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抗肝纤维化药物的研究进展王友祥摘要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。
研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。
目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM）沉淀或是促进其降解。
最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。
本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。
关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗0 引言肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。
随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发，理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。
经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。
因此，本文就目前国内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。
1 化学药物1.1 抑制炎症反应类药物炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。
许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。
2019年第9期广东化工第46卷总第395期·145·肝纤维化的发病机制和治疗进展黄素洁，薛晓文*(中国药科大学药学院，江苏南京21009)Pathogenesis and Treatment Progress of Liver FibrosisHuang Sujie,Xue Xiaowen*(School of Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing21009,China)Abstract:Liver fibrosis is a necessary process for many chronic liver diseases,which eventually leads to cirrhosis,liver dysfunction and a high risk of liver cancer.This article briefly introduces the pathogenesis of liver fibrosis and the main cellular molecules and signaling pathways involved,and summarizes the current research progress of anti-liver fibrotic drugs.At present,there are many anti-liver fibrosis drugs,but there is still a lack of clinically effective anti-liver fibrosis drugs.Keywords:liver fibrosis；signaling pathway；cytokines；treatment progress与其他器官相比，肝的纤维化同样是细胞外基质(extracellular matrix，ECM)和纤状胶原过度积累的结果。
肝脏纤维化的形成与治疗的分子生物学机制肝脏是一个很重要的器官，负责人体的代谢和解毒，并且是食物和药物的主要代谢器官之一。
然而，由于各种病因的可逆性或不可逆性损害，肝脏的结构和功能可能会遭受毁坏。
肝脏纤维化是肝脏慢性受损的最终结果之一，它是指由肝细胞受损和活化的反应导致了肝脏细胞外基质的沉积，从而导致肝脏结构和功能的持续性丧失。
这种疾病在全球范围内都很常见，是慢性肝病的一种最严重的形式。
本篇文章将探讨肝脏纤维化发生的分子生物学机制和治疗方法。
肝脏纤维化发生的分子机制肝脏纤维化的发生是复杂而多因素的，它涉及了肝细胞的死亡、炎症反应的发生、活化的星状细胞（hepatic stellate cells）的增殖和分化、细胞外基质沉积的增加等一系列发生在肝脏的复杂生物学过程。
下面，我们将分别从这些角度来探讨其发生的分子机制。
肝细胞的死亡与炎症反应肝细胞的死亡是肝脏纤维化形成的重要因素之一。
细胞死亡可以通过多种途径实现，其中包括凋亡、坏死、坏死型凋亡等等。
这些不同途径的细胞死亡都会导致不同程度的炎症反应，促进肝纤维化的进展。
细胞死亡过程中，肝细胞会释放出许多细胞因子，包括肝细胞生长因子、白介素、肿瘤坏死因子等。
这些因子激活了炎症反应，同时还吸引了很多免疫细胞和炎症介质的聚集，加速了肝细胞死亡和肝纤维化的形成。
活化的星状细胞的增殖和分化在肝脏纤维化的发生中，活化的星状细胞是一个重要的角色。
这种细胞在正常情况下存在于肝脏中，负责储存维生素A，但当肝细胞受损和死亡时，它们会被活化并开始增殖和分化，所产生的胶原蛋白等基质分泌物都会导致肝脏纤维化的形成。
细胞外基质沉积的增加细胞外基质是一个复杂的蛋白质体系，包括纤维蛋白、胶原、骨胶原以及一些糖蛋白等物质。
在肝脏纤维化发生时，活化的星状细胞会大量分泌这些基质，进一步导致肝脏结构和功能的持续性丧失。
肝脏纤维化的治疗方法目前，肝脏纤维化的治疗方法主要包括药物治疗、外科手术和其他方法。
肝纤维化的分子机制研究引言肝纤维化是一种常见的肝脏疾病，其发病率逐年增加。
它是由多种病因引起的，如长期酒精滥用、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病等。
肝纤维化的发展过程涉及多种细胞和分子的相互作用，导致肝脏组织的瘢痕化和功能丧失。
目前，对肝纤维化的分子机制还存在许多未解之谜，深入研究肝纤维化的分子机制对于寻找治疗和预防该疾病的新方法具有重要意义。
过去几十年来，研究人员们通过不断的探索和实验，已经取得了一些关于肝纤维化分子机制的重要进展。
这些研究表明，肝纤维化的发生与肝脏内炎症反应、细胞凋亡、氧化应激、基质重塑等多个信号通路的异常活化密切相关。
例如，炎症反应可以通过各种炎症介质的释放引发肝纤维化的发生，而细胞凋亡则会导致肝脏组织损伤和纤维化反应的持续进行。
此外，氧化应激和基质重塑也是肝纤维化过程中的重要环节，它们与细胞因子、细胞外基质及其受体间的相互作用密切相关。
然而，虽然我们已经对肝纤维化的分子机制有了一定的了解，但仍有许多问题需要进一步研究和解决。
例如，在炎症反应信号通路中，哪些因子是关键的调控因素？在细胞凋亡过程中，哪些因素影响了肝细胞的生存和死亡？如何干预氧化应激和基质重塑以阻止肝纤维化的进展？因此，本论文旨在通过综述已有的研究成果，探讨肝纤维化的分子机制，并提出未来的研究方向。
通过深入了解和研究肝纤维化的分子机制，我们可以为该疾病的治疗和防治提供新的思路和方法，为患者的健康和生活质量做出更大的贡献。
文献综述肝纤维化是一种严重影响人类健康的疾病，其病因和发展机制一直备受关注。
在过去的几十年里，大量的研究已经揭示了肝纤维化的分子机制，并提出了各种治疗和预防手段。
早期的研究主要集中在炎症反应对肝纤维化的影响上。
研究发现，炎症反应可以通过介导肝细胞损伤、纤维细胞激活等途径促进肝纤维化的发生。
多个炎症介质如白细胞介素(IL) -1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等被发现在肝纤维化组织中表达增加。
此外，炎症反应还可以通过激活核因子-kB(NF-kB)信号通路以及其他转录因子的参与来调控纤维化相关基因的表达。
肝纤维化的分子机制及治疗方法研究肝纤维化是一个渐进性过程，由纤维结缔组织过度增殖和积聚形成。
肝纤维化过程异常复杂，了解其分子机制就显得尤为重要。
最近的研究结果显示存在大量的植物衍生物可阻止甚至逆转肝纤维化的过程，具体有效地阻止或逆转肝纤维化的策略将成为未来研究的重点。
标签：肝纤维化；生化异常；基因疗法；抗纤维化策略肝纤维化是各种致病因子引起肝脏内结缔组织增生出现异常，进而引起肝脏内细胞外基质过度沉积的渐进性病理过程。
肝纤维化过程中，致病因子激活炎性细胞，刺激其分泌细胞因子、生长因子和其他活化剂分子，这些化学信使使肝星状细胞激活并合成胶原蛋白、糖蛋白和蛋白多糖。
肝星状细胞的非正常产物、骨髓来源细胞和上皮间充质组织的异常堆积，均可使肝脏细胞外基质增加，而胶原降解下降。
从长远来看，其可能导致肝硬化及相关并发症，也可能有致癌作用，引起肝脏正常功能丧失，最终导致死亡[1]。
本文综述了关于肝纤维化的分子机制及其对某些生化指标的影响和抗纤维化物质的研究，以讨论阻止或逆转肝纤维化的有效策略，设计和制定新的治疗方案，现报告如下。
1 肝纤维化的分子基础肝纤维化涉及肝星状细胞激活及胶原的过表达和过分泌，可导致细胞外基质蛋白过度积聚。
从广义上说，纤维化主要有两个阶段：炎症阶段和纤维生成阶段。
最初，各种肝毒素因子能够诱导炎性介质的形成，在肝细胞内引起炎症反应。
在炎症阶段，炎性介质使肝星状细胞激活，细胞外基质蛋白合成量增加。
肝星状细胞增生，成为缺乏脂滴和胶质原纤维酸性蛋白的成肌纤维样细胞[2]，能产生过多的细胞外基质成分，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）纤维表达增加。
在纤维化过程中，低密度基质降解，取而代之的是过多的非功能性胶原细胞外基质。
钙依赖性酶和基质金属蛋白酶（MMP）扰乱细胞外基质的胶原和非胶原成分[3]。
激活的肝星状细胞还分泌MMP-1（间质胶原酶）、MMP-2（明胶酶A）及MMP-3（基质溶素1），这使细胞外基质的主要构成成分减少。
在某种程度上，细胞溶素的活动间接地使I型和Ⅲ型胶原沉积。
此外，基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）在纤维化的肝脏中显著增加，其可抑制金属蛋白酶-1的作用，导致胶原纤维在肝脏内积聚[4]。
2 肝纤维化过程中的生化异常和组织学变化肝毒性总是与肝细胞的新陈代谢受损和肝脏内结缔组织成分沉积相伴随[5]。
最新的资料显示生化异常主要是与肝纤维化过程中的中间代谢物或终产物水平遭到破坏有关。
此外，已有报道显示在肝纤维化过程中某些酶如谷草转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶等也会发生变化。
矿物质、维生素及其各种代谢产物在机体新陈代谢中也起着重要作用。
矿物质除了可作为酶的辅助因子外，还是构成金属蛋白和金属酶的成分。
由于这些化合物主要是在肝脏代谢，肝组织功能受损在肝纤维化和肝硬化中是必不可少的，因此其也可改变这些化合物的水平。
有报告显示肝纤维化过程中组织学也会发生相应的变化。
在N-二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化中“肝重量”和“肝体重比”均显著下降。
蛋白质合成减少、细胞坏死、肝实质萎缩是肝纤维化晚期发生的重要原因。
在哺乳动物中注射N-二甲基亚硝胺建模，使用单克隆抗体免疫组织化学染色，结果显示N-二甲基亚硝胺模型组存在α-SMA特异性染色，而对照组未发现α-SMA特异性染色[6]。
在最近的研究中，在哺乳动物肝纤维化模型中红细胞流变学及其他血液相关指标和酶等也发生特异性变化[7]。
3 抗纤维化策略通过使用抗纤维化的物质可以逆转肝纤维化和早期肝硬化。
其主要是通过激活PPAR-γ、抑制TGF-β、促进细胞凋亡及抑制肝星状细胞的增殖和激活来起到抗纤维化的作用。
例如，前列腺素E2通过抑制TGF-β1介导的胶原蛋白生成起到抗纤维化作用[8]，而姜黄素通过阻断血小板源性生长因子和上皮细胞生长因子信号通路激活内源性PPAR-γ基因表达，进而抑制α-SMA、TGF-β和MCP-1的表达起抗纤维化的作用[9]。
尽管有大量的药物有抗纤维化的作用，但它们有各自的局限和副作用。
因此，寻找能够起到抗肝纤维化作用且副作用较小的物质就变得很有意义。
最近的一些研究显示某些植物衍生物和提取物对逆转肝纤维化有显著效果。
据文献[6]报道，盒果藤可通过降低肝星形细胞中α-SMA的表达来抑制肝纤维化的发生。
姜黄素可抑制肝星状细胞的激活，激活PPAR-γ来减少细胞增殖，诱发细胞凋亡及抑制细胞外基质基因表达来达到抗纤维化的作用[10]。
苦参碱通过抑制TGF-β1的活动抑制肝纤维化[11]。
牛磺酸可抑制TGF-β1的活动、胶原形成及减少氧化应激[12]。
大黄素可抑制TGF-β1的表达，抵抗肝星状细胞增殖[13]。
当归和川穹有抗氧化作用，与大黄素协同作用可起到抗肝纤维化的作用[14]。
银杏可抑制NF-kB的激活，抑制TGF-β1和胶原基因的表达[15]。
丹参可降低TGF-β1水平，可降低TIMP的合成及I型和Ⅲ型胶原水平，从来达到抗纤维化的作用[16]。
许多植物如胡萝卜、艾蒿、生姜、大蒜、姜黄和山茶花等都有抗纤维化的作用[17-22]。
此外，已证明合成药物中高水平的生长抑素和芍药苷能起到降低纤维化的作用[23]。
4 肝纤维化的基因治疗方法肝纤维化涉及基因的表达和抑制。
最近的一项研究表明在啮齿类动物模型中通过脂质体输送药物到肝星状细胞可逆转肝纤维化和肝硬化。
目标靶点包含阻止胶原分子伴侣--热休克蛋白47（HSP47）绑定到维生素A的siRNA[24]。
这些抗纤维化的维生素A是一种能减少胶原蛋白产生和促进细胞外基质降解的脂质体。
总的来说，基因治疗是降低实验性肝纤维化的更为有效的手段。
据文献[25]报道，采用腺病毒载体或电穿孔技术将大鼠干扰素α基因嵌入到体内，可减少α-SMA的表达，降低胶原的沉积。
有研究显示将线粒体超氧化物歧化酶基因嵌入到体内可减少I型胶原mRNA的表达，减少氧自由基的生成，同时可下调TGF-β和TNF-α的表达[26]。
将白介素-10基因嵌入到体内可下调TIMP的表达，进而减少胶原沉积。
这些方法均可对阻止或逆转肝纤维化起到一定的积极作用[27]。
除此之外，干细胞移植似乎是一个更有前途的替代方法[28]。
骨髓衍生的干细胞有强大的再生能力，可发展成为神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞、肝细胞、肾细胞等，从而具有不同的特定功能，这些干细胞在肝脏修复和肝再生中发挥积极作用。
5 肝纤维化的中医药治疗《灵枢》：“邪在肝，则两胁痛，恶血在内。
”对肝纤维化的认识，可纳入中医学的“胁痛”、“黄疸”、“鼓胀”“癥瘕”等肝病范畴，正气虚是肝纤维化发生的内在依据，外邪致病是其重要条件。
在治疗方面，《素问·四气调神大论》：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱”，《素问·刺热论》：“肝热病者，左颊先赤…病虽未发，见赤色者刺之，名曰治未病。
”一般认为，在目前对各种肝病尚无根治方法的情况下，中药延缓肝纤维化向肝硬化转变的进程是本病首选治疗方案和治疗目标。
肝纤维化以瘀血阻滞、痰湿停聚的病机为主，可运用补益药（黄芪、鳖甲、当归、白术、枸杞、首乌、灵芝、黄精等）、活血药（丹参、赤芍、三七、穿山甲、丹皮等）、利水渗湿药（茯苓、虎杖、茵陈、防己）、解表药（柴胡等）。
近年来大量实验研究显示，上述药物不仅能抑制肝星状细胞活化，降低透明质酸、三型前胶原、层黏蛋白，使ALT、AST的明显抑制，肝小叶维持形态正常，抑制胶原纤维增生，还具有抗感染、破坏乙肝等病毒DNA，亦符合活血祛湿的中医辩证思想，一定程度上阐明了中医药保肝降酶，治疗肝纤维化作用机理。
肝纤维化是过多的结缔组织在肝脏中积累造成的。
造成结缔组织过度积累的原因可能是细胞外基质生成过度，可能是降解过少，也可能是两者共同作用造成的。
现代治疗程序如基因疗法，骨髓来源干细胞和利用siRNA以及肝细胞移植等重建正常肝功能的方法和中医中药治疗机理研究将成为未来治疗肝纤维化的主要方向。
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