第四十三章 四环素类及氯霉素类抗生素
[内容提示及教材重点]
一、四环素与土霉素
抗菌作用：广谱，对革兰阳性的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等有效；对革兰阴性细菌的脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等及某些厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌）都有效。此外，对肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴原虫，对绿脓杆菌、病毒与真菌无效。
抗菌机制：与细菌核蛋白体30S亚基在A位特异性结合，阻止aa-tRNA的联结，阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成，还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。
临床应用：对立克次体感染和斑疹伤寒、恙虫病以及支原体引起的肺炎有良效，为首选。对革兰阳性菌和阴性菌感染，百日咳、痢疾、肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道与胆道感染，可用新四环素作次选药。
不良反应：1.胃肠道反应 2.二重感染 3.对骨、牙生长的影响4. 长期大量口服或静脉给予可造成严重肝脏损害，也能加剧原有的肾功能不全，影响氨基酸代谢而增加氮质血症 5.引起药热和皮疹等过敏反应。
二、氯霉素
抗菌作用：对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强，对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。
作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。
临床应用：曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严格控制。可用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染，在脑脊液中浓度较高，也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。
不良反应：抑制骨髓造血机能：一 可逆的各类血细胞减少，其中粒细胞首先下降，这一反应与剂量和疗程有关；二 不可逆的再生障碍性贫血，少见，但死亡率高。此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。也可产生胃肠道反应和二重感染。此外，少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反应，但都比较轻微。新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭（灰婴综合征），这是由于他们的肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。
氯霉素类抗生素的介绍
氯霉素类抗生素的介绍：
氯霉素：两个手性c，四个异构体，1r，2r【d-（-）苏阿糖型】有活性。无水乙醇右旋，乙酸乙酯左旋。
性质：
1、白或黄绿色晶状结晶；
2、性质特稳定，耐热，强酸强碱水解——苯腙；
3、与氯化钙和锌粉还原，铁成络合物应用：治疗伤寒、副伤寒等。长期损害骨骼的造血功能，引起再生障碍性贫血。甲砜霉素：合成的氯霉素类似物。将硝基换成强吸电子基甲砜基（HCOS-），混旋与左旋基本一致。第六节其他抗生素盐酸林可霉素、林霉素。
总结：右旋体：氨苄西林、阿莫西林，氨基糖苷类具旋光性水合茚三酮反应：（a-氨基酸）头孢氨苄、头孢羟氨苄、氨苄西林、阿莫西林、阿米卡星、链霉素、庆大霉素稳定：氯霉素（强酸强碱水解）、氨基糖苷类（可成水液）、头孢氨苄（ph8.5以下稳定）。-内酰胺酶高度稳定：替莫西林：-CHO头孢噻肟钠：甲氧肟基；二氨基噻唑，广谱酸中不稳定：红霉素、青霉素。
生物合成：青霉素、红霉素除钠盐几乎都不溶于水。
第四十二章 四环素类及氯霉素类抗生素
长期大量应用四环素类药物导致细菌对四环素、土霉素、金霉素等天然品种呈高度耐药性，目前这些药物几乎不再用于细菌性感染的治疗。半合成类药物多西环素、米诺环素等因较强抗菌活性和相对少的细菌耐药性，可用于敏感菌所致的轻、中度感染，如牙周炎。近年来发现，四环素类药物治疗牙周炎除了其抗菌作用外，另一个更重要的作用是其对机体的调节作用（非抗菌作用）。国内、外大量临床资料证明，四环素类药物能有效改善各项牙周指数，提高牙周炎治疗的成功率。
龈沟液中多西环素的药物浓度比血浆中高2～4倍，米诺环素高5倍。四环素类药物对多种牙周可疑致病菌如牙龈卟啉单胞菌、伴放线放线杆菌皆有较强抑菌作用。有研究显示，米诺环素对牙周主要致病菌的抑菌效果较好，其抗菌谱较其他药物更理想，可作为牙周炎急性发作时的首选药物。四环素类药物可黏附于牙根表面，不易被龈沟液冲离牙周袋,可长期保存其抗菌活性和对宿主的调节作用。
四环素类药物除了良好的抗菌作用外，还具有调节宿主反应的非抗菌作用机制。①胶原酶抑制作用，胶原酶能广泛降解胶原纤维，破坏牙周结缔组织，促进牙槽骨吸收，加重牙周炎。胶原酶的活性水平与牙周炎症呈正相关关系。四环素类药物通过与胶原酶活化所必需的金属阳离子络合，抑制胶原酶的产生与分泌。四环素类药物抑制胶原酶的作用并不依赖其抗菌活性，去除了抗菌活性基团后的四环素仍能抑制胶原酶的活性。②对骨组织细胞的影响，大量研究结果显示四环素类药物能抑制骨组织的溶解或吸收。这种作用可能是通过抑制基质金属蛋白酶的活性或直接影响破骨细胞的结构和功能而实现的。③对牙周组织的作用，小剂量四环素类药物就能促进成纤维细胞的增殖、分化及结缔组织的附着，有助于已经破坏的牙周组织再生与重建。 药 理 学
pharmacology 四环素类药物在牙周炎治疗药物中占有十分重要的地位。随着四环素类药物治疗牙周炎的作用机制的不断发现，这类药物在牙周炎治疗中的应用越来越广泛。
1 第42章 四环素类及氯霉素类抗生素
① 抗菌谱广泛，属广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌均有快速抑菌作用。
② 两类药也对立克次体、支原体和衣原体具有较强的抑制作用。
③ 其中四环素对某些螺旋体和原虫尚有抑制作用。
第一节 四环素类
本类药的化学结构中有菲烷的基本骨架，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易被破坏，林穿一般用其盐酸盐。四环素、土霉素、金霉素和地美环素属天然四环素。美他环素、多西环素和米诺环素属于半合成四环素。
［抗菌作用特点］药物的抗菌活性为：米诺环素＞多西环素＞美他环素＞地美环素＞四环素＞土霉素。
［作用机制］本类药物必须进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰阴性菌，药物首先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。对于革兰阳性菌，药物进入的转运机制不十分清楚。在胞浆内，药物与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A 位，阻碍肽链延长和蛋白质合成。药物尚可使细菌 细胞膜通透性改变，导致胞内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制细菌DNA的复制。高浓度时也具有杀菌作用。哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，同时其核糖体对药物的敏感性低，所以药物可选择性抑制细菌的蛋白质合成过程。
2 ［耐药性］耐药性产生的机制有四种：
① 药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，大量生产的核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合成过程不受药物影响；
② 药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致细胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白减少，阻碍四环素药物进入菌体内；
③ 细菌产生四环素类药物泵出基因，其表达的膜蛋白具有排出四环素-阳离子复合物的作用，使军体内药物浓度降低；
④ 细菌产生灭活酶，使药物失活。
四环素
［抗菌特点］对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，但是对革兰阳性菌的作用不如青霉素和头孢菌素类，对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。极高浓度时具有杀菌作用。对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。
