龄49-71岁（59.54±4.27）；B组男、女比例为21/19；年龄49-70岁（60.14±4.87）。

比较两组患者间基础信息数据无明确差异（P＞0.05），可比。

此次研究不违背医学伦理委员会核批标准；参与者知情。

1.2方法A组予以化疗治疗，采取静脉滴注形式，并分别为化疗后第1d、8d予以地塞米松（5mg）、长春瑞滨（25mg/m2）以及顺铂（30mg/m2）；1次/d，持续用药3d；持续化疗1疗程（2周期，每周期21d）。

2020CSCO发布最新指南：奥希替尼⼀线治疗推荐级别升⾄最⾼！5⽉23⽇，2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）⾮⼩细胞肺癌指南在众⼈期待中重磅发布。

新指南中，奥希替尼⽤于表⽪⽣长因⼦受体（EGFR）突变阳性晚期⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）的⼀线治疗推荐级别被上调为I级推荐，这是我国指南对奥希替尼相关循证医学证据的充分认可，也是对奥希替尼临床治疗价值的⾼度肯定。

I级推荐是指证据级别⾼、可及性好的治疗⽅案2020年CSCO指南在其开篇中指出，基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，制定中国常见肿瘤的诊断和治疗指南，是CSCO的基本任务之⼀。

中国幅员辽阔，地区经济和学术发展不平衡，CSCO指南作为中国肿瘤领域权威指南，需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗⼿段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个⽅⾯。

因此，CSCO的专家组在制定CSCO指南的时候，对每⼀个临床问题的诊疗意见，都会结合循证医学证据、专家共识度形成证据级别，同时⼜会结合相关产品的可及性和效价⽐形成推荐等级。

证据级别⾼、可及性好的⽅案，作为I级推荐；证据级别⾼、专家共识度稍低或可及性较差的⽅案，作为II级推荐；临床使⽤，但证据等级不⾼的，则作为III级推荐。

奥希替尼指南推荐级别经历了“成长之路”奥希替尼⾸先获批治疗既往⼀代/⼆代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后经检测明确有EGFR T790M突变的晚期NSCLC的适应症；于2017年3⽉24⽇被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市；2018年10⽉10⽇奥希替尼正式进⼊国家⼄类医保⽬录；2019年4⽉CSCO指南2019年版正式发布。

奥希替尼在IV期EGFR突变NSCLC耐药后治疗的推荐分层中，从原来的仅推荐快速进展的患者扩展到同时推荐快速进展和缓慢进展的患者。

同时，由于FLAURA研究的成功及其对⼀线治疗的重⼤影响，CSCO指南2019年版对IV期EGFR突变NSCLC的⼀线治疗增加了推荐；但由于2019年指南更新时，虽然FLAURA研究的PFS已经公布，考虑到OS的最终分析结果还没有正式公布，⽽且奥希替尼⼀线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC的适应症在中国还没有正式获批，因此证据级别和产品的可及性均有待进⼀步提⾼，仅将奥希替尼⼀线治疗定为II级推荐，证据级别为1B类证据。

IL-17A促进非小细胞肺癌发生发展的作用机制研究进展胡澳燕1，刘维英2，孙静梓1，鲍八虎1，陈国荣1，叶育才11 兰州大学第一临床医学院，兰州730000；2 兰州大学第一医院呼吸与危重症医学科摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，大多数患者就诊时已为晚期或发生转移，预后极差。

白细胞介素17A（IL-17A）是一种促炎细胞因子，与NSCLC的发生发展、转移及预后密切相关。

研究发现，IL-17A通过促进肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞增殖和迁移、参与肿瘤微环境变化和诱导上皮—间质转化等途径促进肺癌的发生发展，IL-17A有望成为NSCLC防治的新靶点。

关键词：白细胞介素17A；非小细胞肺癌；细胞增殖；细胞迁移；肿瘤微环境；上皮—间质转化doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.08.024中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）08-0095-04非小细胞肺癌（NSCLC）是一种典型的炎症相关恶性肿瘤，许多炎症因子在肿瘤的发生、生长和转移中起着关键作用，如白细胞介素（IL）-6、转化生长因子β、IL-10、IL-17A等。

其中，IL-17A是最受关注的促炎因子，IL-17A不仅是辅助性T细胞17（Th17）的标志性细胞因子，也可由CD8+ T淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、γδ T细胞和NK细胞产生。

IL-17细胞因子家族由IL-17A~F组成。

其中IL-17A与IL-17F为同种异构体，可形成同型或异源二聚体，共同结合于IL-17R起作用，导致［25］GRUNEBOOM A，HAWWARI I，WEIDNER D，et al. A net‐work of trans-cortical capillaries as mainstay for blood circulationin long bones［J］. Nature Metabolism， 2019，1（2）：236-250.［26］项杰.胫骨横向骨搬移对糖尿病足患者造血干细胞集落形成及PI3K/AKT信号通路的影响［D］.南宁：广西医科大学，2018.［27］HOCKING A M.The role of chemokines in mesenchymal stem cell homing to wounds［J］.Adv Wound Care （New Rochelle），2015，4（11）：623-630.［28］PARK S R， KIM J W， JUN H S， et al. Stem cell secretome and its effect on cellular mechanisms relevant to wound healing［J］.Mol Ther， 2018，26（2）：606-617.［29］LIU Z， XU C， YU Y K， et al. Twenty years development of tibial cortex transverse transport surgery in PR China［J］. Orthop Surg，2022，14（6）：1034-1048.［30］姜圣洁，花奇凯，陈炎，等.胫骨横向骨搬移术后皮肤干细胞促进重度糖尿病足创面再生愈合的机制研究［J］.实用骨科杂志，2021，27（5）：444-447.［31］张定伟，黄俊琪，石波，等.胫骨横向骨搬移技术治疗糖尿病足的并发症分析［J］.中国修复重建外科杂志，2020，34（8）：985-989.［32］贾中伟，余建平，苏云星，等.胫骨横向骨搬移结合负压引流治疗糖尿病足溃疡的临床疗效分析［J］.中国骨伤，2018，31（3）：232-236.［33］陈文峰，李绪松，郑臣校，等.胫骨横向骨搬移微循环重建术联合抗生素骨水泥在糖尿病足保肢中的应用价值研究［J］.中国医师进修杂志，2023，46（8）：754-757.［34］赵威，鲁志超，王新栋，等.介入联合胫骨横向搬移治疗下肢缺血性疾病［J］.中国矫形外科杂志，2019，27（9）：809-814.［35］王斌，刘伟，宫中平，等.胫骨横向骨搬移技术的血管条件及重建的探讨［J］.中国修复重建外科杂志，2020，34（12）：1579-1584.［36］刘向东，游木荣，甘浩然，等.3D打印导板引导的胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足［J］.江西医药，2018，53（12）：1359-1361.［37］邱华骥，王清玉，余兰伟，等.重组人表皮生长因子联合Ilizarov 胫骨横向骨搬移技术治疗Wagner 2-4级糖尿病足的疗效及对血清创面修复相关因子水平的影响［J］.齐齐哈尔医学院学报，2023，44（6）：537-542.［38］BERNSTEIN M，FRAGOMEN A T，SABHARWAL S，et al.Does integrated fixation provide benefit in the reconstruction ofposttraumatic tibial bone defects［J］. Clin Orthopaed Relat Res，2015，473（10）：3143-3153.［39］常树森，杨尉，宋荷花，等.胫骨横向骨搬移技术联合改良神经松解术治疗糖尿病足溃疡［J］.中国修复重建外科杂志，2023，37（11）：1410-1417.［40］曾纳新，曹政，游艺，等.骨膜牵张技术治疗糖尿病足1例并文献复习［J］.中南医学科学杂志，2019，47（5）：558-560.［41］刘杰，花奇凯，李山郎，等.骨膜牵张技术用于糖尿病足治疗的理论基础及临床结果验证［J］.中国组织工程研究，2022，26（32）：5236-5241.（收稿日期：2023-11-20）95炎症因子的产生，促进细胞增殖、分化，与肿瘤的发展、转移密切相关。

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(11), 5119-5123 Published Online November 2021 in Hans. http://www.hanspub.org/journal/acm https://doi.org/10.12677/acm.2021.1111755

文章引用: 李嘉欣, 曲洪澜. 注射用紫杉醇(白蛋白结合型)在晚期非小细胞肺癌治疗中的研究进展[J]. 临床医学进展, 2021, 11(11): 5119-5123. DOI: 10.12677/acm.2021.1111755

注射用紫杉醇(白蛋白结合型)在晚期非小细胞肺癌治疗中的研究进展

李嘉欣1，曲洪澜2* 1内蒙古民族大学第二临床学院，内蒙古 牙克石

2内蒙古林业总医院，内蒙古 牙克石

收稿日期：2021年10月15日；录用日期：2021年11月11日；发布日期：2021年11月18日

摘 要 紫杉醇化疗药物在临床上应用广泛，注射用紫杉醇(白蛋白结合型) (nab-PC)是紫杉醇的一种新剂型，在2012年被美国食品和药物管理局(FDA)、2015年被欧洲批准与卡铂联合用于非小细胞肺癌(NSCLC)的治

疗。这篇综述将关注注射用紫杉醇(白蛋白结合型)在晚期非小细胞肺癌中的应用进展和临床数据，为临床应用提供借鉴。

关键词 注射用紫杉醇(白蛋白结合型)，晚期非小细胞肺癌，抗肿瘤药物

Research Progress in the Application of Nab-Paclitaxel in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer

Jiaxin Li1, Honglan Qu2* 1Second Clinical Medical College of Inner Mongolia University for Nationalities, Yakeshi Inner Mongolia

肺癌术后病人睡眠障碍研究进展李先萍,喻 红,潜 艳摘要:介绍肺癌术后病人睡眠障碍现状,分析病人睡眠障碍的影响因素,提出促进病人睡眠干预措施,旨在为肺癌术后病人睡眠障碍的护理干预提供理论依据㊂关键词:肺癌术后;睡眠障碍;影响因素;综合干预;综述K e yw o r d s l u n g c a n c e r s u r g e r y ;s l e e p d i s o r d e r ;i n f l u e n c i n g f a c t o r s ;c o m p r e h e n s i v e i n t e r v e n t i o n ;r e v i e w 中图分类号:R 473.73 文献标识码:A d o i :10.12104/j .i s s n .1674-4748.2020.17.006 肺癌根治术是当前临床治疗肺癌常见的治疗方式,但术后病人由于环境改变㊁手术的打击㊁切口疼痛㊁引流管的刺激以及各种呼吸道管理手段的实施等极易影响睡眠而导致病人不同程度的睡眠障碍㊂它可致机体疲乏,日间活动能力下降,康复训练受阻,延长住院时间,妨碍伤口愈合,增加感染的可能性,使病死率升高[1]㊂术后高质量的睡眠是该类病人康复的重要保证,本研究从肺癌术后病人睡眠障碍的现状㊁危害性㊁影响因素及干预措施等方面进行综述,旨在为肺癌术后病人睡眠障碍的护理干预提供理论依据㊂1 肺癌术后病人的睡眠障碍睡眠障碍是以睡眠不能满足机体需要为特征,常表现为入睡困难㊁睡眠中断㊁嗜睡等,是睡眠和觉醒正常节律性交替紊乱的表现[2]㊂肺部切除直接影响肺血流动力学,病人肺功能下降,气体交换异常,易出现夜间低氧现象及睡眠障碍㊂多项研究显示,67%~90%肺癌术后病人存在睡眠障碍,睡眠质量差[3-6]㊂目前认为,睡眠中断以及迟睡早醒是肺癌手术病人睡眠的最大障碍[7]㊂肺部手术病人术后失眠发生率(尤其在2d内)高达93%以上[8],主要包括睡眠结构的变化㊁入睡困难㊁不能熟睡㊁睡时缩短㊁觉醒过早等㊂2 肺癌术后病人睡眠障碍的危害研究表明,睡眠障碍不仅会影响原发病的治疗与康复,而且还会加重或诱发其他躯体疾病,给病人带来更大的痛苦,术后睡眠障碍会导致术后疲劳综合征㊁发作性低氧血症㊁术后心血管意外事件发生以及精神状态的改变[9-11]㊂若病人有高血压㊁冠心病㊁糖尿病等慢基金项目 华中科技大学同济医学院附属同济医院青年科研项目,编号:2017C 009㊂作者简介 李先萍,护师,本科,单位:430030,华中科技大学同济医学院附属同济医院;喻红㊁潜艳单位:430030,华中科技大学同济医学院附属同济医院㊂引用信息 李先萍,喻红,潜艳.肺癌术后病人睡眠障碍研究进展[J ].全科护理,2020,18(17):2074-2077.性病史,在睡眠障碍的持续影响下,这些原发疾病病情会出现明显加重,严重时甚至会危及生命[12]㊂睡眠质量低下不仅影响病人的治疗依从性,而且会严重影响病人的治疗效果[13-14]㊂ A v i d a n 等[15]研究发现,术后睡眠障碍病人可能具有较差的平衡控制㊁警惕性㊁注意力以及较慢的反应速度,可以预示随后跌倒的出现[16-17]㊂多项研究显示,入睡困难㊁夜间醒来㊁早醒且无法再次入睡和在早晨醒来时感到疲惫会明显增加跌倒风险[18-21]㊂3 肺癌术后病人睡眠障碍的影响因素3.1 疼痛 多项研究表明,疼痛是肺癌术后病人睡眠障碍的主要影响因素[22]㊂肺癌根治手术时间较长,微创手术不能适用于所有病人,病人胸壁损伤大,胸腔闭式引流管的刺激㊁深呼吸㊁咳嗽㊁体位变化等都易引起病人中重度疼痛,术后疼痛是夜间清醒最常见的原因[23],直接导致病人睡眠障碍㊂同时,赵责吉等[24]研究显示,睡眠障碍会引起术后疼痛程度加重,二者互相影响导致恶性循环㊂3.2 咳嗽 麻醉插管或手术过程中造成的创伤,常导致病人术后出现不同程度的咳嗽㊂林嵘嘉等[25]L o g i s t i c 多因素分析表明,病人手术前是否存在咳嗽与麻醉时间是影响肺癌病人术后咳嗽的两个危险因素㊂另有研究显示,肺癌病人术后咳嗽主要为手术中清扫淋巴结,特别是清扫隆突下㊁上纵隔淋巴结的时候留下空腔,使其周围快速适应肺部牵张的感受器暴露在外,人体活动造成的机械性牵拉或术后胸腔积液刺激到这些感受器时,A 纤维传导将这些刺激经迷走神经传入脑干,然后由迷走神经内的运动纤维传出形成咳嗽反射[26]㊂咳嗽是肺癌术后常见的并发症,无明显病理改变的气道高反应性咳嗽较为常见[27],夜间反复咳嗽导致病人难以入睡,影响病人康复,这与王俊华等[28]的研究结果一致㊂3.3 环境因素 国际噪声协会建议的日间噪声不高于45d B ,夜间不高于20d B ㊂据调查多数医院的噪声㊃4702㊃C H I N E S EG E N E R A LP R A C T I C E N U R S I N G J u n e 2020V o l .18N o .17水平日间在50~70d B,夜间在67d B[29]㊂部分肺癌术后病人因病情需在I C U治疗,I C U病人睡眠障碍最常见影响因素为噪声,研究显示I C U病房病人对噪声影响表现得更为敏感[30]㊂超过60d B的声音就会使交感神经兴奋性增强㊁心率加快㊁血压升高,同时降低病人对疼痛的耐受阈值,出现烦躁不安,产生较强的压力感和焦虑感,导致病人睡眠障碍[31]㊂郭琴等[6]研究显示,47.5%的肺部术后病人因环境的改变不能熟睡, 7.5%的病人因各种护理操作的影响不能熟睡,病人睡眠中断次数增加,无法进入熟睡状态㊂1项采用多导睡眠测量24h时间段睡眠的研究中,10%的病人因护理活动出现觉醒和失眠[32]㊂3.4心理因素肺癌病人都存在不同程度的心理障碍,大多数病人都会对手术产生焦虑抑郁及睡眠障碍等不良反应,肺癌高死亡率使病人产生强烈的不良情绪及负性心理,32.5%的病人担心疾病的预后不能熟睡[6],病人心理负担影响到睡眠,并通过降低病人的应激水平及免疫力等对病人应对手术及术后恢复产生负性影响,从而使肺癌术后肺复张时间延长㊁恢复期延长等㊂3.5照顾者因素对于肺癌病人来说,其照顾者在支持和维持病人健康中起到关键性的作用,使病人在社会支持上感到幸福和愉快,有利于提高病人心理满足感,照顾者的情绪波动直接影响病人的心理和睡眠㊂多项研究显示,肺癌病人主要照顾者自身生活发生了很大变化,常出现焦虑㊁抑郁㊁疲乏等负性情绪,照顾者的文化程度㊁性别㊁与病人的关系等直接影响照顾者和病人的心理[33-34]㊂尤其是肺癌配偶照顾者的抑郁水平明显高于全国常模[34]㊂3.6年龄因素 C h u n g等[35-36]在对术后睡眠障碍发病因素的研究中发现,病人年龄与术后睡眠障碍具有相关性(P=0.018),年龄每增长5岁㊁10岁,术后睡眠障碍的发生率分别增加26%㊁60%㊂提示高龄病人术后更易发生睡眠障碍,其原因可能与老年期睡眠结构的改变有关,表现为易觉醒或过早觉醒㊂此外,老年病人环境适应能力差,住院期间常出现入睡困难等现象,加重睡眠障碍[37]㊂肺癌病人发病年龄大多在40岁以上,研究显示,肺癌高发年龄段为60~79岁,占肺癌总人数的64.68%,且肺癌的高发年龄段较既往有升高趋势[38]㊂4肺癌术后病人睡眠障碍的综合干预4.1疼痛干预急性疼痛服务(a c u t e p a i ns e r v i c e,A P S)是一种以病人为中心㊁多学科合作减轻病人疼痛的服务方式,其目的是使与疼痛控制有关的人力㊁物力㊁技术㊁时间等要素有机结合并最佳运转,以提高疼痛控制的效果和工作效率㊂王君慧等[39]研究强调A P S的运行中病区管理应与麻醉科紧密衔接,做好医生㊁护士和病人三方培训,加强与麻醉镇痛中心交流形成重视镇痛技术㊁强调整体服务的病区镇痛管理特色㊂多模式镇痛是镇痛技术的主要发展趋势,肺癌病人术后镇痛中,应根据病人的具体情况和所要达到的镇痛效果灵活选择,应用一种或多种镇痛方式,以达到预期的镇痛效果㊂超前镇痛理念的落实,提前的介入并干预,及时阻止外周伤害刺激冲动向中枢传递和传导,尽早抑制或扭转中枢的高兴奋性,使中枢 不体验损伤或减少损伤的 记忆痕迹 ,减轻病人疼痛[40]㊂王新连等[41]的研究显示,肺癌术后病人第1天胸痛原因与手术本身㊁手术切口及镇痛泵的使用有关,术后第3天㊁第4天及咳嗽时疼痛主要由胸腔引流管所致㊂传统胸腔引流管质地硬㊁内径大,是病人术后胸部疼痛的主要原因之一,胸腔引流管的改进,超细引流管引流胸腔积液,此举可以在很大程度上减轻病人术后的疼痛㊂4.2咳嗽干预重视肺癌病人术后咳嗽症状,及时反馈给医生给予对症治疗㊂王争等[42]研究发现,复方甘草合剂联合复方甲氧那明胶囊对非小细胞肺癌术后咳嗽具有更佳临床疗效㊂在做好药物指导的同时给予病人针对性的心理护理㊂对留置胸腔引流管的病人强化咳嗽宣教内容,指导正确咳嗽方法,重视病人对咳嗽的认知水平,提高病人对疾病的认知水平及自我护理能力㊂4.3环境干预沙永生等[43]相关性分析显示,不熟悉的环境㊁夜间治疗护理及护士的脚步声与病人睡眠质量呈正相关㊂因此,在对护理人员实施行为改变课程后,病房中的噪声平均峰值会明显降低,能一定程度地提高病人睡眠质量㊂4.4肺康复训练包括上下肢运动及呼吸肌训练,呼吸肌训练可减慢呼吸频率,提升膈肌活动度,改善呼吸肌耐力和强度;运动训练可改善机体对上肢运动的适应能力而降低氧耗,改善病人呼吸困难症状及胸腔的顺应性,增强通气效能;下肢大肌群活动可改善生理性的肌肉功能,提高个人运动能力,从而增强病人心肺功能[44]㊂通过肺康复训练可改善病人的呼吸道症状,提高运动耐力,从而提高病人的睡眠质量和生活质量㊂4.5放松训练作为认知行为治疗的一种心理介入技术,通过深呼吸法㊁渐进性放松㊁自主训练㊁想象性放松,反射性地放松全身肌肉,降低机体紧张水平,有效改善病人睡眠[45]㊂同时提高病人对疾病的认知,缓解病人负性情绪㊂㊃5702㊃全科护理2020年6月第18卷第17期4.6重视照顾者重视照顾者对病人睡眠质量的影响,重视不同照顾者的反应特点,理解照顾者,增强其积极感受,鼓励照顾者积极参加社交活动,主动寻求支持,提高社会支持的利用度,从而减轻家庭主要照顾者的压力反应,尽可能充分发挥家庭支持系统的作用,减轻病人孤单感和对分离的恐惧,提高病人的睡眠质量㊂也有研究讨论通过政府加大国家医疗保障体制的实施力度,建立完善的社区卫生服务体系和社会支持系统,确保照顾者和病人能够得到充分的医疗㊁健康服务资源,以减轻各项负担[46]㊂建议未来医疗机构要加强对肺癌主要照顾者的社会支持状况的筛检评估,提供适当的社会资源系统,早期辨别社会支持程度较低的照顾者并尽早提供协助㊂5小结肺癌术后病人的睡眠障碍问题较普遍,严重影响病人的日间功能状态和生活质量㊂影响肺癌术后病人睡眠质量的因素主要包括自主症状㊁环境因素㊁心理因素㊁照顾者因素等㊂目前,临床缺乏对肺癌术后病人睡眠障碍及护理干预的足够重视,国内也缺少针对性的干预㊂在未来的研究中,应加强对肺癌术后病人睡眠障碍干预方式的关注和探讨,建立规范化的干预体系,旨在全面提高病人的睡眠质量和生活质量,促进病人康复,缩短病人住院时间㊂参考文献:[1]王克芳,李绍忱,冯美丽.在基础护理中增加睡眠评估的探讨[J].中华护理杂志,2004,39(1):58-59.[2] 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中国当代医药2020年12月第27卷第36期CHINA MODERN MEDICINE Vol.27No.36December 2020·封面报道·PD-L1检测专家共识提高肺癌免疫治疗规范化水平文图/《中国当代医药》主笔潘锋肺癌是最常见的恶性肿瘤,也是恶性肿瘤死亡的主要原因。

随着肿瘤分子生物学研究的不断深入发展以及检测技术的提高,肺癌治疗开始进入分子检测指导下的精准治疗时代,更多免疫调控分子和新的免疫检查点的不断被发现,使免疫治疗成为未来肺癌等肿瘤治疗的重要发展方向。

“肺癌免疫治疗临床病理研讨会暨中国非小细胞肺癌PD-L1表达检测临床病理专家共识发布会”,9月20日在北京举行,由中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会、中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会、中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会等组织编写的《中国非小细胞肺癌PD-L1表达检测临床病理专家共识》(简称《专家共识》)正式发布。

指导临床实践中国科学院院士、国家癌症中心主任、中国医学科学院肿瘤医院院长赫捷教授在视频致辞中说,肺癌是目前我国发病第一位的恶性肿瘤,年新发肺癌病例约79万人,死亡约63万人,肺癌严重影响着中国人民的生命健康。

近年来尽管在化疗、免疫治疗、靶向治疗等领域,肺癌治疗有了很多进展,但仍面临很多挑战。

程序性死亡配体1(PD-L1)是检测免疫检查点抑制剂治疗效果的明显标志物,在当前免疫治疗在一些方面还存在争议的情况下PD-L1检测是明确争议、减少分歧、达到治疗共识的一项举措。

希望《专家共识》能够对肺癌的临床和病理有一个相对的指导意义,通过《专家共识》临床医生能够对PD-L1精准治疗有着更高的科学认识。

同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授说,肺癌是最常见的恶性肿瘤,发病率高,死亡率高,居我国恶性肿瘤发病和死亡首位。

当前肺癌治疗已步入免疫治疗时代,但是单药免疫治疗缓解率只有20%左右,免疫联合化疗达到60%,科学界一直希望能有一个好的生物分子标志物来预测免疫治疗效果。

肺癌骨转移诊治的研究进展宋小莲综述 白冲审校第二军医大学附属长海医院呼吸内科,上海200433[摘要] 肺癌骨转移常严重影响患者的生活质量及生存期,因此须尽早诊断和恰当处理。

骨转移的临床诊断方法包括X 线平片、CT 、M R I 、ECT 、PET 等,其敏感性和特异性各有不同;新近的基因芯片技术对肿瘤微转移灶进行早期诊断,对肿瘤细胞的基因分析还有助于更好了解原发肿瘤的生物学特性及寻找有效措施早期清除微转移灶。

治疗包括局部和全身治疗。

外科手术主要用于预防或治疗局部压迫及骨折,放疗则为止痛的有效措施。

二磷酸盐类、特别是第三代二磷酸盐类的开发,为中晚期肺癌骨转移患者的姑息治疗提供了一种方便有效的方法。

此外,积极的支持对症治疗同样十分重要。

[关键词] 肺癌; 骨转移瘤; 诊断; 治疗中图分类号:R 734.2 文献标识码:A 文章编号:1007-3639(2005)06-0583-05Advances in research on the diagnosis and t herapy of lung cancer w it h bone m etast ases SONG X i -ao -lian,BAI Chong (D e p art m ent of R es p iratory,ChanghaiH osp ital ,Second M ilitary M edical Universit y ,Shanghai200433,China)[Ab stract] Bone m etastases i n advanced l ung cancer pati ents are co mmon and affec t t he life qua lity ser i ousl y .So ea rl y d i agno si s and appropriate treat m ents are i m po rtant .The m ethods o f d i agno si s i ncl ude X-ray ,CT,M R I ,ECT and PET ,wh i ch are d ifferent i n sensiti v ity and specificity .The gene m i croarray technique is anothe r advance for de tecti ng m -i c rome tastas i s .T he gene ana l ysis also can help understand i ng t he bio l og i ca l characteristi cs o f the pr i m ary t u m o r .T he trea-t m ent of bone m etastases in l ung cancer i s va ri ous ,i ncl uding system ic and l o ca l the rapeutic m eans .Su rgery is o ften used t o prev ent o r treat the com press i ons and bone fractures .R adi o the rapy is one of t he most e ffecti ve m ethods o f pa i n re lie.f D i phosphonate prov i des a new convenient and eff ec ti ve w ay o f all ev iati ve treat m ent .In addition ,supporti ve and sy m pto m a-t ic treat m ents shou l d be keep i n m ind .[K ey w ords] l ung cancer ; o sseous m e tastasis ; diagnose ; therapy第一作者简介:宋小莲,女,主治医师,硕士。

NCCN2020.02⼩细胞肺癌（中⽂）肿瘤临床实践指南(NCCN Guidelines?)⼩细胞肺癌（2020.v2）1、NCCN⼩细胞肺癌指南2.2020版从1.2020版更新包括:SCL-E 1 of 4 度伐单抗联合化疗(依托泊苷联合卡铂或顺铂)已被作为⾸选⼀线治疗⽅案(第1类)，其次对于⼴泛的SCLC患者使⽤度伐单抗维持治疗2、NCCN⼩细胞肺癌指南1.2020版（2.2019版）中的更新包括：1.初始评估和分期（SCL-1）●对于原发灶或转移灶活检或细胞学检查确诊⼩细胞癌或⼩细胞/⾮⼩细胞混合型腺癌的患者，初始评估内容作了2点修改和1点补充：CT平扫加增强扫描的检查部位在“胸部/腹部”基础上增加了“盆腔”；?PET-CT检查的指征，在原来“如果疑似局限期”基础上增加了⼀个指征：如果需要鉴别分期；新增“⾏分⼦谱分析（仅适⽤于未曾吸烟的⼴泛期患者）”，以帮助鉴别诊断和评估潜在的靶向治疗选择。

2.⼴泛期⼩细胞肺癌的初始治疗（SCL-5）●对于在全脑放疗前接受系统性治疗的⽆症状脑转移患者，在每2个周期全⾝治疗后以及在治疗结束后应该复查脑MRI（⾸选）或CT平扫加增强扫描（SCL-6）。

如果在系统性治疗期间出现疾病进展，则开始⾏全脑放疗。

3.初始治疗后的疗效评估和监测（SCL-6）●新增1条对“预防性脑照射（PCI）”的脚注：在已经进⾏完全切除、病理分期为I-IIA（T1-2,N0,M0）的SCLC患者中，接受PCI的获益情况尚不清楚。

参见“⼿术切除原则”（SCL-C）。

4.病理学检查原则（SCL-B）●病理学评估中新增1条“复合型SCLC的定义”：复合型⼩细胞肺癌含SCLC和NSCLC两种组织学（鳞状细胞癌、腺癌、梭形/多形性、和/或⼤细胞）成分。

不要求说NSCLC 组织学成分的百分⽐最少需要多少；当有任何⽐例的NSCLC与SCLC⼀起出现时，就可称为复合型SCLC。

5.⼿术切除原则（SCL-C）●有淋巴结转移的患者，术后辅助治疗⽅案根据淋巴结分期作了修改：旧版：有淋巴结转移的患者应接受术后同步系统性治疗和纵隔放疗。