41人类疾病动物模型PPT课件

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人类疾病动物模型ppt课件

优点：自发性肿瘤通常比用实验方法诱发的肿瘤与人类所患的肿瘤更为相似，有利于将试验结果推用到人；这一类肿瘤发生的条件比较自然，有可能通过细致观察和统计分析而发现原来没有发现的环境致癌因子。缺点：肿瘤的发生率参差不齐，不可能在短时间内获得大量的肿瘤学材料，观察时间长，实验消耗大。
6
某个近交系动物在一定年龄内，可以发生一定比率的某种自发性肿瘤。目前已培育了许多种小鼠自发肿瘤，从肿瘤发生学上看，这些自发瘤与人体肿瘤相似。 AKR小鼠－－→白血病，出生后1.5年90%的发病率 C3H小鼠－－→乳癌，繁殖雌鼠100%发病率 A系小鼠－－→肺癌，18个月内90%发病率
人类疾病动物模型的制作
1
动物模型的制作
1.查找文献并咨询动物实验所需动物和条件是否可行，了解前人所积累的经验，避免低水平的重复或缺乏科学依据的盲动所造成人力物力的浪费； 2.从动物品种品系、年龄、性别、体重、生物学特点、动物微生物污染级别等方面选取最可比拟的动物，不可认为选越高级动物可比性越高。
• 休克：失血性休克（Байду номын сангаас兔、放血法）
感染性休克（大鼠、尾静脉注射内毒素）
4
肿瘤疾病模型的复制
根据建立的方法不同
自发性肿瘤模型
诱发性肿瘤模型
移植性肿瘤模型
5
（1）自发性肿瘤模型是指利用实验动物本身某种自发肿瘤发病率高所建立的动物模型，如利用AKR 小鼠建立白血病模型、利用C3H小鼠建立乳腺癌模型。
11
3.
黄曲霉素诱发大鼠肝癌：在大鼠饲料中加入黄曲霉素，含0.0110.015ppm，喂养6个月，诱发率达80％。
黄曲霉素的毒性很强，很小剂（1mg/Kg）可致动物死亡，致癌性很强，是化学致癌物中最强的；它能诱发多种动物从鱼到猴的肝癌。滴入气管内可引起肺磷状细胞癌。

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基因敲除的靶细胞目前最常用的是小鼠ES细胞。
基因敲除（gene knockout or Knock in）
基因敲除的应用领域主要有：
1）建立人类疾病的转基因动物模型，为医学研究提供材料基因敲除小鼠是研究疾病的发生机理、分子基础及诊断治疗的重要
实验材料。如1989年囊性纤维化病（CF）的致病基因（CFTR）被成功地克隆，1992年成功建立了CFTR基因的基因敲除的CF小鼠模型，为CF 基因治疗提供了很好的动物模型，得以顺利通过了通过了基因治疗的动物试验，于1993年开始临床试验并获得成功。
Significant
避免了临床实验的局限性利于对发病率低、潜伏期或病程长的疾病的研究可增加方法学的可比性同时获得大量的实验材料取材方便、简化实验方法有助于全面认识疾病的本质
Principle and Evaluation
相似性
大鼠自发性高血压→人类原发性高血压；小型猪自发性冠状动脉粥样硬化→人类冠心病；狗自发性类风湿性关节炎→人类类风湿性关节炎
嵌合体动物模型
细胞移植动物模型
基因敲除（gene knock out or Knock in）
是指对一个结构已知但功能未知的基因，从分子水平上设计实验，将该基因去除，或用其它顺序相近基因取代，然后从整体观察实验动物，推测相应基因的功能。这与早期生理学研究中常用的切除部分-观察整体-推测功能的三部曲思想相似。
1 按产生原因分类
自然获得性人类疾病动物模型
是自然获得的，是利用动物自发性的遗传特性建立而成，或通过育种发现的遗传特性培育而成。
动物模型的分类-自然获得性
(1)突变性动物模型(mutant animal models) 指未经任何人工处理，利用动物在自然条件下发生疾病来用作模型。

人类疾病实验动物模型-全面-详细PPT课件

的研究。
2021
16
4．大鼠癫痫模型雌性WISTAR大鼠腹腔注射氯化锂3mmol/kg。24小时后按30mg/kg体重分3次腹腔注射匹鲁卡品（ 0.1% ，每次间隔 10 分钟）。可出现癫痫发作，持续发作1 小时后，给予 10mg/kg 安定注射即可终止。
2021
20
在 SHR 的基础上，又培育了两个亚系 SHRSP 和 SHRSR ，前者出生后，除出现严重高血压外,90％以上患脑卒中(脑出血和脑栓塞)；SHRSR则是抗脑卒中的自发性高血压大鼠。而WKY 为SHR二品系最好的对照品系动物。
2021
21
WISTAR( from USA) Kyoto(Japan)
23
[C.呼吸系统]
1．慢性支气管炎和肺炎应用SO2、烟雾、甲醛蒸气、
辣性气体等制备诱发性猴、兔、大鼠、小鼠的慢性支气管炎动物模型。
2021
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[D.消化系统]
1．先天性高胆红素血症模型：已发现非洲啮齿类胃溃疡、地鼠的肝淀粉样变、羊和大鼠的先天性高胆红素血症动物模型。尤其是 Southdowne变种羊，因其先天性肝脏摄取有机阴离子缺陷(胆红素)，造成血中未结合的胆红素增高。
2021
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2．各系统疾病动物模型是指与人类各系统疾病相应
的动物模型，如神经、心血管、呼吸、消化、泌尿等系统疾病相对应的动物模型。
2021
13
[A.神经系统]
1．大鼠囊状脑动脉瘤结扎大鼠颈总动脉，同时佐以脱氧皮质酮和高渗盐水处理，饲喂含有β氨基丙睛的饲料，复制而成。为研究人类脑动脉瘤与血液动力学的关系，病变的发展及发病机理提供有益的帮助。

学习课件第九章人类疾病动物模型ppt课件

（3）可重复性：相近条件下，能够复制和再现；最好能在两种以上不同种属动物上得到证实。
（4）规范性：在研制与复制过程中有基本同一的操作规程、技术参数与观察指标等；（5）实用性：可应用于药物药效学和毒理学检测，对药物疗效和安全性评价有实用价值；或可应用于医学实验研究，对临床诊治工作有理论指导意义等；
2019/3/8
9
五、人类疾病动物模型的分类
（一）按疾病动物模型制作方法的分类
诱发性疾病动物模型
突变系疾病动物模型
1.自发性疾病动物模型 2.人工致突变疾病动物模型
遗传工程动物疾病模型（基因修饰动物疾病模型）
2019/3/8
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不同人类疾病动物模型的比较
诱发性疾病动物模型制作原理制作目的性制作难度大量使用稳定遗传建系保种物理、化学、生物因素诱导明确容易随时可能不可无需突变系疾病动物模型自发产生或用人工致突变技术不明确遗传工程疾病动物模型遗传工程技术明确
2019/3/8 5
20世纪60年代，动物模型开始作为专题进行开发研究。
目前，疾病动物模型已经成为现代医学特别是药效学、肿瘤学、免疫学以及临床实验医学深入发展不可缺少的工具，且有良好的发展前景和很高的实用价值。可以说，一个好的疾病动物模型的建立可极大地促进该疾病发病机理、诊断、预防及治疗研究的进展以及相关新药开发的进程；而一种疑难病、烈性传染病如无相应的动物模型，则是限制该病深入研究的瓶颈。
致癌剂致癌的理论：1914年，日本科学家山极和市川用沥青长期涂抹家兔耳朵成功诱发皮肤癌，进一步研究发现沥青中的3,4-苯并芘为化学致癌物，从而证实了化学物质可以致癌的理论。
库鲁病病原的发现：20世纪50年代中期，美国科学家加德赛克 (Daniel Carleton Gajdusek)对发生在巴布亚新几内亚土著部落的库鲁（Kuru）病进行研究，发现库鲁病是一种类似于人类克雅氏病的传染病。美国科学家普鲁西纳(StanleyB.Prusiner)对库鲁病的病原体作了进一步的研究，发现变异的普里昂蛋白(prion protein)才是库鲁病的病原体，从而揭示了本病由朊蛋白（prion）感染因子所引起的本质，这一发现对其他神经系统疑难杂症的解决提供了新的途径。 ---1976年和1997年诺贝尔生理学或医学奖

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是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力的动物模型。
4．生物医学动物模型 (biomedical animal model)：
是指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。
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9
第二节肿瘤疾病动物模型
一．二．三．四．
方法： 1) 原位诱发：致癌物直接与动物靶组织或器官接触而诱发该组织或器官肿瘤，接触方法有涂抹、灌注、喂养或埋置等。 2) 异位诱发：将与致癌物接触后的动物组织或器官埋置于该动物或另一正常动物皮下而产生的该组织或器官的肿瘤。异位诱发肿瘤具有易于观察和取材的优点。
1.
2.
诱癌物：
放射线局部照射、化学致癌物（烷化剂、亚硝胺类、芳香胺类）、生物毒素（黄曲酶毒素）、细菌（幽门螺杆菌）、肿瘤病毒感染。
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肿瘤分类：
① ② ③
A型为典型乳腺腺瘤。乳腺腺泡上皮细胞构成腺泡结构。 B型包括乳头状囊腺癌、单纯癌及导管内癌等，为源于腺上皮的多种类型肿瘤。 C型为纤维瘤和腺纤维瘤。有大量囊腔，囊腔内衬以单层立方上皮。
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发病机制：
① a. b. c.
乳腺肿瘤病毒—MMTV感染 S变种为高度致癌，可母乳传递，作用于C3H、DBA、 BALB/cfC3H。发病率>70%，潜伏期<1年。 L变种由生殖细胞传递，作用于C3H，发生率<40％，潜伏期>1年。 P变种由生殖细胞或母乳传递，作用于DD、DDD、 R111。潜伏期<1年，发生率>70%；
肿瘤模型分类
自发性肿瘤模型
诱发性肿瘤模型移植性肿瘤模型
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第五章人类疾病动物模型PPT课件

法诱发出来。
.
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❖物理因素诱发：如手术致骨折、放射线
致免疫抑制
❖化学因素诱发：如高油脂饲料致兔动脉
粥样硬化、化学毒物中毒
❖生物因素诱发：如微生物感染 ❖复合因素诱发：如豚鼠慢支用致病菌加
寒冷或加SO2
❖生物技术制作的动物模型：如嵌合体动
物、转基因动物、克隆动物等
.
31
2、自发性动物模型（spontaneous animal model
是一种理想模型等等。.
20
• 与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕
竟不可多得，往往需要人工加以复制。为了尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动物的选择。
• 例如，小鸡最适宜做高脂血症的模型，因
它的血浆甘油三酯、胆固醇以及游离脂肪
酸水平与人十分相似，低密度和极低密度
脂蛋白的脂质构成也与人相似。
.
21
• One medicine One health
.
15
比较医学研究的内容
• 一是比较不同动物对同一病原或病因所引起的反应，综合
成多维的“全息图像”，寻找接近人类疾病的最大公约数的动物模型---人类疾病动物模型
• 二是对人类疾病特定替代模型的实验数据进行诠释，界定
特定疾病模型和人类疾病在组织病理、细胞和分子机制方面的相似性，开展实验动物模型的可控研究，力求阐明特定模型在人类疾病研究中的适应范围。
可以标准化的。
• 例如用一次定量放血法可百分之百造成出
血性休克，百分之百死亡，这就符合可重复性和达到了标准化要求。
.
23
增强动物模型复制时的重复性
• 必须注意动物品种、品系、年龄、性别、
体重、健康情况、饲养管理；实验及环境条件，季节、昼夜节律、应激、室温、湿度、气压、消毒灭菌；

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（3）诱发过敏：13-14天后，将豚鼠置4L密闭玻璃罩，喷入5%鸡卵白蛋白溶液30秒。
（4）表现：
反应级数1级：呼吸加速；反应级数2级：呼吸困难；反应级数3级：抽搐；反应级数4级：跌倒。 2、组织胺法：豚鼠置密闭容器内，用1：1000组织胺溶液0.5ml喷雾，造成豚鼠过敏性支气管痉挛、哮喘。
1、维甲酸致骨质疏松：成年雄性Wistar大鼠，口服维甲酸。
2、糖皮质激素致骨质疏松： 3月龄雄性SD大鼠，醋酸泼尼松灌胃。
3、卵巢切除致骨质疏松 4、睾丸切除致骨质疏松
（二）股骨头坏死
4—5kg新西兰兔，肌注醋酸强的松龙，为了预防感染，肌注青霉素和链霉素。
（三）类风湿关节炎
180gWistar大鼠，后肢足底皮下注射福氏完全佐剂（含灭活卡介苗）
五、生殖系统疾病动物模型：（一）子宫内膜异位症： 1、新西兰兔模型： 2、Wistar大鼠模型：（1）动物：成熟雌性Wistar大鼠，两个动情周期正常，在第三个动情周期的动情期进行造模。
（2）造模：麻醉后开腹，切取左侧子宫角组织，剥离子宫内膜，切成两块25mm2的子宫内膜组织片段，分别缝合在腹膜、卵巢或子宫上段附近，子宫内膜面朝向腹腔，关腹。
3、NK细胞（杀伤细胞）功能缺陷动物：Beige小鼠，等。
4、联合免疫缺陷动物：SCID小鼠、Motheaten小鼠，等。
5、获得性免疫缺陷动物模型：小鼠AIDS模型、猴 SAIDS模型、家兔恶性纤维瘤综合症模型，等。
第三节诱发性疾病动物模型
常用诱发性动物模型
一、运动系统疾病动物模型
（一）骨质疏松：
（三）溃疡性结肠炎：
1、乙酸法：
300-350克雄性SD大鼠，禁食16小时，经导管向结肠灌注8%乙酸2ml，20秒后再注入5ml生理盐水冲洗。
2、免疫法：
以大鼠正常菌群为抗原，造模动物先后接受4次该抗原的免疫注射，约10天后形成溃疡性结肠炎。
（四）肠粘连：
大鼠禁食8-12小时，开腹，自幽门向下，每隔1厘米用有齿镊夹伤0.5厘米肠管，以局部渗血为度，连夹3处，关腹。
二、消化系统疾病动物模型
（一）急性胃溃疡 1、应激法：（1）成年大鼠，禁食24小时，将其四肢固定在木版上，垂直浸入 23+0.5℃水浴至剑突水平，24 小时处死，取胃。
2、药物法：
（1）组织胺法：
雄性白色豚鼠禁食不禁水 24小时，开腹，于胆管在十二指肠开口上端，用动脉钳夹十二指肠造成狭窄，防止十二指肠液返流并造成胃液潴留，皮下注射组织胺，1小时后取胃。
第八章人类疾病动物模型
广东省实验动物监测所
第一节人类疾病动物模型的概念及意义
第二节自发性疾病动物模型第三节诱发性疾病动物模型第四节免疫缺陷动物模型第五节转基因动物
一人类疾病动物模型的概述
人类疾病动物模型的概念（模式动物）：
为阐明人类疾病的发生机理或建立治疗方法而制作的，具有人类疾病模拟表现的实验动物。（指医学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和相关资料。是临床和实验假说的试验基础。）
（五）肝炎：
1、四氯化碳法：
给小鼠、大鼠、兔、猫注射一定剂量的四氯化碳，可诱发急性中毒性肝炎或肝坏死。
2、鸭乙型肝炎：
将携带鸭乙肝病毒的鸭血清接种到雏鸭腿静脉，造成鸭乙型肝炎。
三、呼吸系统疾病动物模型：
（一）过敏性支气管痉挛、哮喘：
1、鸡卵白蛋白法：
（1）动物：豚鼠，150-200克。
（2）致敏：将4%鸡卵蛋白生理盐水0.1ml注入豚鼠后腿肌肉,同时腹腔注射百日咳疫苗.
四、泌尿系统疾病动物模型
（一）肾炎：
1、鸡蛋白诱发肾炎：（1）动物：2-2.5公斤家兔。（2）致敏：静脉注射不稀释的鸡蛋白16ml，共4-5次，每次间隔4-5天。（3）诱发过敏：向肾动脉注射1-3ml鸡蛋白，用手指压迫肾动脉5-6分钟。
（4）判断指标：出现蛋白尿。 2.马血清诱发肾炎： 3.免疫血清诱发肾炎：
三人类疾病动物模型的分类
1、诱发型动物模型（Experimental animal model） 2、自发型动物模型（ Spontaneous animal model） 3、抗疾病动物模型(Negative animal model) 4、生物医学动物模型(Biomedical animal model)
六、循环系统疾病动物模型：
（一）高血脂及动脉粥样硬化：
1、动物：首选2公斤新西兰兔、其次为大鼠、小鼠、鸡、鹌鹑、猕猴、小型猪、犬。
2、造模方法：将胆固醇、蛋黄粉、猪油等加入饲料中喂养动物。加0.3克胆固醇造模需4个月，0.5克3个月，1.0克 2个月。
3、表现：主动脉形成粥样硬化班块。
（二）肾动脉狭窄性高血压：
（2）消炎痛法：
7周龄SD大鼠，禁食不禁水24小时，用消炎痛皮下注射或灌胃，
10小时后取胃。
（二）慢性胃溃疡：
1、烧灼法：（1）大鼠剖腹，用加热至45 ℃电烙铁烧灼腺胃5秒。
或用10-20%醋酸溶液0.05ml 做胃壁粘膜注射。
（2）以棉签蘸100%醋酸，涂敷于胃浆膜面。
2、乙酸法：
210克Wistar大鼠，乙醚麻醉后开腹，向胃体与幽门交界处的胃浆膜下注入20%乙酸0.05ml。
二人类疾病动物模型的意义
1、人类的替难者（避免人体实验造成危害） 2、可按需要取得实验样品 3、缩短研究周期 4、可比性强 5、有助于认识疾病本质 6、药效临床前研究 7、为教学服务
三、人类疾病动物模型的复制原则
• 相似性（第一原则）P161 • 重复性 • 可靠性 • 适用性和可控性 • 易行性和经济性
第二节自发性疾病动物模型
概念——指未经任何人工处理而自发产生疾病，或由基因突变导致疾病，并经定向培育而稳定遗传的实验动物。一、自发性肿瘤模型二、免疫缺ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ动物模型三、内分泌及其它自发性疾病动物
模型
免疫缺陷动物分类：
1、T淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠、裸大鼠、裸豚鼠、裸牛，等。
2、B淋巴细胞功能缺陷动物：CBA/N小鼠、雄性种马和1/4杂种马等马属动物，免疫球蛋白异常血症动物，等。