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英文摘要ｔｅｓｔｅｄｉｎａｌＩｓｕｂｊｅｃｔｓ．‘ＦｈｅｓｅｒｕｍＩｅｖｅｌｓｏｆＶＥＧＦａｎｄｓＶＣＡＭ—１ｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄｂｙＥＬＩＳＡｍｅｔｈｏｄ．Ａｌｌｔｈｅｓｅｄａｔａｗｅｒｅｅｘｐｒｅｓｓｅｄａｓｍｅａｎ±ＳＥ．ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓｗｅｒｅｄｏｎｅｕｓｉｎｇｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｔｅｓｔｏｒｏｎｅ—ｗａｙａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅａｐｐｌｉｅｄｗｈｅｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ．ＡｌｌｔｈｅｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｗａｓｄｅａｌｔｗｉｔｈＳＰＳＳ１０．０ｓｏｆｔｗａｒｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：１ＴｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｏｆＶＥＧＦｉｎｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｏｆ＂ｇｒｏｕｐＡ，ｇｒｏｕｐＢ，ｇｒｏｕｐＣｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓ（ａｌｌＰ＜０．０１）；ＳｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆＶＥＧＦｉｎｇｒｏｕｐＢａｎｄｇｒｏｕｐＣｗｅｒｅｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｇｒｏｕｐＡ（ａｌｌＰ＜０．０１）；ＳｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆＶＥＧＦｉｎｇｒｏｕｐＣｗｅｒｅｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｇｒｏｕｐＢ（Ｐ＜０．０Ｉ）；ＴｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆｓＶＣＡＭ－１ｉｎｇｒｏｕｐＡ，ｇｒｏｕｐＢ，ｇｒｏｕｐＣｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓ（ａｌｌＰ＜０．０Ｉ）；ＳｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆｓＶＣＡＭ－１ｉｎｇｒｏｕｐＢｗｅｒｅｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｇｒｏｕｐＡ，ｂｕｔｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｍｆＰ＞０．０５）；ＳｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆｓＶＣＡＭ—ＩｉｎｇｒｏｕｐＣｗｅｒｅｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｇｒｏｕｐＡａｎｄｇｒｏｕｐＢ（ａｌｌＰ＜０．０¨．２ＴｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆＶＥＧＦａｎｄｓＶＣＡＭ一１ｉｎＤＭｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｂｕｔｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｍ（ａｌｌＰ＞０．０５）．３ＴｈｅｒｅｗａｓａｄｉｒｅｃｔｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍＶＥＧＦａｎｄｓＶＣＡＭ．１（ｒ＝０．７６３Ｐ＜０．０１）ｉｎＤＭｐａｔｉｅｎｔｓ；ＴｈｅｒｅｗａｓａｄｉｒｅｃｔｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍＶＥＧＦａｎｄＵＡＥＲｉｎＤＭｐａｔｉｅｎｔｓ（ｒ＝０．７５７Ｐ＜Ｏ．０１）ｉｎＤＭｐａｔｉｅｎｔｓ；ＴｈｅｒｅａｌｓｏｗａｓａｄｉｒｅｃｔｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍｓＶＣＡＭ．１ａｎｄＵＡＥＲｉｎＤＭｐａｔｉｅｎｔｓ（ｒ２０．７６５Ｐ＜０．０１）．４ＩｎｔｈｅＤＭｐａｔｉｅｎｔｓ，ｔｈｅｒｅｗａｓａ７英文摘要ｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍｓＶＣＡＭ－１ａｎｄＬＤＬ（ｒ＝０．３０１Ｐ＜０．０５），ｂｕｔｎｏｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈＨｂＡ１ＣａｎｄＢＰ；ＴｈｅｒｅｗａｓａｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆＶＥＧＦａｎｄＩｔｂＡｌＣ（Ｆ０．３３５，Ｐ＜０．０５）ｉｎＤＭｐａｔｉｅｎｔｓ，ｂｕｔｎｏｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈＬＤＬａｎｄＢＰ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：１ｌｆｌｃｒｅａｓｅｄｓｅｒｕｍｌｅｖｅＩｏｆＶＥＧＦａｎｄｓＶＣＡＭ一１ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｔａｇｅｓｏｆＤＮｐａｔｉｅｎｔｓｓｕｇｇｅｓｔｓｔｈａｔｔｈｅｙｍａｙｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＤＮ．２ｔｈｅｒｅｉＳａｄｉｒｅｃｔｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍＶＥＧＦａｎｄｓＶＣＡＭ一１ｓｕｇｇｅｓｔｓｔｈａｔＶＥＧＦｃａｎａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓＶＣＡＭ一１ａｎｄｉｎｔｒｏｄｕｃｅｌｅｕｃｏｃｙｔｏａｄｈｅｓｉｏｎｗｉｔｈｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ．ｒｅｓｕｌｔｉｎｉｎｆｕｓｉｏｎｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ．ＴｈｅｓｔａｇｅｈａｓａｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆＤＮ．３ＴｈｅｐｒｅｓｅｎｔｓｔｕｄｙｉｎｄｉｃａｔｅｓｔｈａｔｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＶＥＧＦａｎｔｉｂｏｄｙａｎｄａｎｔｉ－ａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓｍａｙｈａｖｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏＬｖａｓｃｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１，ｕｒｉｎａｒｙａｌｂｕｍｉｎｅｘｃｒｅｔｉｏｎｒａｔｅ．８研究论文糖尿病肾病血清ＶＥＧＦ、ｓＶＣＡＭ．１的水平变化及意义利舌糖尿病肾病是糖尿病最常见和最严重的慢性并发症之一。
ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２－７３８６.２０２０.０３.００４论著糖尿病肾病患者血清ＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９水平与血管钙化的关系魏琦㊀曹洁㊀蒋文励君项目来源:湖北省自然科学基金项目(编号:２０１７ＣＫＢ０２３)作者单位:４３００００㊀湖北省武汉市红十字会医院内分泌科㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨糖尿病肾病患者血清基质金属蛋白酶￣２(ＭＭＰ￣２)㊁基质金属蛋白酶￣９(ＭＭＰ￣９)水平与血管钙化的关系ꎮ方法㊀收治的糖尿病肾病患者１７８例ꎬ分为糖尿病肾病未钙化组９２例㊁糖尿病肾病钙化组８６例ꎬ同期选择门诊正常体检者８７例为对照组ꎬ测定３组血肮酐(Ｓｃｒ)㊁血磷(Ｐ３＋)㊁血钙(Ｃａ２＋)㊁ＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９㊁甲状旁腺激素(ＰＴＨ)㊁碱性磷酸酶(ＡＬＰ)㊁超敏Ｃ￣反应蛋白(ｈｓ￣ＣＲＰ)水平ꎮ结果㊀糖尿病肾病钙化组ＭＭＰ￣２水平高于糖尿病肾病未钙化组和对照组ꎬ糖尿病肾病未钙化组ＭＭＰ￣２水平高于对照组ꎻ糖尿病肾病钙化组ＭＭＰ￣９水平低于糖尿病肾病未钙化组和对照组ꎬ糖尿病肾病未钙化组ＭＭＰ￣９水平低于对照组ꎬ差异均有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎻ糖尿病肾病钙化组Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋㊁ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ水平高于糖尿病肾病未钙化组和对照组ꎬ糖尿病肾病未钙化组Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋㊁ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ水平高于对照组ꎬ差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎻＭＭＰ￣２与Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋㊁ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ呈正相关ꎬＭＭＰ￣９与Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋㊁ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ呈负相关ꎬ差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎻＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９㊁Ｃａ２＋㊁ＰＴＨ均为糖尿病肾病发生血管钙化的危险因素(Ｐ<０.０５)ꎻＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９ＲＯＣ曲线下面积(ＡＵＣ)相近(Ｐ>０.０５)ꎬ两者诊断糖尿病肾病合并血管钙化的灵敏度㊁特异度相近(Ｐ>０.０５)ꎮ结论㊀ＭＭＰ￣２高表达㊁ＭＭＰ￣９低表达能加速糖尿病患者肾脏损伤程度ꎬ加剧血管钙化ꎻＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９㊁Ｃａ２＋㊁ＰＴＨ可能为糖尿病肾病发生血管钙化的危险因素ꎬＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９可作为判定糖尿病肾病合并血管钙化的生物学标志物ꎬ值得推广应用ꎮʌ关键词ɔ㊀糖尿病肾病ꎻ基质金属蛋白酶￣２ꎻ基质金属蛋白酶￣９ꎻ血管钙化ʌ中图分类号ɔ㊀Ｒ５８７.２㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀１００２－７３８６(２０２０)０３－０３４０－０５ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＭＭＰ￣２ꎬＭＭＰ￣９ｉｎｓｅｒｕｍｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙａｎｄｔｈｅｉｒｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ㊀ＷＥＩＱｉꎬＣＡＯＪｉｅꎬＪＩＡＮＧＷＥＮＬｉｊｕｎ.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬＷｕｈａｎＲｅｄＣｒｏｓｓＨｏｓｐｉｔａｌꎬＨｕｂｅｉꎬＷｕｈａｎ４３００００ꎬＣｈｉｎａʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆＭＭＰ￣２ꎬＭＭＰ￣９ａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ａｔｏｔａｌｏｆ１７８ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ(ｎ＝９２)ａｎｄｎｏｎ￣ｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ(ｎ＝８６)ꎬａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅꎬｔｈｅｏｔｈｅｒ８７ｈｅａｌｔｈｓｕｂｊｅｃｔｓｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄａｓｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ.ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＳｃｒꎬＰꎬＣａꎬＭＭＰ￣２ꎬＭＭＰ￣９ꎬＰＴＨꎬＡＬＰａｎｄｈｓ￣ＣＲＰｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄａｎｄｃｏｍｐａｒｅｄａｍｏｎｇｔｈｅｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＭＭＰ￣２ｉｎｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｎｏｎ￣ｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｇｒｏｕｐａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐꎬｈｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＭＭＰ￣９ｉｎｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｎｏｎ￣ｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｇｒｏｕｐａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐꎬｍｏｒｅｏｖｅｒꎬｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＭＭＰ￣９ｉｎｎｏｎ￣ｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ(Ｐ<０.０５).ＩｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＳｃｒꎬＰꎬＣａꎬＰＴＨꎬＡＬＰꎬａｎｄｈｓ￣ＣＲＰｉｎｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｎｏｎ￣ｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｇｒｏｕｐａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐꎬｗｈｉｃｈｉｎｎｏｎ￣ｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ(Ｐ<０.０５).ＭｏｒｅｏｖｅｒＭＭＰ￣２ｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＳｃｒꎬＰꎬＣａꎬＰＴＨꎬＡＬＰａｎｄｈｓ￣ＣＲＰꎬｈｏｗｅｖｅｒꎬＭＭＰ￣９ｗａｓｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＳｃｒꎬＰꎬＣａꎬＰＴＨꎬＡＬＰａｎｄｈｓ￣ＣＲＰ(Ｐ<０.０５).ＭＭＰ￣２ꎬＭＭＰ￣９ꎬＣａａｎｄＰＴＨｗｅｒｅｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ(Ｐ<０.０５).ＴｈｅａｒｅａｕｎｄｅｒｔｈｅＲＯＣｃｕｒｖｅ(ＡＵＣ)ｏｆＭＭＰ￣２ａｎｄＭＭＰ￣９ｗａｓｓｉｍｉｌａｒ(Ｐ>０.０５)ꎬｗｈｉｃｈｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｈａｔｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｔｗｏｉｎｄｅｘｅｓｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｗｉｔｈｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｗｅｒｅｓｉｍｉｌａｒ(Ｐ>０.０５).Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＴｈｅｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＭＰ￣２ａｎｄｌｏｗｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＭＰ￣９ｃａｎａｃｃｅｌｅｒａｔｅｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｒｅｎａｌｄａｍａｇｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓꎬｗｈｉｃｈｃａｎｅｘａｃｅｒｂａｔｅｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ.ＭＭＰ￣２ꎬＭＭＰ￣９ꎬＣａａｎｄＰＴＨｍａｙｂｅｔｈｅｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙꎬｔｈｅｒｅｂｙꎬＭＭＰ￣２ａｎｄＭＭＰ￣９ｍａｙｂｅｒｅｇａｒｄｅｄａｓｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｍａｒｋｅｒｓｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｗｉｔｈｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎꎬａｎｄｉｔｉｓｗｏｒｔｈｙｏｆｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙꎻＭＭＰ￣２ꎻＭＭＰ￣９ꎻｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ㊀㊀全球糖尿病患病率高达１２.３％ꎬ约１.１４亿人ꎬ严重影响患者的生活质量和寿命ꎬ其并发症是致死致残的主要原因[１ꎬ２]ꎮ糖尿病肾病是糖尿病的重要并发症ꎬ其引起的死亡率占糖尿病患者的６０％~７０％[２]ꎬ流行病学研究显示ꎬ糖尿病患者罹患肾病的概率高达８５％~９１％ꎬ而６０岁以上的糖尿病患者若有高危心血管因素ꎬ其罹患肾病的概率更高[３ꎬ４]ꎮ血管钙化在糖尿病肾病患者中相当普遍ꎬ是导致猝死及心血管疾病发生的重要原因ꎬ其致残㊁致死率较高ꎬ严重影响患者的身心健康和生活质量ꎬ因此准确筛查出糖尿病肾病中的血管钙化者ꎬ对预防及治疗糖尿病肾病晚期的心血管并发症有重要意义ꎮ基质金属蛋白酶￣２(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ￣２ꎬＭＭＰ￣２)㊁基质金属蛋白酶￣９(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ￣９ꎬＭＭＰ￣９)是基质金属蛋白酶的重要成员ꎬ其功能与降解和重构细胞外基质动态平衡密切相关[５ꎬ６]ꎬ研究发现ＭＭＰ￣２能激活和趋化单核细胞ꎬ介导内皮功能紊乱ꎬ增加细胞因子释放㊁激活补体系统㊁促进细胞外基质重构ꎬ具有直接的促炎作用ꎬ并能损伤血管内皮ꎬ暴露胶原组织㊁释放组织因子ꎬ加速血小板附着和聚集ꎬ导致纤维蛋白及免疫球蛋白水平增高ꎬ形成高凝状态和高钙化斑块ꎬ诱导心血管疾病的发生ꎻ而ＭＭＰ￣９的生物学效能与ＭＭＰ￣２相反[７ꎬ８]ꎮ本研究探讨糖尿病肾病患者血清ＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９水平与血管钙化的关系ꎬ为糖尿病肾病患者血管钙化的诊断及治疗提供理论及临床依据ꎮ１㊀资料与方法１.１㊀一般资料㊀选择２０１５年３月至２０１８年９月在我院确诊的糖尿病肾病患者１７８例ꎮ纳入标准:(１)经临床表现(肾脏病者㊁明显高血压㊁严重高血压者㊁胰岛素抵抗)㊁实验室检查(血常规㊁血生化㊁尿白蛋白排泄率持续升高２０~２００μｇ/ｍｉｎꎬ或尿白蛋白３０~３００ｍｇ/２４ｈ)及常规检查确诊ꎬ符合中华医学会糖尿病学会分会微血管并发症学组于２０１４年颁布的糖尿病肾病防治专家共识[９]ꎻ(２)未使用影响观察的药物(如钙剂㊁磷结合剂㊁活性维生素Ｄ制剂等)ꎻ(３)无肺栓塞病史ꎮ排除标准:(１)合并恶性肿瘤ꎻ(２)患有胆汁淤积㊁自身免疫性疾病ꎻ(３)６周内手术史㊁下肢外伤史或长期卧床史患者ꎮ依据糖尿病肾病患者血管钙化情况分为:糖尿病肾病未钙化组９２例㊁糖尿病肾病钙化组８６例ꎬ具体分类标准[９]:测定动脉内膜中层厚度(ＩＭＴ)ꎬＩＭＴȡ１.０ｍｍ为ＩＭＴ增厚(突向管腔的局灶性动脉壁增厚必须在纵轴和横轴图像的同一部位见到ꎬ其厚度至少超过相邻区域的５０％ꎬ回声不均匀或明显增厚)ꎮ１７８例糖尿病肾病患者中高血压１４８例㊁冠心病１６０例㊁高血脂１５７例ꎮ同期选择在我院门诊正常体检者８７例为对照组ꎮ所有研究对象(或研究对象直系亲属)签署知情同意书ꎬ本研究经医院伦理委员会批准ꎮ１.２㊀仪器与试剂㊀贝克曼ＡＵ￣４８０全自动生化分析仪(美国库尔特公司)㊁ＭＫ３￣３酶标仪(美国热电)㊁血肌酐(ｓｅｒｕｍｃｒｅａｔｉｎｉｎｅꎬＳｃｒ)㊁血磷(ｂｌｏｏｄｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓꎬＰ３＋)㊁血钙(ｂｌｏｏｄｃａｌｃｉｕｍꎬＣａ２＋)㊁碱性磷酸酶(ａｌｋａｌｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅꎬＡＬＰ)试剂盒为ＡＵ￣４８０全自动生化分析仪原厂自带试剂ꎻ基质金属蛋白酶￣２(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ￣２ꎬＭＭＰ￣２)㊁基质金属蛋白酶￣９(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ￣９ꎬＭＭＰ￣９)㊁甲状旁腺激素(ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅꎬＰＴＨ)㊁超敏Ｃ￣反应蛋白(ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅＣ￣ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎꎬｈｓ￣ＣＲＰ)Ｅｌｉｓａ试剂盒购于上海信帆生物科技有限公司ꎮ１.３㊀观察指标测定㊀清晨空腹及肱静脉抽血ꎻ取静脉血１０ｍｌ置于无菌管中ꎬ室温静置３０ｍｉｎꎬ３０００ｒ/ｍｉｎ离心１０ｍｉｎꎬ分离血清ꎬ贝克曼ＡＵ￣４８０全自动生化分析仪测定Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋ꎬＭＫ３￣３酶标仪测定ＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９㊁ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰꎮ１.４㊀统计学分析㊀应用ＳＰＳＳ２３.０统计软件ꎬ计量资料以 ｘʃｓ表示ꎬ采用单因素方差分析ꎬ多重比较采用ＬＳＤ￣ｔ检验ꎬ相关分析采用Ｐｅａｒｓｏｎ积差相关分析ꎬ采用多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ逐步回归模型(α入＝０.０５㊁α出＝０.１０)探讨糖尿病肾病患者血管钙化发生的危险因素ꎬＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９评分的ＡＵＣ比较采用秩和检验ꎬＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９评分对糖尿病肾病合并血管钙化诊断的灵敏度㊁特异度比较采用χ２检验ꎬＰ<０.０５为差异有统计学意义ꎮ２㊀结果２.１㊀３组基础资料比较㊀糖尿病肾病未钙化组和糖尿病肾病钙化组收缩压㊁舒张压高于对照组ꎬ差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎻ而性别㊁年龄㊁吸烟㊁饮酒分布及体重指数(ＢＭＩ)水平与对照组差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮ见表１ꎮ２.２㊀３组血清Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋水平比较㊀糖尿病肾病钙化组Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋水平均高于糖尿病肾病未钙化组和对照组ꎬ糖尿病肾病未钙化组Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋水平均高于对照组ꎬ差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎮ见表２ꎮ２.３㊀３组ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ水平比较㊀糖尿病肾病钙化组ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ水平高于糖尿病肾病未钙化组㊁对照组ꎬ糖尿病肾病未钙化组ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ水平高于对照组ꎬ差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎮ见表３ꎮ２.４㊀３组血清ＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９水平比较㊀糖尿病肾病钙化组血清ＭＭＰ￣２水平高于糖尿病肾病未钙化组和对照组ꎬ糖尿病肾病未钙化组血清ＭＭＰ￣２水平高于对照组ꎬ差异均有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎻ糖尿病肾病钙表１㊀３组基础资料比较㊀项目对照组(ｎ＝８７)糖尿病肾病未钙化组(ｎ＝９２)糖尿病肾病钙化组(ｎ＝８６)性别(例)㊀男４０５０４０㊀女４７４２４６吸烟(例)㊀是４６４５３８㊀否４１４７４８饮酒(例)㊀是３８４３４５㊀否４９４９４１年龄(岁ꎬ ｘʃｓ)５７.３５ʃ１９.８７５６.３７ʃ２１.４４５６.９４ʃ１９.０６收缩压(ｍｍＨｇꎬ ｘʃｓ)１２３.５５ʃ２２.５６１３９.７４ʃ１９.８５∗１４２.７４ʃ１８.０８∗舒张压(ｍｍＨｇꎬ ｘʃｓ)６６.５６ʃ１２.６５８９.７４ʃ１４.９１∗９６.９２ʃ１９.７４∗ＢＭＩ(ｋｇ/ｍ２ꎬ ｘʃｓ)２２.６５ʃ２.７２２２.７１ʃ２.８０２３.０８ʃ２.６７㊀㊀注:与对照组比较ꎬ∗Ｐ<０.０５表２㊀３组血清Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋水平比较 ｘʃｓ㊀组别Ｓｃｒ(μｍｏｌ/Ｌ)Ｐ３＋(ｍｍｏｌ/Ｌ)Ｃａ２＋(ｍｍｏｌ/Ｌ)对照组(ｎ＝８７)７５.２５ʃ１６.６５１.２１ʃ０.２０２.１６ʃ０.１０糖尿病肾病未钙化组(ｎ＝９２)９７６.４５ʃ１８７.８７∗１.９８ʃ０.３０∗２.２４ʃ０.１３∗糖尿病肾病钙化组(ｎ＝８６)１０７８.５６ʃ１２８.３４∗＃２.９０ʃ０.４０∗＃２.４１ʃ０.１４∗＃㊀㊀注:与对照组比较ꎬ∗Ｐ<０.０５ꎻ与糖尿病肾病未钙化组比较ꎬ＃Ｐ<０.０１表３㊀３组ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ水平比较 ｘʃｓ㊀组别ＰＴＨ(ｐｇ/ｍｌ)ＡＬＰ(Ｕ/Ｌ)ｈｓ￣ＣＲＰ((ｍｇ/Ｌ)对照组(ｎ＝８７)４５.４５ʃ１２.３６７４.３８ʃ１５.６１０.８５ʃ０.１２糖尿病肾病未钙化组(ｎ＝９２)８８.２９ʃ１４.０１∗９９.２１ʃ２５.５０∗７.８７ʃ２.１２∗糖尿病肾病钙化组(ｎ＝８６)１３３.２５ʃ３１.１５∗＃１２９.２５ʃ４８.２８∗＃１５.０９ʃ１.９８∗＃㊀㊀注:与对照组比较ꎬ∗Ｐ<０.０５ꎻ与糖尿病肾病未钙化组比较ꎬ＃Ｐ<０.０５化组血清ＭＭＰ￣９水平低于糖尿病肾病未钙化组和对照组ꎬ糖尿病肾病未钙化组血清ＭＭＰ￣９水平低于对照组ꎬ差异均有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎮ见表４ꎮ表４㊀３组血清ＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９水平比较ｎｇ/ｍｌꎬ ｘʃｓ㊀组别ＭＭＰ￣２ＭＭＰ￣９对照组(ｎ＝８７)４５.２５ʃ４.５６１０６.４６ʃ５.８糖尿病肾病未钙化组(ｎ＝９２)８９.９２ʃ４.１１∗８９.６５ʃ６.９∗糖尿病肾病钙化组(ｎ＝８６)１２８.８２ʃ６.９８∗＃５９.９８ʃ５.８１∗＃㊀㊀注:与对照组比较ꎬ∗Ｐ<０.０５ꎻ与糖尿病肾病未钙化组比较ꎬ＃Ｐ<０.０５２.５㊀ＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９与各变量的相关性分析㊀ＭＭＰ￣２与Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋㊁ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ正相关关系明显ꎬＭＭＰ￣９与Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋㊁ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ负相关关系明显ꎬ差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎮ见表５ꎮ２.６㊀糖尿病肾病合并血管钙化发生的多元Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析㊀以糖尿病肾病患者是否发生血管钙化为应变量(是＝１ꎬ否＝０)ꎬ单因素分析有意义的因素为自变表５㊀ＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９与各变量的相关性分析变量１变量２ｒ值Ｐ值ＭＭＰ￣２Ｓｃｒ０.６５１<０.００１Ｐ３＋０.５７２<０.００１Ｃａ２＋０.４８３<０.００１ＰＴＨ０.４９４<０.００１ＡＬＰ０.７４７<０.００１ｈｓ￣ＣＲＰ０.４３８<０.００１ＭＭＰ￣９Ｓｃｒ－０.６３６<０.００１Ｐ３＋－０.７１８<０.００１Ｃａ２＋－０.５０９<０.００１ＰＴＨ－０.５２０<０.００１ＡＬＰ－０.７６３<０.００１ｈｓ￣ＣＲＰ－０.４１４<０.００１量进行多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ逐步回归分析ꎬ结果发现ＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９㊁Ｃａ㊁ＰＴＨ均为糖尿病肾病发生血管钙化的危险因素(ＯＲ＝２.４３㊁４.６２㊁５.０２㊁１７.８９ꎬＰ<０.０５)ꎮ见表６ꎮ表６㊀糖尿病肾病合并血管钙化发生的多元Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析㊀自变量回归系数标准误Ｗａｌｄχ２Ｐ值ＯＲ(９５％ＣＩ)ｈｓ￣ＣＲＰ０.７６０.４５１.５２４０.２２１２.１３(０.８８~５.１６)ＭＭＰ￣２０.８９０.３９７.４５３０.０１２２.４３(１.１３~５.２３)ＭＭＰ￣９１.４５０.４２１１.４６５０.０１１４.２６(１.８７~９.７１)Ｃａ２＋１.６１０.３８９.５７２０.０１５５.０２(２.３６~１０.６８)Ｐ３＋０.０６０.５４０.０１１０.９２２１.０６(０.３７~３.０５)ＡＬＰ０.５３０.５８０.８２６０.３７３１.６９(０.５４~５.３３)ＰＴＨ２.４１０.２９１５.９０８０.００１１７.８９(１２.６７~２５.８９)Ｓｃｒ０.４８０.２１１.４３２０.５９１０.３１(０.６２~２.３４)２.７㊀ＲＯＣ曲线及灵敏度㊁特异度分析㊀受试者工作特征曲线提示ꎬＭＭＰ￣２与ＭＭＰ￣９两者ＡＵＣ相近(Ｐ>０.０５)ꎬ两者诊断糖尿病肾病合并血管钙化的灵敏度㊁特异度相近(χ２＝１.９３２㊁１.７６４ꎬＰ>０.０５)ꎮ见表７ꎬ图１ꎮ表７㊀ＲＯＣ曲线及灵敏度、特异度分析指标ＡＵＣ(９５％ＣＩ)灵敏度特异度ＭＭＰ￣２０.８４５(０.７９６~０.９８１)０.７５２０.７０１ＭＭＰ￣９０.８２３(０.６８９~０.９３４)０.７４１０.６８９红曲线:ＭＭＰ￣２ꎻ蓝曲线:ＭＭＰ￣９图１㊀ＭＭＰ￣２与ＭＭＰ￣９诊断糖尿病肾病合并血管钙化的ＲＯＣ曲线３㊀讨论㊀㊀血液动力学的改变是糖尿病肾病血管钙化疾病的高危因素ꎮ作为纤维蛋白原及细胞外基质的降解酶ꎬＭＭＰ￣２能明显破坏血管内皮细胞ꎬ活化炎性细胞和血小板ꎬ增强凝血因子含量ꎬ使抗凝㊁纤溶因子含量减少ꎬ导致止血㊁凝血及抗凝系统失衡ꎬ使血液呈现易于血栓形成的一种病理生理状态[１０]ꎮＭＭＰ￣９主要参与细胞浸润㊁肾小球硬化㊁间质纤维化等多种病理过程ꎬ其通过特异性结合ＰＹＹ调控血管平滑肌细胞的增殖过程与炎性反应ꎮ神经肽Ｙ(ＮＰＹ)是由下丘脑分泌的Ｌ类重要交感神经递质ꎬ可通过与多种不同受体结合而发挥不同的生物学效应[１１ꎬ１２]ꎬ其中Ｙ１受体主要存在于循环系统中ꎬ表达于肾小球中ꎬＭＭＰ￣９与ＮＰＹ同源异构体结合ꎬ通过Ｙ１受体发挥持续㊁较强的缩血管作用ꎬ并激活淋巴细胞㊁中性粒细胞上相应的趋化因子受体ꎬ此外Ｙ１受体的高表达可能参与高血压的发生发展过程ꎻ大鼠和人血管平滑肌细胞的离体实验发现ꎬＮＰＹ/Ｙ１可介导动脉血管平滑肌的异常增殖ꎬ影响血管平滑肌的修复功能ꎬ导致内皮功能障碍ꎬ进而出现高凝状态或血栓前状态[１３ꎬ１４]ꎮ本研究中ꎬ钙化组ＭＭＰ￣９水平低于糖尿病肾病未钙化组㊁对照组ꎬ糖尿病肾病未钙化组糖尿病肾病钙化组ＭＭＰ￣２水平高于糖尿病肾病未钙化组㊁对照组ꎬ糖尿病肾病未钙化组ＭＭＰ￣２水平高于对照组ꎻ糖尿病肾病ＭＭＰ￣９水平低于对照组ꎬ糖尿病肾病未钙化组㊁糖尿病肾病钙化组收缩压㊁舒张压高于对照组ꎬ这与上述讨论符合ꎬ同时也说明ＭＭＰ￣２高表达㊁ＭＭＰ￣９低表达与糖尿病肾病血管钙化密切相关ꎮ㊀㊀Ｓｃｒ是反应肾脏损害程度的指标ꎬＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ能诱导白介素￣６㊁肿瘤坏死因子￣α产生ꎬ介导内皮功能紊乱ꎬ加速脂质沉淀ꎬ增加细胞因子释放㊁激活补体系统㊁促进血管细胞外基质重构ꎬ具有直接促进血管钙化的作用[１５]ꎮＰＴＨ是调节Ｃａ２＋㊁Ｐ３＋代谢的多肽类激素ꎬ其能动员骨Ｃａ２＋入血ꎬ促进肾小管对Ｃａ２＋㊁Ｐ３＋的重吸收ꎬ使血Ｃａ２＋㊁Ｐ３＋浓度增加ꎬ而高血Ｃａ２＋水平在糖尿病患者体内高血糖状态下ꎬ能与体内的蛋白质㊁血糖酶结合形成糖基化终末产物ꎬ糖基化终末产物能诱导自由基的产生ꎬ导致内皮细胞破坏ꎬ促进钙化粥样斑块形成[１６]ꎮ本研究结果同时显示ꎬ糖尿病肾病钙化组Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋㊁ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ水平高于糖尿病肾病未钙化组㊁对照组ꎬ糖尿病肾病未钙化组Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋㊁ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ水平高于对照组ꎬＭＭＰ￣２与Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋㊁ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ正相关关系明显ꎬＭＭＰ￣９与Ｓｃｒ㊁Ｐ３＋㊁Ｃａ２＋㊁ＰＴＨ㊁ＡＬＰ㊁ｈｓ￣ＣＲＰ负相关关系明显ꎬ这说明ꎬＭＭＰ￣２高表达㊁ＭＭＰ￣９低表达能加速糖尿病患者肾脏损伤程度ꎬ加剧血管钙化ꎮ本研究结果同时提示ꎬＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９㊁Ｃａ２＋㊁ＰＴＨ可能为糖尿病肾病发生血管钙化的危险因素ꎻＭＭＰ￣２ＲＯＣ曲线下面积(ＡＵＣ)为０.８４５(９５％ＣＩ:０.７９６~０.９８１)ꎬＭＭＰ￣９ＲＯＣ曲线下面积(ＡＵＣ)为０.８２３(９５％ＣＩ:０.６８９~０.９３４)ꎬ二者ＡＵＣ相近ꎬ二者诊断糖尿病肾病合并血管钙化的灵敏度㊁特异度相近ꎮ可作为判定糖尿病肾病合并血管钙化的生物学标志物ꎮ㊀㊀综上所述ꎬＭＭＰ￣２高表达㊁ＭＭＰ￣９低表达能加速糖尿病患者肾脏损伤程度ꎬ加剧血管钙化ꎻＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９㊁Ｃａ㊁ＰＴＨ可能为糖尿病肾病发生血管钙化的危险因素ꎬＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣９可作为判定糖尿病肾病合并血管钙化的生物学标志物ꎬ值得在临床上推广应用ꎮ参考文献１㊀贾伟平.中国２型糖尿病防治指南(２０１７年版).中华医学会糖尿病学分会ꎬ２０１７ꎬ４:２３￣２５.２㊀王金梅ꎬ郭俊杰.中医药治疗２型糖尿病胰岛素抵抗研究进展.世界中西医结合杂志ꎬ２０１７ꎬ１２:５８８￣５８９.３㊀ＳｅｇｏＳ.Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ.ＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙＮｕｒｓｉｎｇＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙＮｕｒｓｅｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎꎬ２０１７ꎬ１２:３９１￣３９９.(下转３４８页)２㊀ＰａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓＶꎬＢａｒａｌｄｉＭꎬＧｕｉｌａｒｔｅＴＲꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ(１８ｋＤａ):ｎｅｗｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｆｏｒｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ￣ｔｙｐｅｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｂａｓｅｄｏｎｉｔｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎ.ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉꎬ２００６ꎬ２７:４０２￣４０９.３㊀ＲｕｐｐｒｅｃｈｔＲꎬＰａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓＶꎬＲａｍｍｅｓＧꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ(１８ｋＤａ)(ＴＳＰＯ)ａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ.ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０１０ꎬ９:９７１￣９８８.４㊀ＨöｇｅｌＨꎬＲｉｓｓａｎｅｎＥꎬＶｕｏｒｉｍａａＡꎬｅｔａｌ.ＰｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙｉｍａｇｉｎｇｉｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＭＳｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｖｉｖｏ.ＭｕｌｔＳｃｌｅｒꎬ２０１８ꎬ２４:１３９９￣１４１２.５㊀ＴｕｒｎｅｒＭＲꎬＣａｇｎｉｎＡꎬＴｕｒｋｈｅｉｍｅｒＦＥꎬｅｔａｌ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｗｉｄｅｓｐｒｅａｄｃｅｒｅｂｒａｌｍｉｃｒｏｇｌｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ:ａｎ１１Ｃ(Ｒ)￣ＰＫ１１１９５ｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙｓｔｕｄｙ.ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＤｉｓꎬ２００４ꎬ１５:６０１￣６０９.６㊀ＶｅｎｎｅｔｉＳꎬＬｏｐｒｅｓｔｉＢＪꎬＷａｎｇＧꎬｅｔａｌ.ＰＫ１１１９５ｌａｂｅｌｓａｃｔｉｖａｔｅｄｍｉｃｒｏｇｌｉａｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｎｖｉｖｏｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｕｓｉｎｇＰＥＴ.ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＡｇｉｎｇꎬ２００９ꎬ３０:１２１７￣１２２６.７㊀ＨｏｍｍｅｔＣꎬＭｏｎｄｏｎＫꎬＣａｍｕｓＶꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄβａｍｙｌｏｉｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅ:ｉｎｖｉｖｏｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｗｉｔｈｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｍａｇｉｎｇ.ＤｅｍｅｎｔＧｅｒｉａｔｒＣｏｇｎＤｉｓｏｒｄꎬ２０１４ꎬ３７:１￣１８.８㊀ＶｅｉｇａＳꎬＣａｒｒｅｒｏＰꎬＰｅｒｎｉａＯꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ１８ｋＤａｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｇｌｉｏｓｉｓ.Ｇｌｉａꎬ２００７ꎬ５５:１４２６￣１４３６.９㊀ＢｏｒｄｅｔＴꎬＢｕｉｓｓｏｎＢꎬＭｉｃｈａｕｄＭꎬｅｔａｌ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｃｈｏｌｅｓｔ￣４￣ｅｎ￣３￣ｏｎｅꎬｏｘｉｍｅ(ＴＲＯ１９６２２)ꎬａｎｏｖｅｌｄｒｕｇｃａｎｄｉｄａｔｅｆｏｒａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ.ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２００７ꎬ３２２:７０９￣７２０.１０㊀ＢａｒｒｏｎＡＭꎬＧａｒｃｉａ￣ＳｅｇｕｒａＬＭꎬＣａｒｕｓｏＤꎬｅｔａｌ.ＬｉｇａｎｄｆｏｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｒｅｖｅｒｓｅｓｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅ.ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１３ꎬ３３:８８９１￣８８９７.１１㊀ＣｈｏｉＨＢꎬＫｈｏｏＣꎬＲｙｕＪＫꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ￣２ꎬｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣ａｌｐｈａａｎｄＣａ２＋ｉｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｈｕｍａｎｍｉｃｒｏｇｌｉａｂｙｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄＰＫ１１１９５.ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２００２ꎬ８３:５４６￣５５５.１２㊀ｄｏＲｅｇｏＪＬꎬＶａｕｄｒｙＤꎬＶａｕｄｒｙＨ.Ｔｈｅｎｏｎ￣ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｄｒｕｇｅｔｉｆｏｘｉｎｅｃａｕｓｅｓａｒａｐｉｄꎬｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ.ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１５ꎬ１０:ｅ０１２０４７３.１３㊀ＤａｉＴꎬＺｈｏｕＸꎬＬｉＹꎬｅｔａｌ.Ｅｔｉｆｏｘｉｎｅｐｒｏｍｏｔｅｓｇｌｉａ￣ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｉｔｅｏｕｔｇｒｏｗｔｈｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ.ＪＲｅｃｏｎｓｔｒＭｉｃｒｏｓｕｒｇꎬ２０１４ꎬ３０:３８１￣３８８.１４㊀ＧｉｒａｒｄＣꎬＬｉｕＳꎬＡｄａｍｓＤꎬｅｔａｌ.Ａｘｏｎａｌｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ￣ａｔｉｏｎ:ｒｏｌｅｓｆｏｒｔｈｅｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ１８ｋＤａ.ＪＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ.２０１２ꎬ２４:７１￣８１.１５㊀ＬｉＭꎬＲｅｎＨꎬＳｈｅｔｈＫＮꎬｅｔａｌ.ＡＴＳＰＯｌｉｇａｎｄａｔｔｅｎｕａｔｅｓｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙａｆｔｅｒｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ.ＦＡＳＥＢＪꎬ２０１７ꎬ３１:３２７８￣３２８７.１６㊀ＧｉｒａｒｄＰꎬＰａｎｓａｒｔＹꎬＧｉｌｌａｒｄｉｎＪＭ.Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅａｎｄｃｕｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｔｉｆｏｘｉｎｅｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｂｒａｉｎｏｅｄｅｍａ.ＣｌｉｎＥｘｐＰｈａｒｍａｃｏｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２００９ꎬ３６:６５５￣６６１.１７㊀ＤａｕｇｈｅｒｔｙＤＪꎬＳｅｌｖａｒａｊＶꎬＣｈｅｃｈｎｅｖａＯＶꎬｅｔａｌ.ＡＴＳＰＯｌｉｇａｎｄｉｓｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ.ＥＭＢＯＭｏｌＭｅｄꎬ２０１３ꎬ５:８９１￣９０３.１８㊀Ｓｉｍｏｎ￣Ｏ'ＢｒｉｅｎＥꎬＧａｕｔｈｉｅｒＤꎬＲｉｂａｎＶꎬｅｔａｌ.Ｅｔｉｆｏｘｉｎｅｉｍｐｒｏｖｅｓｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒｄｅｆｉｃｉｔｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｇｌｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎꎬｎｅｕｒｏｎａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎꎬａｎｄｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ.ＪＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬ２０１６ꎬ１３:２０３.１９㊀ＳｈｅｈａｄｅｈＭꎬＰａｌｚｕｒＥꎬＡｐｅｌＬꎬｅｔａｌ.ＲｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆＴｒａｕｍａｔｉｃＢｒａｉｎＤａｍａｇｅｂｙＴｓｐｏＬｉｇａｎｄＥｔｉｆｏｘｉｎｅ.ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１９ꎬ２０:Ｅ２６３９.２０㊀ＣｏｓｔａＢꎬＣａｖａｌｌｉｎｉＣꎬＤａＰｏｚｚｏＥꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＡｎｘｉｏｌｙｔｉｃＥｔｉｆｏｘｉｎｅＢｉｎｄｓｔｏＴＳＰＯＲｏ５￣４８６４ＢｉｎｄｉｎｇＳｉｔｅｗｉｔｈＬｏｎｇＲｅｓｉｄｅｎｃｅＴｉｍｅＳｈｏｗｉｎｇａＨｉｇｈＮｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄｏｇｅｎｉｃＡｃｔｉｖｉｔｙ.ＡＣＳＣｈｅｍＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１７ꎬ８:１４４８￣１４５４.２１㊀ＢｏｒｏｗｉｃｚＫＫꎬＰｉｓｋｏｒｓｋａＢꎬＢａｎａｃｈＭꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｃｔｉｏｎｓｏｆｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄｓ.ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ(Ｌａｕｓａｎｎｅ)ꎬ２０１１ꎬ２:５０.２２㊀ＩｒｗｉｎＲＷꎬＢｒｉｎｔｏｎＲＤ.ＡｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅａｓｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓｄｉｓｅａｓｅ:ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｍｉｓｅ.ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１４ꎬ１１３:４０￣５５.２３㊀ＧｈｅｚｚｉＰꎬＳａｎｔｏＥＤꎬＳａｃｃｏＳꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄｌｅｖｅｌｓａｒｅｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｖｉｖｏａｆｔｅｒＬＰＳｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅＬＰＳ￣ｉｎｄｕｃｅｄＴＮＦｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ.ＥｕｒＣｙｔｏｋｉｎｅＮｅｔｗꎬ２０００ꎬ１１:４６４￣４６９.２４㊀ＤｅｐｌａｎｑｕｅＤꎬＭａｃｈｕｒｏｎＦꎬＷａｕｃｑｕｉｅｒＮꎬｅｔａｌ.Ｅｔｉｆｏｘｉｎｅｉｍｐａｉｒｓｎｅｉｔｈｅｒａｌｅｒｔｎｅｓｓｎｏｒｃｏｇｎｉｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｅｌｄｅｒｌｙ:Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｒｏｓｓｏｖｅｒｓｔｕｄｙ.ＥｕｒＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８ꎬ２８:９２５￣９３２.(收稿日期:２０１９－０８－１７)(上接３４３页)４㊀ＭａｒｋｅｔｏｕＮＰꎬＣｈｒｏｕｓｏｓＧＰꎬＫａｎａｋａｇａｎｔｅｎｂｅｉｎＣ.Ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｉｎｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓ:ａｒｅｖｉｅｗｏｆｅａｒｌｙｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙꎬｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｄｉａｇｎｏｓｉｓ.Ｄｉａｂｅｔｅｓ/ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓꎬ２０１７ꎬ３３:４５￣４７.５㊀ＣｈａｎｇＨＬꎬＣｈａｎｇＹＭꎬＬａｉＳＣꎬｅｔａｌ.Ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｖｉａｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ￣２ａｎｄ￣９.ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１７ꎬ１３:７３９￣７４１.６㊀ＭｅｄｅｉｒｏｓＮＩꎬＦａｒｅｓＲＣＧꎬＦｒａｎｃｏＥＰꎬｅｔａｌ.Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ２ꎬ９ａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓｂｙｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓａｎｄｍｏｎｏｃｙｔｅｓｉｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｆｏｒｍｓｏｆｃｈａｇａｓｄｉｓｅａｓｅ.ＰｌｏｓＮｅｇｌｅｃｔｅｄＴｒｏｐｉｃａｌＤｉｓｅａｓｅｓꎬ２０１７ꎬ１１:２８４￣２８６.７㊀ＴｈｅｏｄｏｒｅＬＮꎬＨａｇｅｄｏｒｎＥＪꎬＣｏｒｔｅｓＭꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｔｉｎｃｔｒｏｌｅｓｆｏｒｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ２ａｎｄ９ｉｎｅｍｂｒｙｏｎｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｅｍｅｒｇｅｎｃｅꎬｍｉｇｒａｔｉｏｎꎬａｎｄｎｉｃｈｅｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ.ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１７ꎬ８:１２２６￣１２４１.８㊀ＴｈｅｏｄｏｒｅＬꎬＨａｇｅｄｏｒｎＥꎬＣｏｒｔｅｓＭꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ２/９ａｒｅｎｅｃｅｓｓａｒｙｆｏｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍａｎｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ.ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＨｅｍａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ５３:Ｓ６３￣Ｓ６４.９㊀中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识(２０１４年版).中国糖尿病杂志ꎬ２０１４ꎬ６:７９２￣８０１.１０㊀ＰａｌｌａｖｉＡꎬＢｈａｔｌａＮꎬＤｈｉｎｇｒａＲ.Ｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ２ａｎｄ９ｉｎｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ.ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｎａｔｏｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＩｎｄｉａꎬ２０１７ꎬ６６９:Ｓ７１￣Ｓ７２.１１㊀ＭａｌｉｈＳꎬＳａｉｄｉｊａｍＭꎬＳｏｌｅｉｍａｎｉａｓｌＳꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｄｉｐｏｒｏｎｏｎｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｃａｓｐａｓｅ３ꎬｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ２ａｎｄ９ꎬａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｒａｔｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ￣ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ.ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｓｆａｈａｎＭｅｄｉｃａｌＳｃｈｏｏｌꎬ２０１８ꎬ３６:１￣７.１２㊀ＢｅｌｅｔｓｋａｙａＩＳꎬＫａｒｏｎｏｖａＴＬꎬＡｓｔａｋｈｏｖＳＹ.２５￣ＨｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎＤａｎｄｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ￣２ꎬ￣９ｌｅｖｅｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｏｐｅｎａｎｇｌｅｇｌａｕｃｏｍａａｎｄｐｓｅｕｄｏｅｘｆｏｌｉａｔｉｖｅｇｌａｕｃｏｍａ/ｓｙｎｄｒｏｍｅ.２０１７ꎬ１０:１０￣１６.１３㊀ＬｉｕＮꎬＣａｏＹꎬＺｈｕＧ.Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ￣２ꎬ￣９ａｎｄｒｅｖｅｒｓｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｉｎｇｃｙｓｔｅｉｎｅ￣ｒｉｃｈｐｒｏｔｅｉｎｗｉｔｈＫａｚａｌｍｏｔｉｆｓｉｎｇｉｎｇｉｖａｉｎｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ.ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＯｒａｌＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ８:６２￣６７.１４㊀ＷａｎｇＤ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｅｘｅｎａｔｉｄｅｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｅｔｆｏｒｍｉｎｔｈｅｒａｐｙｏｎｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎬｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＮＡＦＬＤ.ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨａｉｎａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬ２０１７ꎬ２３:６７￣６９.１５㊀ＭａｔｔｈａｎＮＲꎬＳｏｌａｎｏ￣ＡｇｕｉｌａｒＧꎬＭｅｎｇＨꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｏｓｓａｂａｗｐｉｇｉｓａｓｕｉｔａｂｌｅｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｏｄｅｌｔｏｅｖａｌｕａｔｅｄｉｅｔａｒｙｐａｔｔｅｒｎｓａｎｄｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅｒｉｓｋ.ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｔｒｉｔｉｏｎꎬ２０１８ꎬ１４８:５４２￣５５１.１６㊀ＢｒｉｎｇｓＳꎬＦｌｅｍｉｎｇＴꎬＦｒｅｉｃｈｅｌＭꎬｅｔａｌ.Ｄｉｃａｒｂｏｎｙｌｓａｎｄａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄ￣ｐｒｏｄｕｃｔｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ.ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｃｉｅｎｃｅｓꎬ２０１７ꎬ１８:５６￣５９.(收稿日期:２０１９－０６－１９)。
缩略词AS atherosclerosis 动脉粥样硬化BRB blood–retinal barrier 血-视网膜屏障CHD coronary heart disease 冠心病CVD cerebrovascular disease 脑血管病变DM diabetes mellitus 糖尿病DN diabetic nephropathy 糖尿病性肾病DPN Diabetic peripheral neuropathy 糖尿病性周围神经病变DR diabetic retinopathy 糖尿病视网膜病变EGF endothelial growth factor 表皮细胞生长因子ENA-78 epithelial neutrophil-activating peptide-78 中性粒细胞活化剂-78 EPO Erythropoietin 促红细胞生成素ET-1 endothelin-1 内皮素FFA fundus fluorescein angiography 眼底荧光素血管造影FGF fibroblast growth factor 成纤维细胞生长因子G-CSF granulocyte colony-stimulating factor 粒细胞集落刺激因子GRO growth related gene 生长相关基因ICAM-1 intercellular adhesion molecule-1 细胞间粘附分子-1IFN Interferon 干扰素IGF-1 insulin-likegrowth factor 胰岛素样生长因子-1IL Interleukin 白细胞介素MCP-1 monocyte chemotactic protein 单核细胞趋化蛋白-1M-CSF macrophage colony-stimulating factor 巨噬细胞集落刺激因子MIP-1 macrophage inflammatory protein-1 巨噬细胞炎症蛋白1NO Nitricoxide 氧化亚氮NPDR non-proliferative diabetic retinopathy 非增殖性糖尿病视网膜病变PDGF platelet-derived growth factor 血小板源性生长因子PDR proliferative diabetic retinopathy 增殖性糖尿病视网膜病变PEDF pigment epithelium derived factor 色素上皮衍生因子PVD peripheral vascular disease 周围血管病变RANTES regulated upon activation normal T cell expressed and secreted 调节正常T细胞表达和分泌的细胞因子ROS reactive oxygen species 活性氧分子SCF stem cell factor 干细胞生长因子SDF-1 stromal cell-derived factor 间质衍生因子TGF-βtransforming growth factor 转化生长因子-βTNF tumor necrosis factor 肿瘤坏死因子TPO Thrombopoietin 血小板生成素UKPDS United Kingdom Pro-spective Diabetes Study 英国前瞻性糖尿病研究VCAM-1 vascular cell adhesion molecule-1 血管细胞粘附分子VEGF vascular endothelial growth factor 血管内皮细胞生长因子WHO World Health Organization 世界卫生组织上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。
VEGF，HIF—1α在糖尿病肾脏病中的表达及临床意义目的探讨血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧诱导因子（HIF-1α）在糖尿病肾病（DN）患者不同阶段的表达水平及临床意义。
方法采用酶联免疫吸附法（ELISA）分别测定2013年3月—2014年5月期间该院113例2型糖尿病患者的VEGF及HIF-1α水平。
糖化血红蛋白的检测采用亲和层析法。
结果VEGF 在临床白蛋白尿组（ODN）（537.61±54.61）、微量白蛋白尿（MA）（462.51±53.40）组明显高于健康对照组（255.06±40.21），差異有统计学意义（P＜0.05），HIF-1α表达在ODN、MA组明显高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在糖尿病组，VEGF、HIF-1α的表达与尿微量白蛋白三者之间存在正相关性；糖化血红蛋白在ODN组与微量白蛋白组和正常白蛋白组相比存在显著差异，且与HIF-1α的表达呈正相关性。
结论不同时期的糖尿病肾病患者中血清中的VEGF 和HIEF-1a会出现不同程度的升高，并且它们与尿微量白蛋白呈正相关关系，有可能成为监测DN病情变化的有效指标之一。
标签：糖尿病肾病；血管内皮生长因子；缺氧诱导因子糖尿病肾病（diabetes nephropathy，DN）与心脏病、脑血管病是糖尿病的三大并发症，同为糖尿病的重要死因。
研究显示，HIF-1α和VEGF信号途径在糖尿病心脏肥厚向心衰转换过程中发挥重要作用。
但DN患者血清VEGF 和HIF-1α的水平及其两者之间的关系研究并不多。
缺氧诱导因子1α（HI F-1α）是一种转录调节因子，作为在糖尿病并发症中起重要作用的转录调节因子即缺氧诱导因子，在高血糖的状况下，能引发一系列的心血管并发症以及微血管并发症包括视网膜病变等病变的发生与扩展。
高血糖通过对肾脏及皮肤HIF-1α的水平和活性的改变，损害肾脏对缺氧状态的适应性反应，延缓皮肤创伤愈合的过程。
糖尿病肾病患者炎症因子的表达及与肾功能指标的相关性分析糖尿病肾病是糖尿病患者常见的并发症之一，其特点是肾小球滤过膜的病变和肾小管间质的病变。
病理生理学上主要表现为肾小球硬化和间质纤维化，最终导致慢性肾功能衰竭。
糖尿病肾病是一种常见的慢性肾脏疾病，其发生和发展涉及多种细胞因子、炎症因子及生长因子等。
近年来，以炎症因子为代表的慢性炎症在糖尿病肾病的发病机制中扮演着越来越重要的角色。
随着研究的深入，研究发现糖尿病肾病患者血清中炎症因子的表达水平升高，这些炎症因子与肾功能指标之间存在一定的相关性。
探讨炎症因子在糖尿病肾病中的作用及其与肾功能指标的关联，对临床诊断、治疗和预后评估具有重要意义。
1. 糖尿病肾病与炎症因子炎症是许多慢性疾病的共同特征之一，而糖尿病肾病也是一种慢性病变。
炎症反应的发生往往伴随着一系列炎症因子的产生和释放，这些炎症因子在机体内引起一系列炎症反应，最终导致组织损伤和器官功能失调。
在糖尿病肾病的发生和发展过程中，炎症因子的角色不可忽视。
研究表明，糖尿病肾病患者的血清中炎症因子的表达水平明显升高，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）等。
这些炎症因子的升高不仅参与了肾小球和间质的病变过程，还可诱导内皮细胞和间质细胞产生信号分子，激活纤维母细胞增生和基质合成，最终导致间质纤维化的发生和发展。
2. 炎症因子与肾功能指标的相关性分析许多研究表明，糖尿病肾病患者血清中炎症因子的表达水平与肾功能指标之间存在一定的相关性。
以TNF-α为例，研究发现TNF-α与肾小球滤过率（GFR）呈负相关，与肌酐清除率（CCR）呈正相关。
这表明TNF-α的升高可能导致肾小球滤过功能下降，进而影响肾脏对肌酐的清除。
IL-6与尿酸、尿素氮和肌酐等肾功能指标也存在一定的相关性。
研究表明，IL-6的升高可能导致肾小管再吸收功能下降，加重肾脏的负担，最终导致肾脏功能的恶化。
炎症因子还与尿蛋白、肾小球硬化指数等肾脏病变指标密切相关。
血清 VEGF、CysC 和 Hcy 联合检测对糖尿病肾病的诊断价值王智霞;乔玉春【摘要】目的：观察糖尿病肾病患者血清血管内皮生长因子（VEGF）、胱抑素（CysC）、同型半胱氨酸（Hcy）水平及阿魏酸哌嗪联合厄贝沙坦的干预效果。
方法选取2013年1月至2015年1月收治的87例2型糖尿病患者，根据临床分期分为糖尿病无肾病组32例、糖尿病微量蛋白尿组25例和糖尿病大量蛋白尿组30例，另选取同期于我院进行健康体检的正常人35例为对照组。
糖尿病微量蛋白尿组和糖尿病大量蛋白尿组均接受阿魏酸哌嗪联合厄贝沙坦治疗。
采用酶联免疫吸附试验（ ELISA）测定血清VEGF水平。
采用全自动生化分析仪测定空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血肌酐、尿素、CysC、Hcy水平。
结果与对照组比较，糖尿病无肾病组、糖尿病微量蛋白尿组和糖尿病大量蛋白尿组血清VEGF、CysC、Hcy水平逐渐升高，差异有统计学意义（ P ＜0．05）。
糖尿病患者血清VEGF与CysC、Hcy呈正相关（ P ＜0．05），且均与空腹血糖、HbA1c、肌酐、尿素呈正相关（ P ＜0．05）。
阿魏酸哌嗪联合厄贝沙坦治疗能减少蛋白尿，并降低VEGF、CysC、Hcy水平（ P ＜0．05）。
结论糖尿病肾病患者高表达VEGF、CysC、Hcy，三者联合检测可以提高糖尿病肾病诊断灵敏度。
阿魏酸哌嗪联合厄贝沙坦可能通过抑制新生血管形成发挥肾脏保护作用。
%Objective To observe the expressions of serum vascular endothelial growth factor ( VEGF ) , cystatin (CysC), homocysteine (Hcy) in patients with diabetic nephropathy (DN), and to investigate the intervention effects of piperazine ferulate combined with irbesartan on DN .Methods A total of 87 patients with type 2 diabetes mellitus who were admitted and treated in our hospital fromJanuary 2013 to January 2015 were divided into normal albuminuria group ( n =32), microalbuminuria group ( n =25) and macroalbuminuria group ( n =30) according to clinical staging,moreover, the other 35 healthy subjects were served as control group .The patients in microalbuminuria group and macroalbuminuria group were treated by piperazine ferulate combined with irbesartan .The serum levels of VEGF were detected by ELISA .The levels of fasting blood glucose, glycosylated hemoglobin A1c(HbA1c),creatinine, urea,CysC and Hcy were detected by automatic biochemistry analyzer .Results As compared with those in control group , the serum levels of VEGF ,CysC,Hcy were gradually increased in normal buminuria group , microalbuminuria group and macroalbuminuria group ( P <0.05).The serum levels of VEGF were positively correlated to those of CysC ,Hcy in patients with diabetes mellitus ( P <0.05),moreover,which were positively correlated to those of fasting blood glucose , glycosylated hemoglobin A1c (HbA1c),creatinine,urea ( P <0.05). The piperazine ferulate combined with irbesartan could significantly reduce proteinuria and could decrease the serum levels of VEGF, CysC and Hcy ( P <0.05).Conclusion The high-expression of VEGF,CysC,Hcy exists in patients with DN,and combination detection of VEGF ,CysC and Hcy can enhance the diagnostic sensitivity for DN .Moreover the piperazine ferulate combined with irbesartan has protective effects on renal function by inhibiting neovascularization .【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2016(038)016【总页数】4页(P2436-2439)【关键词】糖尿病肾病;血管内皮生长因子;胱抑素;同型半胱氨酸;联合检测【作者】王智霞;乔玉春【作者单位】075000 河北省张家口市第四医院检验科;075000 河北省张家口市第四医院检验科【正文语种】中文【中图分类】R587.24糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是最严重的糖尿病微血管并发症之一，其引发的终末期肾功能衰竭是糖尿病患者致死或致残的首要原因，严重影响患者生命安全和生活质量[1]。
2型糖尿病肾病患者血清结缔组织生长因子水平的变化及意义宁均刘青郭蔚莹（吉林大学第一医院内分泌科，吉林长春130021）〔摘要〕目的探讨2型糖尿病肾病（DN ）患者不同阶段血中结缔组织生长因子（CTGF ）水平的变化及其意义。
方法96例2型糖尿病患者，根据尿白蛋白与肌酐比值（ACR ）（＜30mg /g 、30 300mg /g 、＞300mg /g ）分为低剂量、中剂量、高剂量三组。
采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA ）检测糖尿病组和30例健康对照组血清CTGF 水平。
结果各组糖尿病患者血CTGF 水平较对照组显著增高（P ＜0.001）。
中剂量组与低剂量组比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；高剂量组与中、低剂量组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；血CTGF 水平与ACR 呈正相关（r =0.49451，P ＜0.001）。
结论CTGF 表达变化与DN 病变进展相关，可能成为发现DN 的敏感指标，对其检测及早期特异性阻断可能成为DN 诊断及治疗的新方向。
〔关键词〕糖尿病肾病；结缔组织生长因子〔中图分类号〕R587.1〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202（2012）06-1151-03；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.06.018通讯作者：刘青（1971-），女，博士，博士后，硕士生导师，主要从事2型糖尿病和胰岛素抵抗的基础和临床研究。
第一作者：宁均（1985-），女，在读硕士，主要从事2型糖尿病和胰岛素抵抗的基础和临床研究。
糖尿病肾病（DN ）是糖尿病最常见的并发症之一，在糖尿病患者中发病率达15% 40%。
DN 的发生及发展是糖脂代谢紊乱、血流动力学改变、多种细胞因子参与、遗传等多因素综合作用的结果，目前尚缺乏灵敏度高、特异性好的检测指标及药物帮助临床早期诊断及长期治疗。
随着研究的进展，细胞因子与DN 的关系日益得到重视。
本研究通过检测在不同阶段DN患者血清结缔组织生长因子（CTGF ）水平变化，探讨这种因子与DN 间的关系及对DN 的诊断和治疗价值。
