紫杉醇脂溶性

水溶性紫杉醇衍Sinenxan A(SI-A,3)[3]是由南方红豆杉愈创组织培养得到的含量较高(干重可达2%)的新型紫杉烷化合物,具有紫杉醇母核类似骨架和14β-含氧基团,而无相应的1,7,9,13位含氧基团,为寻找新的抗癌药提供了可以不依赖自然资源的原料。

因此,我们围绕SI-A母核进行了系统的结构修饰,合成了一系列14β-侧链紫杉醇衍生物[4]。

本文报道我们工作的一部分。

经计算机分子计算,化合物4和5分子表面静电势与紫杉醇相似[5],有可能具有较强的抗肿瘤活性,因此这两个化合物成为我们要合成的目标分子。

化合物4的合成路线见图2。

从SI-A出发经11步反应可以得到起始中间体6[6]。

6用氢氧化钾选择性水解10位酯基高收率地得到7,7随后经TPAP[tetrapropylammonium perruthenate(Ⅶ)]氧化生成8。

我们参考Nicolaou在全合成紫杉醇所用的方法[7],在叔丁醇钾和苯硒酸酐[(PhSeO)2O]作用下,化合物8的羰基α-氢被氧化为羟基生成9,化合物9的9位羟基构型经NOE差谱证实处于α位。

在对9进行硅胶柱分离纯化时,发现9在硅胶中易转变成10。

紫杉烷类化合物的10位羰基/9位羟基在硅胶中转变为10位羟基/9位羰基,未见文献报道。

与Nicolacu的方法[7]相比,利用该方法将化合物9转变为10,条件温和,副产物少,容易操作。

Nicolaou在全合成紫杉醇时将10位羰基/9位羟基转变为10位羟基/9位羰基,采用的方法是先用叔丁醇钾在-78℃进行烯醇化生成烯二醇,然后用醋酸酸化实现转变。

但我们在实验中发现Nicolaou的方法不适合我们这类化合物,产物很复杂,生成很多极性大的产物,可能是由于这类化合物的四员氧环对酸更敏感,醋酸的酸性已导致四员氧环的开环。

图2制备目标化合物4的合成路线Fig.2Synthesis route for target compound 4在4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下,将9进行乙酰化得到11。

癌症克星-紫杉醇紫杉醇简介：世界上还有一种可以阻断细胞分裂，有效控制癌症的物质，这种物质名叫“紫杉醇”。

紫杉醇是一种来自红豆杉属植物的单体二萜类生物碱化合物，为白色结晶粉末、微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂，具有良好的抗癌活性，尤其对晚期转移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌有十分显著的疗效。

此药属于细胞抑止剂类药物，可干扰癌细胞的微管蛋白合成，发挥有效的抗癌作用，且对正常细胞基本无影响。

紫杉醇抗癌药从1996年上市至今，累计销售额已超过500亿美元。

紫杉醇分子式紫杉醇发展史：2015年，紫杉醇全球销售额已达245亿美元，2016年估计为250亿～280亿美元。

其用途主主要为治疗晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卡济氏肉瘤等。

在紫杉醇上市之初，美国FDA批准其临床用途仅为治疗晚期非小细胞肺癌与晚期卵巢癌。

此后的20年里，随着临床用途的急剧扩大，目前紫杉醇已被用于治疗包括晚期乳腺癌、前列腺癌、卡波济氏肉瘤、头颈癌、皮肤癌及其他一些常见恶性肿瘤。

由于该药疗效快、副作用小，在美国上市后销售情况一直很好，紫杉醇需求保持着30％以上的年增长率。

人工半合成紫杉醇由于其使用的原料主要是人工种植红豆杉树的枝叶，故属于可再生资源，但是其药质纯度与国际市价无法与天然紫杉醇相比。

人工半合成紫杉醇原料药的美国市价约为25-40万美元／千克，全球紫杉醇原料药产量大致为每年1.2吨左右。

半合成紫杉醇近几年来，国外医学界发现紫杉醇除抗癌作用外，还有其他医疗效果。

2014年中国共出口紫杉醇类原料药350-400公斤，其中95%以上为半合成紫杉醇。

据保守估计，中国的人工半合成紫杉醇原料药的年总产能450～500公斤。

（实际半合成紫杉醇原料总产量估计在每年400公斤左右，其中90%以上都出口到美国了，出口商为云南汉德生物制药有限公司）。

汉德是中国第一家，也是唯一一家获得美国FDA认证，有资质生产紫杉醇原料药和出口权的中国公司。

紫杉醇制剂国内近况由于国内大部分制药企业无法制作出高质量的紫杉醇药物制剂，而高质量的紫杉醇原料都流入了欧美国家，所以很多中国制药公司选择跟外国企业合作，抢占中国市场。

紫杉醇三种剂型（紫杉醇注射液，紫杉醇脂质体，白蛋白结合型紫杉醇）效与安全性比较紫杉醇（PTX）最初是1963年从美国西部的太平洋杉树皮和木材中分离得到的，后来发现紫杉醇对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的活性，从而开始将紫杉醇应用于抗肿瘤治疗的研究，并于1992年获得批准上市。

PTX通过抑制微管蛋白解聚，保持其稳定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，最终达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。

由于PTX高度亲脂性，微溶于水，注射剂中必须经纯化的聚氧乙烯蓖麻油和USP级的无水乙醇接近等比例的混合溶剂作为溶剂，而聚乙烯蓖麻油是比较强的致过敏物质，在PTX应用前必须应用种类多样、步骤繁杂的抗过敏预药物，降低紫杉醇注射液的过敏反应。

而随着医药技术的变革，PTX的制备工艺得以改善，溶解度提高，患者获得更好的治疗效果。

目前国内临床应用的剂型有三种，主要区别在于辅料不同，包括：紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体及紫杉醇白蛋白结合型[1]。

1.1PTX三种剂型配置与用法区别从目前国内销售的药品说明书可发现三种注射液辅料与应用的区别：1.2PTX三种剂型的过敏预处理传统紫杉醇注射液因其过敏不良反应的高发，需要对患者进行用药前抗过敏处理，而脂质体PTX理论上可以和白蛋白结合型PTX一样不需要进行用药前预处理，而直接注射给药。

白蛋白结合型紫杉醇利用白蛋白结合释放的特征，去除了助溶剂，提高紫杉醇的溶解性，缩短滴注时间，大大减少了临床用药，从而避免预处理药物的不良风险，提高了患者的顺应性。

1.3 PTX三种剂型的药动学差异因为PTX 注射液的辅料与制作工艺的差别，三种剂型在药动学上也存在明显差异。

2.1三种剂型的疗效比较因改善药物严重的过敏风险而改变药物的溶剂和制作工艺是否会对原料药PTX造成疗效上的减退呢？近年来，不少医疗工作者针对这一问题进行了一系列严格的临床试验，也给出了明确的答案。

来自粱娟的研究[2]表明：脂质体PTX疗效不低于传统剂型。

而来自谢天等的研究[3]也表明在说明书规定的剂量下，白蛋白结合型PTX的疗效要明显高于传统剂型。

紫杉醇为新型抗微管药物，临床广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌及软组织肉瘤等。

近年来，通过对紫杉类药物的不断探索及制剂工艺的不断改进，研发了多西紫杉醇（多西他赛）、紫杉醇脂质体及白蛋白结合型紫杉醇。

四种「紫杉醇」各有特点，为方便临床选择并合理使用，现归纳整理如下，以期对临床有些许帮助。

基本特征有何差别？紫杉醇：通过促进微管蛋白二聚体的组合并阻止其解聚而达到稳定微管的作用，从而抑制了对于分裂间期和有丝分裂期细胞功能至关重要的微管的正常动态重组，将细胞周期阻断于G2/M 期，导致有丝分裂异常或停止，阻碍肿瘤细胞复制，使癌细胞无法继续分裂而死亡。

另外，紫杉醇还具有放射增敏效应，可促进离子照射所致细胞损害。

多西紫杉醇：由欧洲红豆杉叶提取物10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成的半合成紫杉醇类似物，作用机制与紫杉醇相同，与微管结合部位的亲和力更高，具有较高的抗癌活性，抗瘤谱广。

动物试验提示，多西紫杉醇对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤等多种小鼠移植人体肿瘤有效。

白蛋白结合型紫杉醇：将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成的纳米微粒，一个白蛋白分子与7 个紫杉醇分子结合，利用细胞膜上的白蛋白受体Gp60 以及肿瘤组织中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白（SPARC）的作用，促进药物进入肿瘤细胞内，增加化疗疗效。

紫杉醇脂质体：将紫杉醇包埋在脂质微粒中的新型制剂。

脂质体是一种靶向药物载体，属于靶向药系统的一种新剂型，采用特殊技术将药物包埋在直径为微米至纳米级的脂质微粒中，可使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，在提高患者耐受性等方面表现出了独特的优势。

药物安全性有何差别？紫杉醇：具有高度亲脂性，不溶于水，因而紫杉醇注射液须加入聚氧乙基代蓖麻油及无水乙醇助溶。

聚氧乙基代蓖麻油可引起不同程度的过敏反应，也可加重紫杉醇的外周神经毒性，还影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效应。

紫杉醇详细资料大全紫杉醇别名红豆杉醇，泰素，紫素，特素，是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。

紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20 世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。

基本介绍•中文名：紫杉醇•外文名：taxol•别名：泰素、紫素、特素•类别：处方药•主要适用症：卵巢癌、乳腺癌•生理功能：抗癌概述,理化性质,鉴别,合成 ... ,概述1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。

在筛选实验中，Wani和Wall 发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。

由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过X-射线分析确定了该活性成份的化学结构，一种三环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。

紫杉醇是一种从裸子植物红豆杉的树皮分离提纯的天然次生代谢产物，经临床验证，具有良好的抗肿瘤作用，特别是对癌症发病率较高的卵巢癌、 ... 癌和乳腺癌等有特效。

紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物，被认为是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。

近年来地球人口和癌发率呈爆发性增长，对紫杉醇的需求量亦明显增大。

目前临床和科研所需的紫杉醇主要是从红豆杉中直接提取，由于紫杉醇在植物体中的含量相当低（目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅有0.069%），大约13.6kg的树皮才能提出1g的紫杉醇，治疗一个卵巢癌患者需要3-12棵百年以上的红豆杉树，也因此造成了对红豆杉的大量砍伐，致使这种珍贵树种已濒临灭绝。

紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体和紫杉醇⽩蛋⽩结合型的使⽤注意事项紫杉醇（PTX）是⼀种微管稳定药物，选择性地抑制微管解聚，从⽽使有丝分裂停滞，导致细胞死亡，是⼀种⾼效、低毒、⼴谱的抗肿瘤药物。

尽管PTX具有良好的抗癌活性，但由于⽔溶性差，传统剂型需要使⽤氢化蓖⿇油和⽆⽔⼄醇作为载体，氢化蓖⿇油会引起严重的不良反应，如过敏、肾毒性和神经毒性，限制了其临床应⽤。

为了克服这些不良反应的限制，先后开发了紫杉醇脂质体和紫杉醇⽩蛋⽩结合型，下⾯对紫杉醇的不同剂型进⾏⽐较。

表1 紫杉醇制剂的参数⽐较项⽬紫杉醇注射液紫杉醇脂质体紫杉醇⽩蛋⽩结合型主要辅料聚氧⼄基代蓖⿇油、枸橼酸卵磷脂、胆固醇、苏氨酸、葡萄糖⼈⾎⽩蛋⽩推荐⽤量135-175mg/m2 q3w135-175mg/m2 q3w260mg/m2 q3w 滴注时间＞3h3h1h溶媒5%GS / 0.9%GN0.9%GN5%GS输液材料⼀次性⾮聚氯⼄烯材料的输液瓶和输液管符合国家标准的⼀次性输液器聚氯⼄烯(PVC)或⾮PVC输液袋稳定性室温27⼩时室温24⼩时室温8⼩时预处理地塞⽶松、苯海拉明、西咪替丁地塞⽶松、苯海拉明、西咪替丁⽆需预处理严重/特殊不良反应聚氧⼄基代蓖⿇油的过敏反应过敏反应-紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体、紫杉醇⽩蛋⽩结合型三种剂型主要区别在于辅料的不同，从⽽赋予了不同的药物特性。

⼀、疗效与药物特性1、紫杉醇注射液紫杉醇作为⼴谱的细胞毒性药物⼴泛应⽤于各种肿瘤，在多种肿瘤化疗原则均作为⼀线⽤药。

2、紫杉醇脂质体脂质体的优点是可漏出到癌组织周围的⾎管外空间，直接在⽣长的实体瘤内释放药物。

动物实验结果显⽰在肝、脾、肺和淋巴组织等⽹状内⽪系统较发达的脏器中，脂质体剂型⽐游离剂型的浓度更⾼。

临床研究发现，疗效⽅⾯，紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液⽆显著差异，毒性远低于紫杉醇注射液，但仍需对⼤量患者进⾏⼆期研究。

3、紫杉醇⽩蛋⽩结合型紫杉醇⽩蛋⽩结合型靶向性显著优于脂质体剂型，临床试验结果显⽰对乳腺癌的疗效优于紫杉醇注射液[8]。

紫杉醇的兽医临床应用与不良反应吕万胜;董军【期刊名称】《中国兽医杂志》【年(卷),期】2016(052)008【总页数】3页(P86-88)【作者】吕万胜;董军【作者单位】中国农业大学动物医学院,北京海淀100193;中国农业大学动物医学院,北京海淀100193【正文语种】中文【中图分类】TQ463紫杉醇最早是从太平洋红豆杉的树皮中提取的，为20世纪末开发的新型抗癌药物，是人类临床上治疗乳腺肿瘤的特效化疗药，无论是单独使用还是联合使用都有很突出的疗效［7］。

目前，犬猫乳腺肿瘤治疗的最好选择仍然是外科手术切除，当乳腺肿瘤体积过大而不能进行手术切除或者已经发生肺部转移时，我们可以选择化疗的方法进行治疗，但目前为止兽医临床还没有专门针对乳腺肿瘤的化疗药，而紫杉醇在兽医的研究尚未完全开展，很多研究还只是局限在实验室的细胞生物学试验［4］，实体试验几乎没有。

因此为了使兽医临床对乳腺肿瘤的化疗得到更好的发展，我们将紫杉醇应用到兽医临床上。

通过参考国外文献以及进行实体试验，我们简单总结出紫杉醇在兽医临床上的一些使用方法、不良反应以及使用注意事项，作一介绍如下。

紫杉醇是二萜类化合物，脂溶性高，水溶性差，因此要使用聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1∶1的混合溶媒作为溶剂［8］，将其配成紫杉醇注射液（大部分临床使用的紫杉醇注射液的浓度规格为6 mg/mL）。

紫杉醇的作用机制独特，其作用靶点是构成细胞骨架的微管，与常用的其他纺锤体毒物如阻止微管聚集的长春花碱、长春花新碱等作用相反，紫杉醇在低浓度下就能催化微管蛋白迅速合成微管，并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用，使肿瘤细胞停留在G2期和M期，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，最终导致肿瘤细胞死亡；同时还具有抗肿瘤血管形成和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。

紫杉醇的代谢途径主要是肝脏代谢（经胆汁排泄）；肾脏清除率为5%～7%［9］。

由于此药易导致过敏反应，在化疗前30 min皮下注射地塞米松（0.5 mg/kg）、苯海拉明（4 mg/kg）、西咪替丁（4 mg/kg）。

紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体和白蛋白紫杉醇比较①适应症不同：紫杉醇注射液：卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一线和二线治疗｡头颈癌､食管癌､精原细胞瘤､复发非何金氏淋巴瘤等紫杉醇脂质体：用于卵巢癌的一线化疗及以后卵巢转移性癌的治疗、作为一线化疗，本品也可以与顺铂联合应用。

白蛋白结合型紫杉醇：适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌。

除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。

②疗效方面Meta分析发现：在转移性乳腺癌新辅助化疗治疗方面，与PTX相比，Ab-PTX 提高了乳腺癌患者的客观缓解率（ORR)，而在无进展生存期、总生存期和疾病控制率上差异无统计学意义;Ab-PTX在提高ORR和成本-效果比方面具有优势，但周围神经毒性发生率高于Lp-PTX和PTX，考虑与给药剂量有关（Ab-PTX为260 mg/m2 ，PTX 为 135~175 mg/m2 ，Lp-PTX 为 135~175 mg/m2 ）③安全性方面紫杉醇注射液（PTX为载体，氢化蓖麻油会引起严重的不良反应，如过敏、肾毒性和神经毒性，限制了其临床应用。

聚氧乙烯蓖麻油其实是一种过敏反应变应原，可刺激机体释放组胺导致严重的过敏反应，临床用药前须使用激素类物质及抗组胺药等进行预处理。

紫杉醇脂质体（Lp-PTX）：溶媒为卵磷脂和胆固醇按一定比例形成细胞膜磷脂双分子结构脂质体，紫杉醇包被在其中，无需再添加聚氧乙烯蓖麻油，明显减轻毒副反应，虽也有个别体制存在过敏反应，但发生率较低。

所以，紫杉醇脂质体在使用前也要求过敏预处理治疗。

白蛋白结合型紫杉醇：白蛋白紫杉醇是一种不含聚氧乙烯蓖麻油、以人血白蛋白作为药物载体与稳定剂，因为不使用聚氧乙烯蓖麻油，用药前不需要要抗过敏治疗。

并且白蛋白紫杉醇利用白蛋白的特性通过gp60受体介导的途径帮助药物直接分布于肿瘤细胞，与普通紫杉醇相比，增加了抗肿瘤活性。

④经济性。