长效干扰素治疗慢性乙型肝炎表面抗原转阴可能与HBV序列本身相关
- 格式:pdf
- 大小:238.92 KB
- 文档页数:3
!()*+!慢性乙型肝炎的治疗现状陈学福,张东敬,罗晓丹,陈 仁广东省人民医院(广东省医学科学院)感染科,广州510080摘要:HBV感染引起的慢性乙型肝炎是全球性的公共卫生问题,慢性HBV感染的抗病毒治疗是关键,抗病毒治疗的目标主要通过病毒学、血清学和生化学指标来定义。
已批准上市的两大类抗病毒药物干扰素和核苷(酸)类似物均能减少肝脏炎症和纤维化以及降低肝硬化和肝细胞癌的发生率。
然而,抗病毒治疗的理想目标是功能性治愈,其显著改善慢性乙型肝炎的远期结局。
目前治疗方法的局限性在于抑制HBV复制,但不能清除病毒,HBeAg和HBsAg血清学清除率低。
研发以功能性治愈为目标的新型药物,并评价与现有药物的协同、联合等作用是HBV治疗和发展的重要方向。
关键词:乙型肝炎,慢性;核苷(酸)类药物;干扰素α;治疗学中图分类号:R512.62 文献标志码:A 文章编号:1001-5256(2021)05-1011-05CurrentstatusofthetreatmentofchronichepatitisBCHENXuefu,ZHANGDongjing,LUOXiaodan,CHENRen.(DepartmentofInfectiousDiseases,GuangdongProvincialPeople’sHospital&GuangdongAcademyofMedicalSciences,Guangzhou510080,China)Abstract:ChronichepatitisBcausedbyhepatitisBvirus(HBV)infectionisaglobalpublichealthissue.AntiviraltherapyforchronicHBVinfectionplaysacriticalrole,andthegoalofantiviraltherapyismainlydefinedbyvirological,serological,andbiochemicalparameters.Asthetwotypesofantiviraldrugsapprovedformarketing,bothinterferonandnucleos(t)ideanaloguescanalleviateliverinflammationandliverfibrosisandreducetheincidenceratesoflivercirrhosisandhepatocellularcarcinoma.However,theidealgoalofantiviraltherapyisfunctionalcure,whichsignificantlyimprovesthelong-termoutcomeofchronichepatitisB.ThelimitationofcurrenttreatmentisthatitcaninhibitHBVreplication,butcannotclearthevirus,withlowserologicalclearanceratesofHBeAgandHBsAg.DevelopmentofnewdrugswiththegoaloffunctionalcureandevaluationofthesynergisticandcombinedeffectsofexistingdrugsareimportantdirectionsforHBVtreatmentanddevelopment.Keywords:HepatitisB,Chronic;Nucleo(t)ideAnalogues;Interferon-alpha;TherapeuticsDOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2021.05.004收稿日期:2021-03-25;修回日期:2020-03-25基金项目:广东省中医药局科研项目(20181007)作者简介:陈学福(1969—),女,主任医师,主要从事病毒性肝炎的研究通信作者:陈仁,crlmczx@163.com 防治HBV感染已成为全球公共卫生问题[1]。
乙肝治疗走向成功的关键是实现持久的免疫控制2010第20届亚太肝病学会年会(APASL)于3月25-28日在中国北京举行,这是北京首次举办这一亚太地区肝病学界的盛会,来自世界各地的代表和众多亚太及至世界知名的肝病学专家和学者云集一堂,共享最新信息和交流研究经验。
从大会上获悉,在慢性乙肝抗病毒治疗方面,有关乙肝治疗的持久免疫控制等研究热点受到了越来越多的关注。
为此,本次大会的学术委员会主席、中国工程院庄辉院士就会议期间发布的关于干扰素治疗慢性乙肝的最新研究进展和临床治疗成果等与记者们进行了分享和探讨。
持久免疫控制是迈向继续成功的关键从慢性乙肝的发病机制来看,乙肝病毒之所以持续感染,主要是机体缺乏有效的免疫控制。
如果调动了有效的抗乙肝病毒的免疫力,被感染细胞有可能获得持续清除。
因此慢性乙肝的治疗单纯抑制病毒是不够的,实现持久的免疫控制是关键。
那么如何来获得持久的免疫控制?长期研究表明,派罗欣(聚乙二醇干扰素a-2a)可使e抗原阳性和e抗原阴性患者均有望获得停药后持久的免疫控制。
对e抗原阳性的慢性乙肝患者(大三阳),使用派罗欣治疗结束后半年获得HBeAg 血清转换的比率为32%,结束1年时升高至42%;对e抗原阴性的慢性乙肝患者(小三阳),使用派罗欣治疗48周时,停药后1年的持久应答率(持久HBV DNA £ 10,000 cp/ml)为31%。
这是因为其干扰素具有双重抗病毒机制,在抑制病毒复制的同时,可激发患者自身的免疫力,使得在停药后机体仍具有抗病毒作用,从而获得持久的免疫控制。
持久的免疫控制是迈向乙肝治疗继续成功的关键步骤。
2010亚太肝病学会年会上法国肝病专家Marcellin等的一项最新研究结果显示:派罗欣治疗e抗原阴性患者结束后1年时低HBV DNA 水平的患者,在治疗结束5年时有28%发生了HBsAg清除。
“在派罗欣有限疗程的治疗后获得持久免疫控制的患者可免于可能的终生治疗,有望获得表面抗原的清除,同时降低肝硬化和肝癌的风险。
乙肝表面抗原转阴12例的临床思考乙肝表面抗原转阴是乙型肝炎病毒感染者康复的重要指标。
现将经我诊治和临床遇见的12例表面抗原转阴病人诊治情况报告如下:1.一般资料从2005年-2023年,男7人,女5人,年龄最小30岁,最大76岁,急性乙肝3例,慢性乙肝5例,怀疑自然转阴3例。
肝损害、乙肝病毒携带者1例,乙肝病毒携带者1例,肝纤维化1例。
干扰素联合恩替卡韦治疗1例,替比夫定治疗停药后复发替比夫定联合名正1例,肝硬化疑似自然转阴1例。
病例1:患者吴**,女,61岁,住院号0067962,2018-3-16因肝损害、乙肝病毒携带者收入院,肝功(2018-3-15):ALT826.1U/L,AST418.6U/L。
乙型肝炎病毒定量(2018-3-16):小于检出限(1E2)。
乙肝两对半(2018-3-16):HBsAg+,HBsAb-,HBeAg-,HBeAb+,HBcAb+。
肝脏彩超(2018-3-16):肝炎复查。
住院给予口服双环醇、水飞蓟宾胶囊,静滴凯西莱、复方甘草酸苷保肝治疗,未抗病毒治疗。
乙肝五项定量(2022-7-21化学发光发龙矿医院):HBsAg<0.05IU/ml,HBsAb>1000.00mIU/ml,HBeAg0.21COI,HBeAb0.01COI,HBcAb0.01COI。
病例2:张**,男,76岁,住院号0007633。
2002年化验乙肝两对半:HBsAg+,HBsAb-,HBeAg-,HBeAb+,HBcAb+。
肝功(2002年外院)ALT2000-3000U/L。
曾诊断为:慢乙肝。
未抗病毒治疗。
乙肝五项定量(2018-7-22):HBsAg0.00ng/ml,HBsAb3.13mIU/ml,HBeAg0.426S/CO,HBeAb0.66S/CO,HBcAb8.79S/CO。
HBV-DNA:小于检出限(1E2)。
肝脏彩超:肝纤维化。
病例3:高**,女,57岁。
关于乙肝长效干扰素佩乐能和派罗欣的治疗心得大家好,我是RR。
很高兴与大家分享本人乙肝治疗的心得,经过61支长效干扰素的注射治疗,本人成功从大三阳转成小三阳。
一路经历过很多痛苦,在医生和家人的关爱下,顺利达到治疗目的,本着回馈社会、分享治疗心得、帮助广大病友度过难关的心态,写此心得。
以下将附上本人61周(2014年1月-2015年3月)治疗的真实数据,供大家参考,顺便对比一下目前主流的两种长效干扰素(佩乐能和派罗欣)的治疗效果。
先说一下本人的基本情况:一、本人男,26岁,6岁的时候查出患有乙肝,有20年左右的乙肝携带病历。
二、14岁的时候,DNA定量检测数值为3*10的7次方,注射过几个月的短效干扰素,无明显效果。
三、本人在25岁前,虽然长期携带乙肝病毒,但除了容易感觉疲惫、劳累之外,肝功能及其他指标一切正常。
四、2013年12月底,突然觉得人很疲惫困乏,每天上班回来感觉很累,于是在深圳体检,发现转氨酶ALT数值570,AST 数值207,总胆红素偏高,无黄疸。
五、一天后,紧急转到广东省人民医院住院治疗,广东省人民医院因为是使用进口试剂,所以测量数据比深圳的准确,测的ALT数值636、AST数值256,乙肝DNA定量为1.15*10的9次方。
当时省人民医院的医生说,我的病毒量很高,如果用最灵敏的试纸,估计能测到10的11~13次方。
六、在省人民医院住院7天,主要是点滴注射“天晴甘美”类的保肝降酶药,出院时候,ALT降到150、AST降到95。
七、出院时,医生建议注射聚乙二醇干扰素治疗,原因一是:25岁人的免疫力旺盛,这个年龄段注射的效果较好。
当时医生说大概有30%的几率由大三阳转成小三阳,有不到10%的几率由大三阳完全治愈。
就我目前20年的携带病毒的情况,以及10的9次方的高病毒量,完全治愈的可能性比较小,治疗目标应该是从大三阳转成小三阳。
原因二是:医生说,即使没有从大三阳转化为小三阳,但是注射长效干扰素24周到48周,可以显著改善病情,不往恶处发展,并且可以减小肝硬化的可能性,建议经济负担没问题的话,应该接受长效干扰素注射治疗。
解放军302医院医学博士刘士敬(100039)1.合法的权威性胸腺肽α1是最新2008版《亚太地区慢性乙型肝炎(CHB)治疗指南》中确定的治疗乙肝的一线药物,也是我国2005版《慢性乙肝防治指南》明确的可以用于治疗乙肝的药物,而这些权威的指南并没有将这种“许可证”颁发给任何其他的胸腺肽制剂。
各国的肝病防治指南是在大量的循证医学证据基础上制定的,具有一定的权威性和合法性,也是各国医生临床用药参照和遵循的行业标准。
胸腺肽α1上市10余年以来,经过与其他不断涌现的新药的比较和研究,能够依然确立在治疗乙肝的一线药物中地位,是对其疗效的认同和肯定。
2.公认的有效性(1)治疗乙肝病毒e抗原阳性病例有效。
胸腺肽a1在国内通过16个医疗单位(包括上海华山医院、瑞金医院、北京友谊医院、地坛医院、佑安医院、302医院等及广州、重庆等地各大医院)治疗慢性乙型肝炎有数百例的经验,它与干扰素联合用药可使HBeAg及HBVDNA的阴转率分别达到64.8%和70.3%,若单用胸腺肽a1亦有40%左右的疗效。
由台湾长庚医学中心廖运范等所作的研究对98例进行分析,其中用药组66例,对照组32例。
停药一年后完全反应率(即e抗原及DNA同时阴转)达41%,对照组9%。
肝活检分析确实用药组有组织学上改善。
值得注意的是用药组病人停药后,病毒清除率有向上的趋势。
其中一病例在停药后7月ALT发生波动,达330IU/L;在随后的随访中DNA转阴、e抗原血清转换、ALT复常,说明胸腺肽a1有较强的后续力。
(2)治疗乙肝病毒e抗原阴性乙肝有效。
意大利Andreone 最早报导,胸腺肽a117例与a干扰素16例(5百万单位每周3次)治疗6个月比较。
完全反应定义为HBV DNA阴性及ALT复常。
治疗结束时,完全反应在胸腺肽a1组及干扰素分别为29.4%及43.8%。
随访6个月,胸腺肽a1组为41.2%而干扰素组为25%。
香港陈满堂使用胸腺肽a1(半年)与拉米夫定(1年)联合疗法,治疗12个月结束时,所有20例患者均DNA阴性。
【名词解释】1、传染病:是病原微生物和寄生虫感染人体后产生的有传染性,在一定条件下可造成流行的疾病。
2、感染:又称传染,是病原体和人体之间相互作用的过程。
构成此过程有病原体、人体和所处的环境三个要素。
3、隐性感染:又称亚临床感染,是指病原侵入人体后,仅诱导机体产生特异性免疫应答,而不引起或只引起轻微的组织损伤,因而临床上不显出任何症状、体征,甚至生化改变,只能通过免疫学检查才能发现。
4、显性感染:又称临床感染,是指病原体侵入人体后,不但诱导机体发生免疫应答,而且通过病原体本身的作用或机体的变态反应,而导致组织损伤,引起病理改变和临床表现。
5、侵袭力:是指病原体侵入机体并在机体内生长、繁殖的能力。
6、流行:是指传染病在人群中发生、发展和转归的过程。
7、传染源:是指病原体已在体内生长、繁殖并能将其排出体外的人和动物。
包括:患者、隐性感染者、病原携带者、受感染动物。
8、潜伏期:从病原体侵人人体起,至开始出现临床症状为止的时期。
9、前驱期:从起病至症状明显开始为止的时期称为前驱期。
临床表现通常是非特异性。
10、症状明显期:传染病所特有的症状和体征通常获得体现,如具有特征性的皮疹、脑膜刺激征、黄疸、肝、脾大等。
11、恢复期:病理生理过程基本终止,患者的症状及体征基本消失12、再燃:是指当传染病患者的临床症状和体征逐渐减轻,但体温尚未完全恢复正常的缓解阶段,由于潜伏于血液或组织中的病原体再度繁殖,使体温再次升高,初发病的症状与体征再度出现的情形。
13、复发:是指当患者进人恢复期后,已稳定退热一段时间,由于体内潜伏于组织的病原体再度繁殖至一定程度,而使初发病的症状再度出现,称为复发。
14、后遗症:是指有些传染病患者在恢复期结束后,某些器官功能长期都未能恢复正常的情形。
15、感染后免疫:免疫功能正常的人体经显性或隐形感染某种病原体后,都能产生针对该病原体及其产物(如毒素)的特异性免疫,称为感染后免疫。
16、Dane颗粒:是指完整的HBV病毒颗粒,具有感染性。
拉米夫定联合长效干扰素在慢性乙型肝炎治疗中的应用【摘要】目的对拉米夫定联合长效干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效进行了归纳总结。
方法检索近年文献,综述评价。
结果拉米夫定联合长效干扰素治疗慢性乙型肝炎比单纯应用拉米夫定或普通干扰素治疗慢性乙型肝炎效果更显着。
【关键词】乙型肝炎病毒拉米夫定干扰素治疗doi:10.3969/j.issn.1004-7484(x).2012.08.508 文章编号:1004-7484(2012)-08-2820-021 拉米夫定的药物作用机制慢性hbv-dna(乙型肝炎病毒)感染主要是由于病毒复制并启动和诱发机体的免疫反应,从而造成肝脏的损害,所以慢性乙型肝炎患者在综合治疗中应着重抗病毒治疗。
拉米夫定又名2’3一二脱氧-3’一硫代胞嘧啶,是一种l型核苷类似物,在中国临床应用最早,目前仍是治疗慢性乙肝的有效的药物。
拉米夫定的作用机制为抑制hbv-dna多聚酶和逆转录酶活性,并对hbv-dna链的合成和延长有竞争性抑制作用。
体外实验及临床观察表明,拉米夫定能快速持续地抑制肝细胞内hbv-dna的复制。
拉米夫定治疗慢性hbv-dna 感染所致的严重失代偿肝炎,可以迅速使患者血清hbv-dna降至检测水平以下,hbeag/抗hbe血清转换,大多数患者的肝功能及childpugh计分显著改善,肝脏失代偿和肝癌的发生率降低。
虽然拉米夫定通过特异性的阻断嗜肝病毒dna的合成,显著抑制hbv的复制,目前已经广泛的应用于慢性乙型肝炎的治疗,但长期应用拉米夫定产生耐药突变的可能性为17%-45%。
突变发生后一方面降低药物疗效,另一方面使肝病毒活动加剧,甚至诱发重症肝炎。
服用拉米夫定期间表面抗原几乎无法消失,而且部分患者服用拉米夫定后不同程度的出现了耐药,对于终末期肝病患者可能会产生严重不良后果,如肝脏失代偿等。
尽管其不良反应发生率低,但较高的耐药率影响了其治疗效果。
因此我们采用拉米夫定与长效干扰素联合对抗hbv病毒变异进行了临床试验,取得了明显的治疗效果。
干扰素的作用与副作用干扰素的作用与副作用2009年AASLD慢性乙肝指南中指出,慢乙肝抗病毒治疗的7种药物,可优先考虑聚乙二醇干扰素α、替诺福韦或恩替卡韦应用。
为什么首推聚乙二醇干扰素α(α2A、α2B)呢?我们知道,人体的干扰素是在病毒感染后机体细胞产生的一种抗病毒的糖蛋白,是广谱抗病毒物质,能抑制多种DNA病毒的生长繁殖而不影响正常细胞的功能。
干扰素(IFN)的作用机制除了诱导一些抗病毒蛋白(例如2,5寡腺苷酸合成酶可以降解病毒mRNA,蛋白激酶K可以阻断病毒蛋白翻译)直接抗病毒外,还可以通过免疫调节(例如促进感染的肝细胞表达HLA-I类抗原、增加NK细胞活性)间接起到抗病毒作用。
普通干扰素α因其半衰期短,隔天给药应用不太方便。
聚乙二醇干扰素α(PEG IFN-α)是将惰性的聚乙二醇分子(无活性、无毒性),一线性或者分枝状连接在干扰素分子上,而达到延缓其吸收和排泄,从而延长其半衰期,可以一周注射一次。
目前用于治疗乙型肝炎的干扰素主要为亚型。
有资料证实干扰素特别是长效干扰素对慢性乙肝的治疗,大约有10%的患者可能出现表面抗体(HBsAb)的阳转,这个结果是其它药物难以达到的。
然而,干扰素也有禁忌症和适应症,今天作此文以供参考。
禁忌症:妊娠、精神病史、未能控制的癫痫、未戒断酗酒/吸毒、未控制的自身免疫性疾病、失代偿肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L、血小板<50×109/L。
相对禁忌症:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁史、未控制糖尿病、未控制高血压、总胆红素>50μmol/L特别是以间接胆红素为主者。
治疗前,干扰素疗效好坏可以采用预测因素:(以下因素越多疗效越好)1,治疗前的高ALT水平;2,HBVDNA<1.000E+008;3,女性;4,病情短;5,非母婴传播;6,肝脏纤维化程度轻;7,对治疗依从性好;8,无HCV、HDV、HIV合并者。
乙肝“两对半”定量检测的必要性及可行性众所周知,慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一。
2008年4月,卫生部公布了最新的全国人群乙肝等有关疾病血清流行病学调查结果:我国乙肝表面抗原携带率为7.18%,携带者仍然达9300万人。
调查结果再次表明,乙肝防治工作面临的形势依然严峻,我们应充分认识乙肝危害的严重性和长期性。
根据中华医学会制订的《慢性乙型肝炎防治指南》,乙肝的实验室检查包括生化学检查、HBV 血清学检测、HBV DNA及基因型和变异检测测、影像学诊断、病理学诊断。
其中,HBV 血清学检测主要指乙肝“两对半”检测,目前常采用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化学发光法等。
长期以来,受检测技术水平、检测成本、传统习惯等多方面因素影响,乙肝“两对半”一直处于手工定性检测,这使得该项目成为实验室众多项目中最难实现自动化定量检测的项目之一。
近几年,国内、国外不少厂家纷纷提出“乙肝定量检测”的概念,应该说这是实验室需求及检测技术发展的必然。
受厂家推广的影响,医务工作者不免存在以下疑问:什么是乙肝定量检测、乙肝定量检测有必要性吗?首先我们来讨论第一个问题,个别厂家在宣传定性/定量检测时,往往会“打擦边球”,试剂说明书里给出的单位明明是“COI”或“S/CO”,却被说成是“完全定量”。
这显然是不正确的,国际上公认的乙肝“两对半”定量的单位应该是ng/ml、IU/ml、IU/L或PEIU/ml。
如何确定某一方法学是定性还是定量,笔者有一简单方法:打开试剂说明书,找到第一段话便一目了然(完整的试剂说明书在第一段话中,就会描述该试剂盒是作定性/qualitative还是定量/quantitative检测)。
对于“乙肝定量检测有必要性吗”这一问题,在医务工作者中存在两种声音:第一种是乙肝定性已能满足临床需要,乙肝定量没必要了;第二种声音是乙肝定量检测与疾病进程密切相关,定量检测极为重要。