Botanical Research 植物学研究, 2016, 5(1), 26-33
Published Online January 2016 in Hans. https://www.doczj.com/doc/2515520290.html,/journal/br
https://www.doczj.com/doc/2515520290.html,/10.12677/br.2016.51005
Application of Metabolomics in
Plant Research
Guixiao La1, Xi Hao1, Xiangyang Li1, Mingyi Ou2, Tiegang Yang1*
1Industrial Crops Research Institute, Henan Academy of Agricultural Sciences, Zhengzhou Henan
2China Tobacco Guizhou Industrial Co. Ltd., Guiyang Guizhou
Received: Dec. 10th, 2015; accepted: Dec. 25th, 2015; published: Dec. 30th, 2015
Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc.
This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY).
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Abstract
Metabolomics is an emerging omics technology after genomics and proteomics, which can qualify and quantify all small molecular weight metabolites in an organism or cells in a short time. With the technology development of gas chromatography-mass spectrometer (GC-MS), liquid chroma-tography-mass spectrometer (LC-MS) and capillary electrophoresis-mass spectrometry (CE-MS), and the improvement of data process method and presented huge advantages, plant metabolomics has been used in multiple research fields such as functional genomics, metabolism pathway, crop improvement... In this paper, we reviewed the recent progress in plant metabolomics and the put-ative problem in this research field. Moreover, the application prospects of the plant metabolom-ics were also forecasted.
Keywords
Metabolomics, Plant, Advance, Prospect
代谢组学在植物研究领域中的应用
腊贵晓1，郝西1，理向阳1，欧明毅2，杨铁钢1?
1河南省农业科学院经济作物研究所，河南郑州
2贵州中烟工业有限责任公司，贵州贵阳
*通讯作者。
腊贵晓等收稿日期：2015年12月10日；录用日期：2015年12月25日；发布日期：2015年12月30日
摘要
代谢组学是继基因组学、蛋白组学之后一门新兴的组学技术，可对某一生物或细胞内所有低分子量代谢产物进行定性和定量分析。植物代谢组学已经成为代谢组学中一个重要分支。近几年随着气相色谱-质谱联用仪(Gas Chromatography-Mass Spectrometer, GC-MS)、液相色谱–质谱联用仪(Liquid Chromatography-Mass Spectrometer, LC-MS)、毛细管电泳–质谱联用仪(Capillary Electrophore-sis-Mass Spectrometry, CE-MS)等技术的发展及数据分析方法的完善，植物代谢组学被广泛应用到基
因功能解析、代谢途径及代谢调控机理、作物产量及品质改善等研究领域，并展现出巨大的技术潜力。为此，本文综述了代谢组学在植物领域研究中的应用进展，指出其存在的问题，并对其应用前景进行了展望。
关键词
代谢组学，植物，进展，展望
1. 引言
代谢组学(Metabolomics)的概念最先由英国帝国理工大学的Nicholson教授领导的研究小组于1999年正式提出[1]。代谢组学是对细胞、器官、生物体内维持其正常生长和功能的小分子代谢物或化学分子(<1500 Da)同步实时定量分析的一门新学科[2]。代谢组学是以组群指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标的系统生物学的一个分支[3]。近些年，随着系统生物学的迅速发展，生命科学研究跨入了后基因组时代，代谢组学作为继基因组学和蛋白质组学之后出现的一门新兴学科，已经成为后基因组学时代的一个非常重要的研究领域。
植物代谢组学是代谢组学的一个重要分支，其历史最早可以追溯到上世纪八九十年代[4]。在1991年美国化学协会上，作者发表了“Metabolic profiling of plant: A new diagnostic technique”，文章第一次介绍了代谢组学方法在植物非生物胁迫中的应用。植物代谢物种类繁多，结构各异，含量差异也很大。据估计，植物代谢物种类总数达到20万~100万，仅在拟南芥中就检测到超过5000种的初生和次生代谢产物[5] [6]。相比之下，动物的代谢物只有2500种左右，而微生物代谢物仅有1500种左右[7] [8]。植物代谢物在时间和空间上的高度动态性和复杂性，决定了植物代谢组学的研究更具挑战性。
强大的检测分析工具是植物代谢组学研究的关键。目前在检测技术方面，主要有核磁共振平台和质谱平台[9]；在代谢物分析方面，人们已经提出了目标分析、代谢产物轮廓分析、代谢表型分析、代谢组分分析等概念[10]。随着检测技术和分析方法的进步和完善，代谢组学在植物领域的研究项目逐年增多，研究领域也在不断拓展。尤其是随着拟南芥、水稻等基因组的测序完成，有力的促进了植物代谢组学的发展，从事植物代谢组学研究的机构和人员也越来越多，国内的研究机构如中国科学院大连化物所、中国科学院植物研究所等近几年在植物代谢组学方面取得了重要的研究进展[11]。但是相对于基因组学、转录组学等研究领域的快速发展，植物代谢组学的研究还相对滞后，目前关于代谢组学在植物研究领域中应用的综述也比较缺乏。为此，本文对近几年代谢组学在植物研究中的进展进行了总结、归纳，指出了代谢组学在植物研究中存在的问题，并对其发展进行了展望，以期为植物代谢组学的发展提供事实依据。
腊贵晓等
2. 代谢组学在植物研究领域中的应用
2.1. 基因功能解析研究
基因功能解析是目前分子生物学领域研究的热点，是揭示生物的遗传背景、发育规律的基础。在传统的基因功能解析中，往往通过表型变化来判断基因表达水平的变化，而对于在表型上无明显变化的则很难通过外界的观察来判断其表达水平的变化。如在拟南芥中，发现有近90%的突变体是沉默型突变体，很难通过表型来判断其基因表达状况[12]。代谢组分是基因表达的最终表现产物，基因表达水平极其微小的变化也会导致代谢物种类和含量的改变。Raamsdonk等[13]研究发现，突变体PFK26和PFK27与野生型的生长速度及形态上相似，但是代谢产物上存在着明显的差别；突变体中果糖-6-磷酸的含量显著高于野生型，但体内ATP/ADP的比例低于野生型；同样的，Fiehn等[14]也发现，在表型上无明显的差异的4种拟南芥基因型材料代谢物差异明显，因此，根据代谢物种类和含量的不同可以将这4个不同基因型的拟南芥进行科学的区分。可见，代谢组学也是一种对物种基因型进行合理分类的方法。Lytovchenko等[15]在马铃薯种研究发现，当质体葡萄糖磷酸变位酶(plastidial phosphoglucomutase)基因在其表达水平较低时，马铃薯的表型没有任何变化，但是对其光合作用途径中的中间体和终产物进行分析发现，植物组织中的淀粉、糖和有机酸的含量有一定程度的降低。这说明质体葡萄糖磷酸变位酶基因表达水平的细微变化对马铃薯种几条主要代谢途径都有显著的影响。由此可见，利用代谢组学方法检测代谢物的种类和含量变化则可以判断基因表达水平的细微变化，从而推断基因的功能及其对相关代谢途径的影响。
代谢组学方法常与转录组、蛋白组学等方法相结合来预测功能基因。目前利用各种组学方法结合来挖掘生物学信息并进行基因功能的解析已经成为各种组学研究的一个热点。代谢组是基因表达的最终产物，其种类和含量的变化与转录组、蛋白组等必然存在着一定的联系。以罂粟(Papaver somniferum)为材料，通过对利用靶向代谢组学和转录组数据进行关联分析，成功发现了一个参与吗啡生物合成的基因簇(由分属于5个酶家族的10个基因组成)，并利用基因沉默技术鉴定了其中6个基因的功能[16]；同样，在甘草(Glycyrrhiza uralensis)中，利用代谢组学数据和转录组学数据进行关联分析，鉴定出了参与甘草甜素(glycyrrhizin)合成的两个细胞色素P450基因[17]；在拟南芥中，成功预测到涉及到硫代葡萄糖苷生物合成的基因，如编码磺基转移酶的基因[18]、两个MYB转录调节因子[19]、侧链延长相关的酶和一个假定的硫代葡萄糖苷转运体基因[20]。
2.2. 代谢途径及代谢网络调控机理研究
植物的代谢网络可能是自然界中最为复杂的天然网络结构之一。植物的代谢途径可以分为初生代谢(Primary Metabolism)和次生代谢(Secondary Metabolism)。目前对植物初生代谢途径、代谢产物和调控方式的研究较为深入，而对次生代谢的研究还远远不够。代谢组学数据分析能力强大，能快速的定性和定量某一代谢途径相关的前体、衍生物和降解产物；可以通过对某一代谢途径中代谢组种类和含量的检测，推测其代谢途径，根据其变化趋势来推测代谢网络调控机理。Croteau等[21]对薄荷腺毛内的萜类代谢网络与调控网络进行了系统的研究。Rios-Estepa等[22]利用动态数学模型，精确模拟了胡椒薄荷中单萜类挥发油组成的积累过程，并随后利用这一模型分析了低光强下分支点化合物胡薄荷酮和薄荷呋喃的积累过程。他们对环境影响下代谢物变化的分析显示，只有当薄荷呋喃对代谢分支点的胡薄荷酮还原酶具有抑制作用时，才能对试验数据进行合理的解释。Tiessen等[23]用HPLC对马铃薯块茎进行了代谢组分析，检测了淀粉合成途径中的一系列底物、中间物、酶及产物量的变化，再通过对野生型和含有异源腺苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶(AGPase)的转基因材料进行对比研究，提出了淀粉合成途径中一种新的调节机制——在离开母体情况下，马铃薯块茎中淀粉合成关键酶AGPase的催化亚基AGPB会发生可逆的氧化还
腊贵晓等
原反应形成二聚体，使AGPase失活，从而抑制淀粉生成。
目前，代谢组学应用于此方面的研究报道还比较欠缺，主要原因是确定代谢途径比测定代谢物更为困难，往往只能通过代谢途径的各个节点和中间产物情况进行间接的定性估计及拼接，同时一个代谢过程还涉及到很多的代谢元[24]，而且同一种次生代谢物可能有多个代谢通路，从单个的代谢物到一条完整的代谢途径还有很长的路要走。
2.3. 植物与生物逆境和非生物逆境互作研究
当植物生长环境发生变化(高温、高湿、干旱、病虫害等)，植物自身会通过表型、分子、生理生化等一系列的变化来进行自我调节以适应这些逆境。植物在自我调节以适应环境的过程中，自身发生的一系列过程中会产生大量的代谢产物，这些产物主要包含有机酸、氨基酸、信号传导相关因子、生长素等初生和次生代谢物质[25]。赵秀琴等[26]利用气质联用仪(Gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS)技术系统对低温胁迫下幼苗体内代谢物变化特征进行分析，发现草酸、戊糖酸-1,4-内酯、海藻糖及水杨酸参与了水稻低温胁迫早期应激性反应；在低温胁迫过程中，水稻植株主要通过苯丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、木糖醇、尿囊素和鼠李糖等含量的提高维持细胞渗透平衡；同时发现参与低温胁迫反应及胁迫恢复后进程的主要代谢物种类和含量都有显著的差异。很多外界条件的变化自身与代谢物之间存在着一定的相关性。如当外界碳、氮和硫的供给发生改变时，拟南芥中次生代谢物质硫代葡萄糖苷的含量随之发生改变，进一步研究发现硫代葡萄糖苷的改变与氮和硫的比例关系更紧密，而与氮和碳的比例并无显著相关关系[27] [28]。
植物受到病原菌的侵染后会产生自身免疫应答反应，代谢物在这种免疫反应中扮演着非常重要的角色。植物识别病原物以后，细胞会进行一系列动员活动，从而激活自身的抗病反应，以抵挡病原菌的入侵。这种抗病反应需要来自初级代谢途径的大量能量、还原力和碳骨架，以实现能量的补充和调度[24]。同时，当植物被病原菌浸染后，植物体内正常的代谢活动被打破，以满足抗病反应所需的能量等。二穗短柄草(Brachypodium distachyon)感染水稻稻瘟病(Magnaporthe grisea)后，利用代谢组学方法对其感病后的代谢途径进行分析，发现在抗病和感染过程中磷脂酰甘油合成均被抑制，这说明短柄草的抗病能力与膜脂中磷脂代谢的变化有关[29]。当大麦、水稻和二穗短柄草感染水稻稻瘟病后，通过其代谢物的分析检测发现，在病原体未感染的组织中积累苹果酸和多胺，而感病植株莽草酸途径加强，合成奎尼酸和非聚合类木质素的前体，抑制了病原菌苯丙烷代谢途径；随着病原菌丝的快速增殖，光合同化形成的渗透调节物甘露醇和丙三醇促进了病原菌的生长[30]。大量研究表明随着外界条件的改变，植物体内的代谢调节不是一个独立的过程，而是一个相互作用的代谢网络[31]。
2.4. 植物与生物逆境和非生物逆境互作研究
作物的产量和品质一直是农业科研工作者的关注重点。近年，植物代谢组学也开始应用于主要农作物(如水稻、玉米等)的产量、品质性状等育种研究领域。在育种工作中，尤其是分子设计育种中，精确定量描述作物的产量和品质性状是筛选育种材料的关键[32]。一直以来，育种者多利用分子手段对产量和品质性状进行定位，但是大多数的产量和品质性状不是由单一的基因位点控制，致使育种工作者在筛选育种材料时，耗费大量的人力、物力和财力。大部分代谢物的自然变异受到多个位点控制，相比复杂的农艺性状来说其遗传结构相对简单。为此，科研工作者尝试利用代谢物(或代谢网络)来定量表征产量、品质等农艺性状。通过代谢组学方法筛选与产量、品质相关的标志性代谢物(bio-marker)，利用这些bio-marker 来进行育种材料的筛选，大大加快了育种进程。生产上已经通过对小麦和大麦不同抗性品种进行非目标性代谢谱分析[33]，获得一些与抗病性相关的标志代谢物，这些标志性代谢物在生产实践中起到了辅助育
腊贵晓等
种的作用。
理论上讲，农作物的产量和品质性状主要与植物主生代谢途径网络直接相关。相关研究工作已经表明产量和品质等性状与所含化合物之间不是简单的一一对应的线性关系，而且不同的主生代谢物含量本身就属于数量遗传性状(Quantitative Trait Loci, QTL)。在对马铃薯进行代谢组学和遗传背景关联分析，发现72%的检测化合物有对应的QTL，进一步揭示了代谢物含量与马铃薯品质性状之间存在基因关联和相关的标示代谢物[34]。
2.5. 作物营养成分及安全评估
植物代谢物中很多是与人类健康密切相关的营养成分。利用代谢组学方法，可以快速的对作物营养成分进行分析，对其品质进行评价。也可以分析作物储藏保鲜条件对作物营养成分及其品质的影响[35]。
Aharoni等[36]利用高分辨率的FTIR/MS联用仪器对凤梨草莓(Fragaria ananassa)组织进行了分析，依据不同的质荷比找到了5844个不同质量的物质，并根据对化合物中高含量元素的精确质量测定，估计了其中一半以上物质的化学结构式。结果表明，在草莓的不同组织中都含有多种初生代谢物(如氨基酸、脂肪酸和碳水化合物)及次生代谢物(如类黄酮和萜类化合物)。Sun等[37]对十字花科蔬菜芥蓝不同发育阶段的芥子油苷含量进行动态监测，发现芥蓝中存在13种芥子油苷，其中脂肪族芥子油苷8种，吲哚族芥子油苷4种，芳香族芥子油苷1种；不同发育阶段、不同品种间芥蓝的芥子油苷含量有明显的变化，其中芥蓝芽苗菜阶段具有抗癌特性的芥子油苷含量最高，其次为茎部，含量最低为叶子中。很多研究者还研究了后熟措施(post-harvest)对作物代谢组成分的影响，对作物的储藏提出了合理的建议[38] [39]。中药材是一类特殊的药用植物，在长期的医疗实践中发现，即使是同种药材，由于产地不同、野生与栽培不同都表现出质量和疗效上的差异。因此，中药材的鉴别成为了当前中药界的重要难题。而代谢组学的出现为中药材的鉴定提供给了非常有力的手段。Kim等[40]对3种麻黄植物Ephedra进行了核磁氢谱指纹图谱分析，通过主成分分析找到了它们之间的代谢物差异，证明指纹图谱分析是中药材鉴别的一个有力工具，并为其全面质量控制带来了可能。目前，指纹图谱分析技术处在中药材鉴定上应用外，在烟草的分类上也进行了广泛的应用[41]。目前烟叶根据其香型，可以分为浓香型，清香型和中间香型，这种分类主要依靠专业评吸人员的感官来进行判断，过程复杂，且易造成误差和误判，人们寄希望通过先进的现代仪器设备来进行精确的分析判断[42]。烟叶中影响其香型的物质主要是代谢物质，代谢组学方法就成为了当前烟叶分类研究的热点。席元肖等[43]对中国18个产区68个产烟县的初烤烟叶样品的香味物质进行代谢组学分析，发现不同的香型代谢组分差异较大；清香型烤烟的叶黄素、类胡萝卜素、新绿原酸、芸香苷等共13种香味物质的含量显著较高；浓香型烤烟的绿原酸、香叶基丙酮、苯乙醛、苯甲醛、巨豆三烯酮等共7种香味物质的含量显著较高；中间香型烤烟大部分香味物质含量居中。可见，利用代谢组学方法可以有效的对不同香型的烟叶进行分类，且过程简单可靠。
代谢组学在作物的安全评价方面也起到了重要的作用。尤其是转基因技术的兴起，很多消费者担心转基因技术会对食品的安全带来安全隐患。Kim等[44]用傅里叶变换红外分光镜(Fourier Transform Infrared Spectroscopy, FTIR)和核磁共振波谱法(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, NMR)对转基因马铃薯和非转基因马铃薯做了比较分析，多维数据分析结果显示二者之间并无显著区别。德国的科研小组对转基因马铃薯和非转基因马铃薯中的α-卡茄碱和α-茄碱进行检测，发现二者含量并没有明显的差异；
进一步对其指纹进行分析，认为在代谢水平上转基因马铃薯和传统马铃薯具有实质等同性，是安全的。
这为转基因食品的安全评估带来了更为简单、快速的方法。需要指出的是，代谢组学手段只是验证转基因植物是否安全的方法之一，是必要而非充分条件。
腊贵晓等3. 问题与展望
目前代谢组学在植物各领域中的应用逐年增多，也推动了植物代谢组学的发展。2002年4月在荷兰第一届世界植物代谢组学大会的召开极大的促进了植物代谢组学研究者的交流与合作。在国内，以中国科学院基因组学研究所、中国科学院遗传与发育生物学研究所、中国科学院植物生理生态研究所、中国科学院微生物研究所、中国科学院大连化学物理研究所、军事医学科学院、北京大学、清华大学等为代表的代谢组学研究单位，各自发挥自身的优势，在农作物、树木、药用植物、重要微生物等代谢组学领域都进行了大量的研究，促进了我国植物代谢组学的发展[45]。
因植物代谢组本身生物信息的复杂性，目前植物代谢组学的发展主要存在如下问题[24]：
1) 分析工具及方法的局限性
要全面的反映植物代谢物的种类及含量，分析工具及方法应力求能够检测到植物中的每种代谢产物。由于植物中代谢产物达到20多万种，目前植物代谢组学中常采用的气相色谱–质谱联用仪(Gas Chro-matography-Mass Spectrometer, GC-MS)、液相色谱–质谱联用仪(Liquid Chromatography-Mass Spectro-meter, LC-MS)、毛细管电泳–质谱联用仪(Capillary Electrophoresis-Mass Spectrometry, CE-MS)等分析手段及方法都有其自身的局限性；而样品提取时间、提取温度、溶剂比例和质量及检测的条件等诸多因素也将影响样品分析的精度。
2) 数据分析方法的局限性
数据的分析和整理是植物代谢组学十分关键的步骤，也是植物代谢组学的难点。植物代谢组学数据、蛋白组学数据、反转录组学数据、表型组学数据之间的关联成为当前研究的一个热点。如何利用统计学、生物信息学方法从海量数据中获得有意义的信息已成为研究能否取得成功的重要环节[46]。分析技术和数据处理技术的快速发展将推动植物代谢组学迅猛发展。
3) 数据库的缺乏
相对于蛋白质组学、转录组学等学科，植物代谢组学的研究存在着数据库严重缺乏的问题，而目前大多数代谢组学方面的数据库则多侧重于医学、微生物等，而在植物领域的代谢组学研究则相对较少，且数据比较分散，缺乏统一的标准，不利于通过数据的整合进行生物信息的挖掘。因此，期待通过一个国际性的平台制定国际性的数据标准，构建标准化的植物代谢组学数据库，来促进植物代谢组学的更快更好发展。
植物代谢组学作为代谢组学的重要分支，尽管植物代谢组学还面临许多技术上的困难和挑战，如样品制备的自动化、代谢组学数据与其它组学数据整合方法的优化以及代谢物的结构鉴定等，已经在功能基因分析、代谢网络建立、品质分析等方面发挥了不可替代的作用，具有广阔的应用前景。尤其是随着GC-MS、LC-MS、CE-MS等分析技术的发展，以及转录组学、蛋白质组学等海量数据的出现，为通过植物代谢组学与其它组学数据的关联分析来解析生物信息学提供了强大的支持。
基金项目
河南省农业科学院优秀青年科技基金(2013YQ09)；河南省农业科学院发展专项资金(20148402)；郑州市重点科技攻关项目(131PZDGG315)；国家科技支撑计划项目(2014BAD11B02)；2015年河南省农业科学院科研发展专项(20157801)。
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腊贵晓等
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代谢组学技术及在毒理学研究中的应用 摘要：代谢组学是定性和定量分析某一生物或细胞所有低分子量代谢产物，从而监测机体或活细胞中化学变化的一门科学，是系统生物学的重要组成部分。作为系统生物学重要组成部分的“代谢组学”，通过考察机体受毒物刺激后体液或组织中代谢物的整体动态变化轨迹，结合模式识别的多元分析方法，快速筛选毒性相关的分子标志物，进而更系统、更全面的揭示毒物作用于机体的典型特征，为相关毒性作用模型建立、环境或药物中毒性化学物的快速高通量筛选以及相关疾病的预防与治疗提供重要的科学依据。本文将从代谢组学的概况、代谢组学在毒理学中的应用进行综述。 关键词：代谢组学；毒理学；应用 “代谢组学”(metabonomics)是指对机体因环境因素刺激、病理生理扰动或遗传修饰等引起的多种代谢指标动态变化的系统性定量检测新方法，该技术广泛用于植物学、药理学、毒理学、遗传学等学科领域。“代谢组学”最早是在1999年由英国的Jeremy Nicholson提出的，是在利用核磁共振技术检测生物体液组成成分的基础上结合模式识别的分析方法发展而来，主要是通过考察生物体系受环境刺激或病理生理扰动后的代谢产物动态变化，分析代谢产物整体的变化轨迹，以此阐述某种病理(生理)过程中所发生的一系列生物学事件及机制。 毒理学是研究毒物与机体交互作用的一门学科，一方面探讨毒物对机体各种组织细胞、分子、特别是生物大分子作用及损害的机制，阐明毒物分子结构与其毒作用之间的关系；另一方面，也研究毒物的体内过程（吸收、分布、代谢转化、排泄）及机体防御体系对毒物作用的影响。“代谢组学”一经提出，其崭新的研究思路和无损伤的整体研究方法在包括药物开发、毒性评价及预测、营养和食物安全性评价等在内的众多领域得到日益广泛的重视和应用。 1. 代谢组学的概况 1.1代谢组学的定义及发展[1] 代谢组学是以组群指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标的系统生物学的一个分支，是继基因组学、转录组学、
植物代谢组学的研究方法及其应用 ★★★ BlueGuy(金币+3)不错，谢谢！ 近年来，随着生命科学研究的发展，尤其是在完成拟南芥(Arabidopsis thaliana) 和水稻(Oryza sativa) 等植物的基因组测序后，植物生物学发生了翻天覆地的变化。人们已经把目光从基因的测序转移到了基因的功能研究。在研究DNA 的基因组学、mRNA 的转录组学及蛋白质的蛋白组学后，接踵而来的是研究代谢物的代谢组学(Hall et al.，2002)。代谢组学的概念来源于代谢组，代谢组是指某一生物或细胞在一特定生理时期内所有的低分子量代谢产物，代谢组学则是对某一生物或细胞在一特定生理时期内所有低分子量代谢产物同时进行定性和定量分析的一门新学科(Goodacre，2004)。它是以组群指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标的系统生物学的一个分支。 代谢物是细胞调控过程的终产物，它们的种类和数量变化被视为生物系统对基因或环境变化的最终响应(Fiehn，2002)。植物内源代谢物对植物的生长发育有重要作用(Pichersky and Gang，2000)。植物中代谢物超过20万种，有维持植物生命活动和生长发育所必需的初生代谢物；还有利用初生代谢物生成的与植物抗病和抗逆关系密切的次生代谢物，所以对植物代谢物进行分析是十分必要的。 但是，由于植物代谢物在时间和空间都具有高度的动态性(stitt and Fernie，2003)。尤其是次生代谢物种类繁多、结构迥异，且产生和分布通常有种属、器官、组织以及生长发育时期的特异性，难于进行分离分析，所以人们一直在寻找更为强大的检测分析工具。在代谢物分析领域，人们已经提出了目标分析、代谢产物指纹分析、代谢产物轮廓分析和代谢表型分析、代谢组学分析等概念。20世纪90年代初，Sauter 等(1991)首先将代谢组分析引入植物系统诊断，此后关于植物代谢组学的研究逐年增多。随着拟南芥等植物的基因组测序完成以及代谢物分析手段的改进和提高，今后几年进入此研究领域的科学家和研究机构将越来越多。 1研究方法 代谢组学分析流程包括样品制备、代谢物成分分析鉴定和数据分析与解释。由于植物中代谢物的种类繁多，而目前可用的成分检测和数据分析方法又多种多样，所以根据研究对象不同，采用的样品制备、分离鉴定手段及数据分析方法各不相同。 1.1样品制备 植物代谢物样品制备分为组织取样、匀浆、抽提、保存和样品预处理等步骤(Weckwerth and Fiehn，2002)。代谢产物通常用水或有机溶剂(如甲醇和己烷等)分别提取，获得水提取物和有机溶剂提取物，从而把非极性的亲脂相和极性相分开。分析之前，通常先用固相微萃取、固相萃取和亲和色谱等方法进行预处理(邱德有和黄璐琦，2004)。然而植物代谢物千差万别，其中很多物质稍受干扰结构就会发生改变，且对其分析鉴定所采用的设备也不同。目前还没有适合所有代谢物的抽提方法，通常只能根据所要分析的代谢物特性及使用的鉴定手段选择合适的提取方法。而抽提时间、温度、溶剂成分和质量及实验者的技巧等诸多因素也将影响样品制备的水平。
代谢组学的研究现状及其在方剂量效关系中的应用 邓海山,段金廒*,尚尔鑫,唐于平 (南京中医药大学江苏省方剂研究重点实验室,江苏南京210046) 摘要:代谢组学能够准确、灵敏地反映生物体系的整体功能状态,同时克服了传统中医依赖医生个人经验进行诊疗的不确定性。方剂剂量的变化对其疗效乃至功用的改变都将在代谢组图谱的不同变化趋势中得到体现,从而能够对方剂的量效关系及其物质基础给出全新的解释,获得深入系统的认识。本文综述了代谢组学在中医药现代研究中的应用进展,并针对目前方剂量效关系研究中,方剂的疗效评价只能定性不能定量,导致量效关系不明的困境,提出以代谢组学技术作为方剂的整体疗效评价方法,通过追踪代谢组在病理发展过程中以及药物干预下的变化,开展方剂量效关系研究的新思路。 关键词:代谢组学;量效关系;整体疗效评价;代谢网络;中药 中图分类号:R285文献标识码:A文章编号:167420440(2009)0320198206 R esearch advances of m etabono m ics and app lica ti on i n the study of dose2effect r el a ti onsh ip of prescr i p tion s DENG H ai2shan,D UAN Jin2ao,S HANG Er2xi n,TANG Yu2ping (J i a ngs u K e y La bora tory for TCM F ormula e Research,Na nji ng Universit y o f Chinese M e d ici ne,Na nji ng210046,Ch i na) Abstr act:M etabono m es reflects t h e syste matic status of the organis m accurate l y,sensiti v ely and i m per2 sona ll y.To eva l u ate the therapeu tic eff ects bymeans ofmetabono m icsw ill overco m e the deficiency of un2 certa i n ty w ith the trad iti o na ld iagnostic methods i n cluding inspection,auscultation and olfaction,i n qu iry, and palpati o n.The i m pact of the variation of prescripti o ns dosage on effic i e ncy w ill be shown clearly through the change tendencies of metabono me spectra.Consequently,a ne w i n si g ht is obta i n ed f or the dose2eff ect re lati o nship and its materia l basis.The a mbiguous dose2eff ect relati o nship of trand itional Chi2 nese med icine(TC M)prescr i p tions has l o ng been controversia.l It is one of the most i m portant reasons that the therapeutic eff ect of th is kind ofm edic i n es cannot be evaluated quantitative ly.Based on the re2 vie w of t h e applicati o n of metabono m ics i n moder n st u dy of TC M,we suggest to carry out the st u dy on dose2eff ect re lationsh i p of prescri p ti o ns,in wh ich the techn i q ues ofmetabono m ics are e mp l o yed to co m2 prehensi v e l y evaluate the t h erapeutic eff ect of prescriptions,and the variation of metabono m es in the course of disease devecop m ent and treat m ent is traced. K ey words:metabono m ics;dose2eff ect relationsh i p;co mprehensive eval u ation of therapeuti c e f fec;t metabolic net w or k;trad ition Chinese med icine 收稿日期:2009202225 基金项目:江苏省自然科学重大基础研究资助项目(No.06KJ A36022,07K J A36024);江苏省方剂研究重点实验室/青年学者培养计划0资助项目(No.LTC MF20071203) 作者简介:邓海山,男,博士,讲师,研究方向:中药现代仪器分析与中药信息学,Te:l025*********,E2m a i:l hs_deng@n j u tc https://www.doczj.com/doc/2515520290.html, *通讯作者:段金廒,男,教授,博士生导师,Te:l025*********,E2m ai:l d ja@n j utc https://www.doczj.com/doc/2515520290.html,
代谢组学的研究方法和研究流程分子微生物学１12３０0０0３林兵 随着人类基因组计划等重大科学项目的实施，基因组学、转录组学及蛋白质组学在研究人类生命科学的过程中发挥了重要的作用，与此同时, 代谢组学(ｍｅtaｂoloｍiｃs）在2０世纪90年代中期产生并迅速地发展起来，与基因组学、转录组学、蛋白质组学共同组成系统生物学。基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等各种组学0在生命科学领域中发挥了重要的作用，它们分别从调控生命过程的不同层面进行研究, 使人们能够从分子水平研究生命现象, 探讨生命的本质, 逐步系统地认识生命发展的规律.这些组学手段加上生物信息学, 成为系统生物学的重要组成部分。 代谢组学的出现和发展是必要的, 同时也是必须的。对于基因组学和蛋白质组学在生命科学研究中的缺点和不足, 代谢组学正好可以进行弥补。代谢组学研究的是生命个体对外源性物质（药物或毒物)的刺激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答, 并且检测这种应答的全貌及其动态变化。代谢组学方法为生命科学的发展提供了有力的现代化实验技术手段, 同时也为新药临床前安全性评价与实践提供了新的技术支持与保障. 1 代谢组学的概念及发展 代谢组学最初是由英国帝国理工大学Ｊereｍｙ N ichｏｌson教授提出的，他认为代谢组学是将人体作为一个完整的系统，机体的生理病理过程作为一个动态的系统来研究, 并且将代谢组学定义为生物体对病理生理或基因修饰等刺激产生的代谢物质动态应答的定量测定。20０0年，德国马普所的Fｉeｈn等提出了代谢组学的概念，但是与Ｎ ichoｌs ｏn提出的代谢组学不同, 他是将代谢组学定位为一个静态的过程，也可以称为/代谢物组学, 即对限定条件下的特定生物样品中所有代谢产物的定性定量分析。同时Ｆieｈn还将代谢组学按照研究目的的不同分为4类: 代谢物靶标分析，代谢轮廓（谱)分析, 代谢组学，代谢指纹分析。现在代谢组学在国内外的研究都在迅速地发展, 科学家们对代谢组学这一概念也进行了完善, 作出了科学的定义: 代谢组学是对一个生物系统的细胞在给定时间和条件下所有小分子代谢物质的定性定量分析，从而定量描述生物内源性代谢物质的整体及其对内因和外因变化应答规律的科学。 与基因组学、转录组学、蛋白质组学相同, 代谢组学的主要研究思想是全局观点。与传统的代谢研究相比, 代谢组学融合了物理学、生物学及分析化学等多学科知识, 利用现代化的先进的仪器联用分析技术对机体在特定的条件下整个代谢产物谱的变化进行检测，并通过特殊的多元统计分析方法研究整体的生物学功能状况。由于代谢组学的研究对象是人体或动物体的所有代谢产物, 而这些代谢产物的产生都是由机体的内源性物质发生反应生成的，因此，代谢产物的变化也就揭示了内源性物质或是基因水平的变化，这使研究对象从微观的基因变为宏观的代谢物，宏观代谢表型的研究使得科学研究的对象范围缩小而且更加直观，易于理解, 这点也是代谢组学研究的优势之一. 代谢组学的优势主要包括：对机体损伤小，所得到的信息量大，相对于基因组学和蛋白质组学检测更加容易。由于代谢组学发展的时间较短, 并且由于代谢组学的分析对象是无偏向性的样品中所有的小分子物质，因此对分析手段的要求比较高, 在数据处理和模式识别上也不成熟，存在一些不足之处。同时生物体代谢物组变化快, 稳定性较难控制，当机体的生理和药理效应超敏时，受试物即使没有相关毒性，也可能引起明显的代谢变化，导致假阳性结果。 代谢组学应用领域大致可以分为以下7个方面：
Botanical Research 植物学研究, 2016, 5(1), 26-33 Published Online January 2016 in Hans. https://www.doczj.com/doc/2515520290.html,/journal/br https://www.doczj.com/doc/2515520290.html,/10.12677/br.2016.51005 Application of Metabolomics in Plant Research Guixiao La1, Xi Hao1, Xiangyang Li1, Mingyi Ou2, Tiegang Yang1* 1Industrial Crops Research Institute, Henan Academy of Agricultural Sciences, Zhengzhou Henan 2China Tobacco Guizhou Industrial Co. Ltd., Guiyang Guizhou Received: Dec. 10th, 2015; accepted: Dec. 25th, 2015; published: Dec. 30th, 2015 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.doczj.com/doc/2515520290.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Metabolomics is an emerging omics technology after genomics and proteomics, which can qualify and quantify all small molecular weight metabolites in an organism or cells in a short time. With the technology development of gas chromatography-mass spectrometer (GC-MS), liquid chroma-tography-mass spectrometer (LC-MS) and capillary electrophoresis-mass spectrometry (CE-MS), and the improvement of data process method and presented huge advantages, plant metabolomics has been used in multiple research fields such as functional genomics, metabolism pathway, crop improvement... In this paper, we reviewed the recent progress in plant metabolomics and the put-ative problem in this research field. Moreover, the application prospects of the plant metabolom-ics were also forecasted. Keywords Metabolomics, Plant, Advance, Prospect 代谢组学在植物研究领域中的应用 腊贵晓1，郝西1，理向阳1，欧明毅2，杨铁钢1? 1河南省农业科学院经济作物研究所，河南郑州 2贵州中烟工业有限责任公司，贵州贵阳 *通讯作者。
药用植物代谢组学的研究进展 【摘要】从技术步骤、分析方法以及实际应用三个方面对当前药用植物代谢组学研究领域的一些理论问题和实践中面临的挑战进行综述。 【关键词】药用植物;代谢组学;功能基因组学 代谢组学是对生物体内代谢物进行大规模分析的一项技术[1],它是系统生物学的重要组成部分(如图1所示),药用植物代谢组学主要研究外界因素变化对植物所造成的影响,如气候变化、营养胁迫、生物胁迫,以及基因的突变和重组等引起的微小变化,是物种表型分析最强有力的工具之一。在现代中药研究中,代谢组学在药物有效性和安全性、中药资源和质量控制研究等方面具有重要理论意义和应用价值。另外,在对模式植物突变体文库或转基因文库进行分析之前,代谢组学往往是首先考虑采用的研究方法之一。目前,国外已有成功利用代谢组学技术对拟南芥突变株进行大规模基因筛选的例子,这为与重要性状相关基因功能的阐明和选育可供商业化利用的转基因作物奠定了基础 目前,还有许多经济作物的全基因组测序计划尚未完成,由于代谢组学研究并不要求对基因组信息的了解,所以在与这些作物有关的研究领域具有更大的利用价值,这也是其与转录组学和蛋白组学研究相比的优势之一。代谢组学研究涉及与生物技术、分析化学、有机化学、化学计量学和信息学相关的大量知识,Fiehn[2]对代谢组学有关的研究方向进行了分类(见表1)。 1代谢组学研究的技术步骤 代谢组学研究涉及的技术步骤主要包括植物栽培、样本制备、衍生化、分离纯化和数据分析5个方面(见图2)。 1.1植物栽培 对研究对象进行培育的目的是为了对样本的稳定性进行控制,相对于微生物和动物而言,植物的人工栽培需要考 表1代谢组学的分类及定义略 虑更多的问题,如中药材在不同年龄、不同发育阶段、不同部位以及光照、水肥、耕作等环境因素的微小差异都可引起生理状态的变化,而这些非可控及可控双重因素的影响很难进行精确的控制,从而影响药用植物代谢组研究的重复性。为了解决以上问题,推荐使用大容量的培养箱[3],定时更换培养箱中栽培对象的位置,以及使用无土栽培技术等,Fukusaki E[4]利用无土栽培系统将水和养分直接引入植物根部,并且对供给量进行精确地控制,大大提高了实验的重复性。 1.2样本制备 为了获得稳定的实验结果,样本制备需要考虑样本的生长、取样的时间和地点、取样量以及样本的处理方法等问题,并根据分析对象的分子结构、溶解性、极性等理化性质及其相对含量大小对提取和分离的方法进行选择,逐一优化试验方案。Maharjan RP等[5]用6种方法分别对大肠杆菌中代谢产物进行提取,发现用-40℃甲醇进行提取的效果最好。现阶段代谢组学的分析对象主要集中在亲水性小分子,尤其是初级代谢产物,气相色谱 质谱联用(GC MS)和毛细管电泳 质谱(CE MS)联用都是分析亲水小分子的重要技术。Fiehn O等[6]使用GC MS 对拟南芥叶片中的亲水小分子进行了分析,发现酒石酸半缩醛、柠苹酸、别苏氨酸、羟基乙酸等15种植物代谢物。 1.3衍生化处理 对目标代谢产物的衍生化处理取决于所使用的分析设备,GC MS系统只适
代谢组学在医药领域的应用与进展 一、学习指导 1.学习代谢组学的概念及内涵，掌握代谢组学的研究对象与分析方法。 2.熟悉代谢组学数据分析技术手段 3.了解代谢组学优势特点 4.了解代谢组学在医药领域的应用 5.了解代谢组学发展趋势 二、正文 基因组功能解析是后基因组时代生命科学研究的热点之一，由于基因功能的复杂性和生物系统的完整性，必然要从“整体”层面上来理解构成生物体系的各个模块功能。随着新的测量技术、高通量的分析方法、先进的信息科学和系统科学新理论的发展，加上生物学研究的深入和生物信息的大量积累，使得在系统水平上研究由分子生物学发现的组件所构成的生命体系成为可能[1]。系统生物学家们认为，将生命科学上升为“综合”科学的时机已经成熟，生命科学再次回到整合性研究的新高度，逐步由分子生物学时代进入到系统生物学时代[2]。系统生物学不同以往的实验生物学仅关注个别基因和蛋白质，它要研究所有基因、蛋白质，代谢物等组分间的所有相互关系，通过整合各组成成分的信息，以数学方法建立模型描述系统结构[3,4]。 （一）代谢组学的概念及内涵 代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后，系统生物学的重要组成部分，也是目前组学领域研究的热点之一。代谢组学术语在国际上有两个英文名，即metabolomics 和metabonomics。Metabolomics是由德国的植物学家Fiehn等通过对植物代谢物研究提出来的，认为代谢组学（metabolomics）是定性和定量分析单个细胞或单一类型细胞的代谢调控和代谢流中所有低分子量代谢产物，从而监测机体或活细胞中化学变化的一门科学[5]。英国Nicholson研究小组从毒理学角度分析大鼠尿液成份时提出了代谢组学（Metabonomics）的概念，认为代谢组学是通过考察生物体系受扰动或刺激后（如某个特定基因变异或环境变化后），其代谢产物的变化或代谢产物随时间的变化来研究生物体系的代谢途径的一种技术[6]。国内的代谢组学研究小组基本用metabonomics一词来表示“代谢组学”。严格地说，代谢组学所研究的对象应该包括生物系统中所有的代谢产物。但由于实际分析手段的局限性，只对各种代谢路径底物和产物的小分子物质（MW<1Kd）进行测定和分析。 （二）代谢组学优势特点 代谢组学作为系统生物学的一个重要组成部分，代谢组可以更好地反映体系表型生物机体是一个动态的、多因素综合调控的复杂体系，在从基因到性状的生物信息传递链中，机体需通过不断调节自身复杂的代谢网络来维持系统内部以及与外界环境的正常动态平衡[7]。
2016-02，37（1）中国烟草科学 Chinese Tobacco Science 89 代谢组学技术在烟草研究中的应用进展 王小莉，付博，赵铭钦*，贺凡，王鹏泽，刘鹏飞 （河南农业大学烟草学院，国家烟草栽培生理生化研究基地，郑州 450002） 摘要：简述了作为研究植物生理生化和基因功能新方法的代谢组学在烟草研究中的主要技术流程及其应用现状，归纳了不同生态环境和不同组织中烟草代谢物差异及产生原因，总结了生物和非生物胁迫及化学诱导处理等条件下的烟草生理生化变化及相关基因功能。最后提出了目前烟草代谢组学研究所面临的问题，并指出与其他组学整合应用是代谢组学在烟草研究领域的发展趋势。 关键词：烟草；代谢组学；胁迫；化学诱导；基因功能 中图分类号：S572.01 文章编号：1007-5119（2016）01-0089-08 DOI：10.13496/j.issn.1007-5119.2016.01.016 Research of Metabolomics in Tobacco WANG Xiaoli, FU Bo, ZHAO Mingqin*, HE Fan, WANG Pengze, LIU Pengfei (College of Tobacco Science, Henan Agricultural University, National Tobacco Physiology and Biochemistry Research Center, Zhengzhou 450002, China) Abstract: Metabolomics has been considered one of the most effective means of investigating physiological and biochemical processes and gene function of plants. Here we review the main process of metabolomics and its application status in tobacco research, the regulation mechanisms of physiological and biochemical reactions when tobacco responds to different environmental, biotic and abiotic stresses, chemically induced processes and genetic modifications. Finally, issues of critical significance to current tobacco metabolomics research are discussed and it is noted that integration with other omics is the trend of metabolomics research in tobacco. Keywords: tobacco; metabolomics; stress; chemical induction; gene function 代谢组学与基因组学、转录组学和蛋白质组学分别从不同层面研究生物体对环境或基因改变的响应，它们都是系统生物学的重要组成部分。植物代谢组学是21世纪初产生的一门新学科，主要通过研究植物的次生代谢物受环境或基因扰动前后差异来研究植物代谢网络和基因功能[1-2]。与微生物和动物相比，植物的独特性在于它拥有复杂的代谢途径，目前发现的次生代谢产物达20万种以上[3]。代谢物差异是植物对基因或环境改变的最终响应[4]，因此，对代谢物进行全面解析，探索相关代谢网络和基因调控机制，是从分子层面深入认识植物生命活动规律的一个重要环节[5-7]。 烟草不仅是重要的经济作物，同时还是一种重要的模式植物，作为生物反应器在研究植物遗传、发育、防御反应和转基因等领域中具有重要意义[8-10]。烟草代谢物非常丰富，目前从烟叶中已鉴定出3000多种[11]，且代谢物理化性质和含量差异较大，给烟草化学及代谢规律研究带来挑战。传统的烟草化学主要集中于研究某一类化学成分或某几种重要物质，如萜类[12]、生物碱类[13]、多酚类等[14]，这很难全面地系统地阐述烟草代谢网络。随着系统生物学的发展，烟草越来越广泛地被用于基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的研究中，例如采用系统生物学的方法找出 基金项目：中国烟草总公司浓香型特色优质烟叶开发（110201101001 TS-01）；上海烟草集团责任有限公司“浓香型特色优质烟叶风格定位研究及样品检测”（szbcw201201150） 作者简介：王小莉（1983-），女，博士研究生，主要从事烟草生理生化研究。E-mail：xiaoliwang325@https://www.doczj.com/doc/2515520290.html, *通信作者，E-mail：zhaomingqin@https://www.doczj.com/doc/2515520290.html, 收稿日期：2015-09-09 修回日期：2015-11-19
代谢组学技术及其在中医研究中的探讨 姓名：郭欣欣学号：22009283 导师：刘慧荣 代谢组学(metabonomics) 是20世纪90年代中期发展起来的一门新兴学科,是关于生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后) 其代谢产物(内源代谢物质) 种类、数量及其变化规律的科学。它研究的是生物整体、系统或器官的内源性代谢物质的代谢途径及其所受内在或外在因素的影响。常用的方法是检测和量化一个生物整体代谢随时间变化的规律;建立内在和外在因素影响下,代谢整体的变化轨迹,反映某种病理(生理) 过程中所发生的一系列生物事件。 1 代谢组学研究技术平台 代谢组学研究的技术平台包括以下几个部分:前期的样品制备,中期的代谢产物检测、分析与鉴定以及后期的数据分析与模型建立。 前期代谢组学研究常用的检测技术,一般不需要对标本行特别的分离、纯化等。但离体条件下,细胞或组织内的代谢状态可迅速改变,代谢物的质与量亦随之变化,为正确反映在体的真实信息,须立即阻断内在酶的活性。最为常用的是冰冻/液氮降温法及冷冻、干燥的保存技术,尽管如此,细胞间仍始终有一低水平的代谢活动,需尽量避免氧化等活化因素。 中期代谢产物的检测、分析与鉴定是代谢组学技术的核心部分,最常用的是NMR及质谱(MS)两种。 核磁共振技术是利用高磁场中原子核对射频辐射的吸收光谱鉴定化合物结构的分析技术,生命科学领域中常用的是氢谱( 1H NMR ) 、碳谱(13C NMR)及磷谱(31P NMR)三种。可用于体液或组织提取液和活体分析两大类。 NMR技术在代谢组学中的应用越来越广泛,它具有如下优点: ①无损伤性,不破坏样品的结构和性质; ②可在一定的温度和缓冲范围内进行生理条件或接近生理条件的实验; ③与外界特定干预相结合,研究动态系统中机体化学交换、运动等代谢产物的变化规律; ④实验方法灵活多样。但仪器价格及维护费用昂贵限制了该技术的进一步普及。 质谱技术是将离子化的原子、分子或是分子碎片按质量或是质荷比(m/e)大小顺序排列成图谱,并在此基础上,进行各种无机物、有机物的定性或定量分析。新的离子化技术则使质谱技术的灵敏度和准确度均有很大程度的提高。NMR技术与MS技术相比,各有其优缺点,需要在研究中灵活选用。总体而言,NMR技术应用的更为广泛。此外,根据代谢组学的研究需要,还常用于其他的一些分析技术,如气相色谱(GC) ,高效液相色谱仪(HPLC) ,高效毛细管电泳(HPCE)等。它们往往与NMR或MS技术联用,进一步增加其灵敏性。但不容忽视的是,随着分析手段更新,敏感性及分辨率提高,“假阳性”的概率也就越大,可能是仪器技术方法固有的，亦或是数据分析过程中产生的。 后期代谢组学研究的后期需借助于生物信息学平台。它往往借助于一定的软件,联合多种数据分析技术,将多维、分散的数据进行总结、分类及判别分析,发现数据间的定性、定量关系,解读数据中蕴藏的生物学意义,阐述其与机体代谢的关系。如果说分析技术在我们面前打开了“一扇门”,正确的数据分析方法和模型建立便是“找到宝藏”的钥匙。 主成分分析法( PCA) 是最常用的分析方法。其将分散于一组变量上的信息集中于几个综合指标(PC)上,如糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等,利用主成分描述机体代谢的变化情况,发挥了降维分析的作用,避免淹没于大量数据中。其他的模式识别技术,如聚类分析、辨别式功能分析、最小二乘法投影法等在代谢组学研究中亦有其重要的地位。 现实情况下,代谢组学的数据更为复杂,特别是NMR对病理生理过程的研究,将代谢物的表达谱与时间相联系,分析时更加困难,需要借助复杂的模型或是专家系统进行分析(在应用
代谢组学综述 摘要：代谢组学是20世纪90年代中期发展起来的对某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物进行定性和定量分析的一门新学科,由于其广泛的应用前景,目前已成为系统生物学的重要组成部分。现简要介绍了代谢组学的含义、代谢组学研究的历史沿革、当前代谢组学研究中的分析技术、数据解析方法,综述了代谢组学在药物毒理学研究、疾病诊断、植物和中药等领域的应用情况,并对当前代谢组学研究中存在的问题及发展趋势进行探讨。 关键词：代谢组学研究技术 随着人类基因组计划等重大科学项目的实施,基因组学、转录组学及蛋白质组学在研究人类生命科学的过程中发挥了重要的作用, 与此同时, 代谢组学（metabolomics）在20世纪90年代中期产生并迅速地发展起来, 与基因组学、转录组学、蛋白质组学共同组成系统生物学。基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等各种组学0在生命科学领域中发挥了重要的作用, 它们分别从调控生命过程的不同层面进行研究, 使人们能够从分子水平研究生命现象, 探讨生命的本质, 逐步系统地认识生命发展的规律。这些组学手段加上生物信息学, 成为系统生物学的重要组成部分。 代谢组学的出现和发展是必要的, 同时也是必须的。对于基因组学和蛋白质组学在生命科学研究中的缺点和不足, 代谢组学正好可以进行弥补。代谢组学研究的是生命个体对外源性物质(药物或毒物)的刺激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答, 并且检测这种应答的全貌及其动态变化。代谢组学方法为生命科学的发展提供了有力的现代化实验技术手段, 同时也为新药临床前安全性评价与实践提供了新的技术支持与保障。 1 代谢组学的概念及发展 代谢组学最初是由英国帝国理工大学Jeremy N icholson教授提出的, 他认为代谢组学是将人体作为一个完整的系统, 机体的生理病理过程作为一个动态的系统来研究, 并且将代谢组学定义为生物体对病理生理或基因修饰等刺激产生的代谢物质动态应答的定量测定。2000年, 德国马普所的Fiehn等提出了代谢组学的概念, 但是与N icholson提出的代谢组学不同, 他是将代谢组学定位为一个静态的过程, 也可以称为/代谢物组学, 即对限定条件下的特定生物样品中所有代
０．前言 代谢组学是一种研究体内代谢产物的系统生物学方法，它能为疾病状态、药理毒理、基因功能的研究提供大量信息［１］，１９９９年Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ［２］将其定义为能定量测定生命系统对病理生理刺激或基因改变所产生的动态多参数代谢反应的一种方法（Ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓｉｓｄｅｆｉｎｅｄａｓ‘ｔｈｅｑｕａｎ－ｔｉｔａｔｉｖｅｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｄｙｎａｍｉｃｍｕｌｔｉｐａｒａｍｅｔｒｉｃｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｌｉｖｉｎｇｓｙｓｔｅｍｓｔｏｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｔｉｍｕｌｉｏｒｇｅｎｅｔｉｃｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ’）。它是继基因组学、蛋白质组学、转录组学后新近发展起来的一门新的组学，并与基因组学、蛋白质组学、转录组学等共同构成系统生物学。代谢组学考查的是生物机体内所有的代谢产物［３］，但主要关注的是分子量在１０００以内的小分子物质，基因组学和蛋白质组学分别从基因和蛋白质层面探寻生命活动，代谢组学则从代谢物层面上探寻生命活动，基因组学和蛋白质组学告诉你什么可能会发生，而代谢组学则告诉你什么确实发生了［４］。代谢产物能在一个生物体的细胞、细胞器、组织、器官、体液等各个层面上产生［５］，从某种意义上说机体内每一项生命活动都要受到代谢产物的调节和影响，因此，代谢组学研究可以了解和探索各项生命活动的整体代谢状况从而帮助人们更好地理解生命活动。目前代谢组学在药学、毒理学、疾病诊断、基因功能等生命科学的各个领域都有广泛应用，并已显示出其强大的优势，它在向各个学科渗透的同时，其自身技术和方法也在不断进步，随着系统生物学的发展，代谢组学正向真正的系统、综合、全面的目标迈进。 １．代谢组学的研究方法 代谢组学研究的基本方法是应用气相色谱质谱联用（ＧＣ－ＭＳ），液相色谱质谱联用（ＬＣ－ＭＳ），核磁共振波谱（ＮＭＲ）等先进的仪器分析技术来检测各种生物样品（包括血液、尿液、脑脊液、肝脏、病变组织等）中代谢物组的信息并结合模式识别和专家系统等分析计算方法对所得代谢组学数据进行处理，最后综合解析这些数据以探讨各种生命活动在代谢物层面上的规律和特征并用于评价药物疗效、检测药物毒性、诊断疾病、分析疾病状态等。代谢组学的技术平台主要包括样品制备、代谢产物检测和分析鉴定以及数据分析与模型建立。 ２．代谢组学的应用 ２．１代谢组学为药学和毒理学研究中的应用 目前，代谢组学在药物安全性评价、新药开发、毒性标志物的筛选等方面应用广泛。Ｎｉｃｈｏｌｌｓ［６］运用代谢组学技术对药物引起磷脂质病的机理进行了研究，结果发现大鼠给药后不同时段尿液代谢组图谱发生变化。研究认为代谢组学技术能为药物引起磷脂质病微小生化改变的检测提供强有力的工具。Ｓｌｉｍ［７］利用代谢组学方法研究了地塞米松对磷酸二酯酶抑制剂诱导的大鼠脉管炎的治疗作用，发现大鼠尿液代谢组图谱与组织病理变化基本一致，研究认为尿液代谢组图谱的变化可反映主要的病理变化，代谢组学技术可非侵害地检测血管变化。 在动物实验和临床试验中利用高通量的技术手段筛选和检测潜在的毒性物质是新药安全性评价的重要环节［８］，因为大多数药物通过广泛的生物转化作用可成为毒性明显不同的代谢物［９］，当毒物与细胞或组织相互作用时会引起机体关键代谢过程中内源性物质的比例和浓度发生变化，所以只有对这些代谢物的变化信息进行全面的分析研究才能更好地评价药物的安全性，大量研究表明代谢组学技术能快速获得这些信息［１０］，它可检测生物体在给药后整体的代谢反应过程，能综合考察药物的药效和毒性，能全面分析代谢产物的变化特点和规律，从而系统地评价药物的价值和开发前景。在毒理学研究中，代谢组学技术在研究毒物作用机制、预测药物毒性、鉴定对临床有用的生物标志物等方面发挥着重要作用［１１］。Ｗａｒｎｅ［１２］利用代谢组学技术研究３－三氟甲基－苯胺的毒 理反应，成功鉴定出了与毒性反应有关的潜在生物标志物。Ａｚｍｉ等［１３］利用代谢组学技术研究了１－萘异硫氰酸酯（１－Ｎａｐｈｔｈｙｌｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ，ＡＮＩＴ）的肝毒性作用，研究认为代谢组学技术能够在器官、亚器官等不同水平上认识不同的毒理学机制。 鉴于代谢组学技术在药学和毒理学研究中的巨大贡献，英国帝国理工学院已与六家医药公司联合成立了名为毒理代谢组学（ｔｈｅＣｏｎｓｏｒ－ｔｉｕｍｆｏｒＭｅｔａｂｏｎｏｍｉｃＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ＣＯＭＥＴ）的研究组织，该组织旨在从方法学上建立一套毒理代谢组学研究体系和通用的标准评价方法，采用１ＨＮＭＲ技术分析尿液和血液代谢组信息以用于候选药物临床前的毒性检测［１４］。近来，Ｃｌａｙｔｏｎ［１５］又提出了药物代谢组学的概念（ｐｈａｒｍａｃｏ－ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ，ｗｈｉｃｈｗｅｄｅｆｉｎｅａｓ‘ｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅ（ｆｏｒｅｘ－ａｍｐｌｅ，ｅｆｆｉｃａｃｙｏｒｔｏｘｉｃｉｔｙ）ｏｆａｄｒｕｇｏｒｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｉｎａｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｂａｓｅｄｏｎａｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌｍｏｄｅｌｏｆｐｒｅ－ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ’）。 ２．２代谢组学在疾病研究和诊断中的应用 近年来，代谢组学技术已广泛应用于心血管疾病、糖尿病、癌症等疾病的诊断和研究。在心血管疾病方面，Ｂｒｉｎｄｌｅ［１６］利用基于１ＨＮＭＲ的代谢组学技术对冠心病人的血清代谢组进行了分析，结果显示疾病组与正常组代谢组图谱存在明显差异，研究认为代谢组学技术不仅能快速、准确的诊断冠心病还能区分疾病的严重程度。Ｍａｒｔｉｎ［１７］运用代谢组学技术研究了不同饮食对动脉粥样硬化形成的影响，结果发现极低密度脂蛋白（ＶＬＤＬ）、胆固醇（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）、Ｎ－乙酰基糖蛋白（Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｙ－ｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）与动脉粥样硬化的形成呈正相关，白蛋白赖氨酰残基（ａｌｂｕ－ｍｉｎｌｙｓｙｌｒｅｓｉｄｕｅｓ）、氧化三甲胺（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ－Ｎ－ｏｘｉｄｅ）与之呈负相关，此外，在预测动脉粥样硬化变性方面代谢组学数据可达８９％，而常规方法只有６０％，研究认为代谢组学技术不仅能区分不同饮食诱导的动脉粥样硬化的生物反应（尤其是多参数代谢反应），还能发现新的与疾病进程呈正相关或负相关的潜在标志物，从而帮助人们更好地认识疾病发病的危险因素。 在糖尿病方面，Ｈｏｄａｖａｎｃｅ［１８］认为代谢组学技术是研究２型糖尿病和胰岛素抵抗的有力工具，它能够识别那些常规方法无法识别的代谢产物。Ｙａｎｇ［１９］对比分析２型糖尿病人和正常人血清代谢组图谱发现２型糖尿病人的血清脂肪酸代谢谱与正常人存在差异，研究认为利用代谢组学方法检测血清脂肪酸代谢状况可快速诊断２型糖尿病。Ｙｕａｎ等［２０］对２型糖尿病人尿液进行代谢组学分析并发现了马来酸（Ｍａｌｅｉｃａｃｉｄ）、氧基乙酸（Ｏｘｙｌａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、４－氨基苯甲酸（４－Ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ）等与２型糖尿病有关的潜在生物标志物。 在癌症方面，Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ［２１］认为代谢组学技术不仅能分析水溶性和脂溶性的癌组织提取物还能发现和鉴定在疾病不同阶段的特征性代谢产物，它是研究和诊断癌症的有力工具。Ｙａｎｇ等［２２］利用代谢组学技术对比分析了肝癌、肝炎、肝硬化患者及正常对照者的尿液代谢组信息，结果显示各组患者尿液代谢组信息存在明显差异，研究认为代谢组学技术不仅能清楚地区分患者和正常人还能诊断出患者是患肝炎、肝硬化还是肝癌，这对降低误诊率意义重大，研究还指出通过代谢组学技术鉴定出的尿液核苷在癌症诊断方面优于传统的肿瘤标志物甲胎蛋白（ａｌｐｈａ－ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＦＰ）。 代谢组学不仅在上述影响人类健康的重大疾病中有广泛的应用，目前还应用于泌尿系统疾病［２３］、神经系统疾病［２４］、高血压［２５］、先天性代谢缺陷［２６］等疾病的研究和诊断。这些研究均表明代谢组学是疾病研究和诊断的有力工具，它的应用为疾病研究和诊断开辟了新的领域。 ２．３代谢组学在其它领域的应用 代谢组学凭借其独特的优势和应用潜力不仅在药学、毒理学、疾病 代谢组学技术及其应用的研究进展 苏州大学体育学院岳秀飞史晓伟 ［摘要］代谢组学是一种研究生物体内所有小分子代谢物的系统生物学方法，它利用气相色谱质谱联用(GC-MS)，液相色谱质谱 联用(LC-MS)，核磁共振波谱(NMR)等先进的仪器分析技术来检测各种生物样品中代谢物组的信息并结合模式识别等分析计算方 法对所得代谢组学数据进行处理，最后综合解析这些数据以用于评价药物疗效、检测药物毒性、诊断疾病、分析疾病状态。代谢组学 自提出以来发展十分迅速，目前已在药学、毒理学、疾病研究和诊断等领域得到广泛应用。本文主要对代谢组学的概念，研究方法及 其应用进行综述，最后就代谢组学的发展趋势作一讨论。 ［关键词］代谢组代谢组学核磁共振气相色谱质谱联用液相色谱质谱联用 ９５ ——