缓控释药物制剂的研究和开发

缓控释药物制剂的研究和开发

缓控释药物制剂的研究和开发

中国药科⼤学平其能

⼀、缓控释制剂的现状与进展

⼝服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要⽅向。由于开发周期短、投⼊少、经济风险低、技术含量增加⽽附

加价值显著提⾼等⽽被制药⼯业看重。国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。2002年，全球⼝服缓控释制剂的

市场规模为216亿美元，年增长率为9%。国内缓释、控释药物制剂也在不断增加，中国药典收录的缓控释制剂也在逐版增

加。近年来我国缓释及控释制剂的研发和⽣产得到很⼤发展，⽆论从⽣产的品种、数量还是从剂型和释放机理的研究等多⽅⾯

已经⼤⼤缩短了与先进国家的距离，还有⼀些中药有效成分或部位正在开发缓控释制剂。但是，作为⼀类新剂型和新制剂，其

⽣产⽔平、质量控制和重现性等⽅⾯有待提⾼，⽅便临床⽤药的不同剂量和规格还有待发展。

缓控释制剂发展的趋势是，从延长药物作⽤时间、⽅便⽤药、平稳⾎药浓度、减⼩毒副作⽤为⽬标进⽽以提⾼病⼈在疾病状态

下的药效为⽬标。根据这⼀⽬标，设计缓控释制剂具有治疗需要的释药速度（并⾮恒释就好）、释药时间（并⾮延长释放时间

就好）及释药部位或靶位。从剂型⽽⾔，近⼏年研发较多的是根据疾病治疗时⾠药理学的定时脉冲缓释系统和⼀天⼀次⽤药的

缓控释系统。从药物⽽⾔，则有更多不同类型的药物进⼊了⼝服缓释及控释选择的范围，如⼀些抗菌素药物开发了缓控释制

剂。

⼆、缓控释药物制剂的设计原则

1、设计⽬的

（1）适应症及治疗需要主要适⽤于长期性及慢性疾病如⾼⾎压、抑郁、过敏、糖尿病、抗菌、慢性疼痛、关节炎、⾼胆固醇

和癫痫等，但没有严格的限制。

（2）⽅便⽤药⽅便⽤药是开发缓控释制剂的重要⽬的之⼀。缓控释制剂提⾼病⼈⽤药顺应性，减少⽤药次数。液体⼝服缓控

释制剂⽅便⼉童、⽼⼈和吞咽困难病⼈⽤药。

复⽅缓控释制剂可以减少漏药率、提⾼效果、减少花费等。

（3）缓控释制剂的经济学缓控释制剂延长药物专利的保护时间、开辟新的有效专利。缓控释制剂中以⽚剂⽣产成本低、⽣产

效率⾼。缓释⾻架颗粒或缓释微丸胶囊也是较经济的选择。开发全新的缓控释制剂需要较⾼的投⼊和更长的时间，⽽应⽤不同

的⼯艺技术或剂型获得相同缓释性质及治疗特点的⼆次开发则相对降低成本，对现有缓控释制剂进⾏完全的仿制也可能分享市

场份额。

2、设计原则——缓释与胃肠吸收的关系

胃、⼗⼆指肠、⼩肠及⼤肠等部位对药物的吸收能⼒差异很⼤，驻留时间也不同。不同时间段吸收量不⼀定相等。⼗⼆指肠的

吸收⼀般很好，但药物驻留的时间有限，⼤肠以下的吸收较差，但药物有较长的驻留时间。开发缓释制剂特别是1天1次的缓

释品种有必要充分研究在各肠段的渗透特性，利⽤和增加药物在⼤肠、回肠及结肠段的吸收或增加在胃内的释放时间以增加在

⼩肠段的吸收。

3、药物的其它⽣物药剂学性质

药物的半衰期是设计缓控释制剂的重要因素，除特殊⽬的外，半衰期过短或过长的药物可能因服⽤量、安全性、长期副作⽤等

在剂型设计⽅⾯出现问题。⾸过作⽤强烈、药理效应强或治疗窗较⼩的药物在设计缓控释制剂时也需要慎重考虑。

4、抗菌药物缓控释制剂的开发

另然已经有⼀些抗菌素缓控释品种上市，但对其开发仍需慎重。时间依赖型抗⽣素（内酰胺类、部分⼤环内酯类）在⾎清游离

的药物浓度⼤于最低抑菌浓度所持续的时间（T> MIC）超过给药间隔的40%⾄50%，才能较好地发挥药效作⽤。延长其⾎清

浓度⼤于> MIC的时间⽐超常规加⼤剂量更为有效。浓度依赖型抗菌素（氨基苷类、喹诺酮类）药效学作⽤主要与⾎清药物浓

度相关，开发成缓控释制剂既要有⾜够的⾸次剂量⼜要维持⾜够的作⽤时间。此外，抗⽣素对不同致病菌的MIC有很⼤差异，

制备成缓控释制剂后的适应症是否与原普通剂型相同需要各别对待。

三、缓控释制剂的分类

1、⾻架型

⾻架型类缓控释制剂或分为不溶蚀型和溶蚀型两类。分别应⽤不溶性材料或可溶（熔）性材料或两者结合压制成⽚剂或制备成

颗粒剂。药物均匀分散或溶解在⾻架材料中，依赖于胃肠液对⾻架孔隙的渗透及对药物的溶解，通过扩散或溶解控制机制释放

药物。应⽤了低熔点的蜡质材料、脂肪类材料的缓控释制剂与材料的熔点⾼低有关，但单独应⽤⾻架型材料的缓控释制剂较少。

2、⽔凝胶型

⽔溶胀性⾼分⼦材料完全代替或部分代替蜡质材料、脂肪材料等制备成⽚剂，通过选择不同的分⼦量、粘度和亲⽔性的凝胶材

料以及其它材料可以调节药物的释放速度。药物的释放速度也与药物⾃⾝的溶解性、剂型等有关。在药物⽔溶性和剂量较⼤

时，此类缓释制剂较难控制适宜的速度和较长的释放时间，通常会出现较⼤的突释量。在处⽅中加⼊⼀些不溶或不熔的材料是

常⽤的减⼩释放速度的⽅法。

3、薄膜包⾐型

在⽚剂、微丸或颗粒表⾯包不溶性但可渗透性的薄膜⾐，药物在被胃肠液溶解后扩散通过薄膜⾐层释放，在⽚⼼（药物贮库）

的药量充⾜并到达稳态时，常可取得恒定的释放速度，但对于难溶性药物，可能初始释放速度可能较慢，⽽对于⽔溶性较⼤的

药物，薄膜⾐层⼜可能不⾜以控制释放速度。加⼊致孔剂等调整膜⾐的组成能够提⾼释放速度，结合应⽤缓控释材料制备⽚⼼

或丸⼼能够减⼩释放速度。以适宜的⽐例混合不同厚度⾐层的微丸是调节释放速度的重要⽅法。

4、渗透泵型渗透泵型缓控释制剂也可以看成是⼀种特殊的薄膜包⾐型制剂。使⽤的⾐膜材料是刚性的并具有半渗性的材料，

如醋酸纤维素。胃肠液中的⽔分以⼀定速度渗透进⼊⽚⼼，溶解其中的渗透压形成物质，如糖或盐，也溶胀其中的膨胀压形成

剂，如⽔凝胶材料，膜内产⽣的⾼渗压及膨胀压，迫使药物只能从刚性的半渗膜上的⼈造微孔途径释出。药物的释放速度与⽚

内的渗透压和膨胀压有关，调整半渗膜材料处⽅也可改变释放速度。渗透泵型是⼀种较易获得恒速释放速度的缓控释类型。

5、离⼦交换树脂型

应⽤阳离⼦或阴离⼦交换树脂结合负电荷药物或正电荷药物，在与胃肠液中的离⼦接触时发⽣交换达到缓控释药物的⽬的。这

类技术通常被制备混悬剂以⽅便服⽤或减少

药物的不良嗅味，混悬剂中的液体应保持没有可交换的离⼦。但许多药物与树脂的结合⼒远⼩于胃肠离⼦与树脂的结合⼒，很

容易将药物迅速置换出来，对药物树脂进⾏包⾐或微囊化可以增强药树脂的缓控释能⼒。

五、常⽤缓控释辅料常⽤缓控释辅料见下表：

六、药物缓控释制剂⼯艺技术

1、缓控释⽚剂成型技术（直接压⽚技术、湿颗粒法压⽚技术、熔融法模压⽚技术）

2、缓控释微丸成型技术（空⽩丸上药技术、挤出滚园制丸技术、流化床造粒技术、离⼼造粒技术、球型结晶技术）

3、缓控释制剂薄膜包⾐技术（锅包⾐技术、薄膜包⾐技术、流化床包⾐技术、离⼼造粒包⾐技术、渗透泵激光打孔技术）

4、离⼦树脂交换技术（静态法、动态法、微囊化技术）

七、缓控释制剂专利技术

1、缓释药物专利这类专利是国内外⾸次对某种药物研发成缓控释制剂⽽产⽣的专利，这类专利常常是⼀些新化学药物发明的

补充专利或扩充专利。在国外，这类制剂专利通常被视作创新药物⽽要求进⾏完整的药学、药理学、药效学、毒理学、药动

学、临床等⽅⾯的研究。我国SFDA要求此类缓控释制剂进⾏动物药动学研究、⼈体药动学研究及临床研究。

2、剂型及⼯艺专利剂型专利是对现有药物缓控释制剂的剂型改⾰或⼯艺改⾰。例如由⾻架型缓释⽚改变为凝胶型缓释⽚、由

单层缓释⽚剂改变为双层或多层缓释⽚剂、缓释胶囊、由缓释微丸胶囊改变成微囊压⽚等。此类专利打破了原专利的限制，在

原创新缓释制剂专利的基础上发展成新的制剂。由新的剂型及⼯艺所产⽣的缓控释制剂不仅应有相同的释放⾏为，⽽且要求相

等的⽣物利⽤度以及⾎药浓度曲线的类似性，以免造成临床⽤药上的混乱或差异。

3、特定处⽅专利虽然临床上已经应⽤了某药物的缓控释产品，但释放性质、吸收性质、作⽤时间等⽅⾯通过在处⽅中使⽤特

定的药物原料、特定辅料或⼯艺取得了不同的缓控释效果，例如从⼀天2次⽤药的缓释⽚改变成⼀天1次⽤药的缓释⽚或者胃

内滞留⽚等。此类制剂仍被作为创新药物看待。

4、释放特征或⾎药浓度特征专利缓控释制剂具有例如脉冲释放等有临床治疗意义的释放⾏为，释放时间符合疾病发作或治疗

的时⾠药理学节律特征，体内⾎药浓度的性质直接与治疗效果相关等，这些性质形成了它种缓释性质不可替代的优势。

⼋、缓控释制剂的质量评价

1.释放度研究释放度是缓释、控释制剂的重要质量指标。缓释及控释制剂需要建⽴释放度与⼈体内吸收的相关性。有必要在各

种pH的⽔性溶剂中进⾏研究。即使释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运⾏为可能完全不⼀样。在释放过程中，⾸次取样的分析结果重在发现突释现象, 此后每2⼩时取样⼀次直⾄释放⾄少80%以上或

到达渐近线，以保证对释放特征进⾏评价。各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安全性带来不容忽视的影响。有

必要根据体内外相关性来预测和制定释放度标准及其范围。

2、体内外相关性缓控释制剂要求进⾏动物或⼈体的药代动⼒学研究以及的⼈的相对⽣物利⽤度研究。动物的药代动⼒学研究

主要在于阐明制剂的缓释特征，但是即使是⽤Beagle狗进⾏研究，其研究结果并不能完全反映在⼈体内的真实情况，处⽅还

需要考虑进⾏合理的改变。体内外相关性被作为制定释放度标准的依据，可以⽤以预测处⽅⼯艺发⽣某些变动时制剂的⽣物等

效性。通常采⽤体内每个时间的吸收分数或是⽤折积法计算的参数与体外各时间释放量的相关性。完全的仿制药品不仅要求⽣

物利⽤度与仿照品在许可的范围内，⽽且还要求其体内外相关性、吸收速率、峰浓度、峰时间甚⾄每个时间点的⾎药浓度均应

与仿制品⼀致。为了更加确切评价⽣物等效性，⼀些新指标还包括，平均驻留时间（MRT）、平台时间（POT，维持25%峰

浓度的时间），波动系数和稳态⾎药浓度的平稳度、Cmax/AUC, Tapical和Capical (POT中各时间的平均值和POT各时间⾎药

浓度平均值)等。

3、批量⽣产的重现性从实验室向⽣产规模化的技术转移过程中有很多因素影响缓释制剂质量的重现性。如处⽅、辅料、⼯

艺、批量、⽣产设备及⽣产⼈员的变动等都可能发⽣影响。其中有些是很重要的的影响因素。实验室试制与⼤规模⽣产中获得

的缓释制剂，可能质量相差很⼤，⽣物等效性可能有很明显差异。

⼋、缓控释制剂的申报

1、⼀般过程根据新药分类及新药研究技术指导原则，认真考虑⽴题依据，查阅⽂献，掌握药物特性，进⾏必要的胃肠吸收研

究，确定剂型、⽬标以及筛选处⽅和⼯艺的标准，进⾏处⽅和⼯艺设计，进⾏相应稳定性试验，研究释放度⽅法及标准，进⾏

动物药物动⼒学研究，对处⽅⼯艺进⾏必要的修正，稳定性试验及⼈体⽣物利⽤度试验及临床试验。

2、⽴题依据从药物的有效性和安全性说明剂型选择的合理性，说明在体内或给药间期，维持或提⾼疗效与提⾼⾎药浓度⽆

关、使⽤较低的缓释制剂剂量可产⽣满意的临床作⽤、具有剂量－副反应相关性，不良反应的发⽣与普通制剂的快速吸收有关

等。从缓释制剂的临床优点、特别是提⾼治疗学上的价值、减少给药次数、简化治疗以及

可能具有新适应证、降低不良反应、增加活性并改善患者顺应性等⽅⾯提供适当依据。同⼀药物其缓释制剂的适应证与普通制

剂可能不同。因此可申请增加⼀个新适应证或者减少适应证，不能从⼀个适应证直接外推到另⼀个适应证。

3、释放度⽐较研究与仿制缓控释制剂进⾏释放度⽐较通常是研发者⼯作的第⼀步。释放曲线⽐较可采⽤统计学⽅法进⾏，如

⽐较线性回归⽅程参数、Weibull函数的参数。也可采⽤⾮模型依赖⽅法，如通过计算下式的相似因⼦f2，⽐较释放⾏为的相