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乙型肝炎抗病毒治疗的若干新进展于乐成 何长伦 陈成伟作者单位 南京南京军区肝病研究所(于乐成、何长伦);35 上海上海南京军区临床肝病研究中心(陈成伟) 抗病毒治疗是慢性乙型肝炎(CH B )的根本治疗手段,是近年来CH B 相关临床验证的主要内容[126],也是各类CH B 防治指南关注的焦点[7212]。
由于不同地区人群的免疫学特点、H BV 基因型及H BV 感染的自然史等存在相当差异,因此在面对全球性资料时应注意提取其中的区域性资料,以便结合地区特点灵活参考。
由于不同研究在病例选择、评价指标、临床检测方法、应答定义、疗效统计方法等方面存在不同,因此在解读研究结果和结论时必须密切结合有关资料的研究背景和设计方法。
一、PegIF N α22a 对CH B 的疗效(一)P egIF N α22a 治疗H BeAg (+)CH B鉴于长效PegIFN α22a 的药代动力学优于普通IF N α,新近16个国家共67个医疗单位的一项多中心、随机、部分双盲临床试验对PegIFN α22a 治疗H BeAg (+)CH B 的疗效进行了评估[1]。
本项验证以亚洲患者、H BV 基因型以亚洲流行的B 及C 型为主。
病例入选标准:H BsAg(+)≥6个月,H BeAg(+),H BV DN A >5×105拷贝Πml ,A LT 1～10倍正常上限(U LN );治疗前12个月内肝活检证实存在CH B 。
排除标准:失代偿性肝病;入组前6个月内曾接受抗病毒治疗;合并感染HI V 、H D V 、HC V ;入组前12个月内曾酗酒或滥用药物;中性粒细胞计数<1500Πmm 3,血小板计数<90000Πmm 3;肌酐>1.5U LN ;存在严重医学或精神疾病。
联合应答定义为:H BeAg Π抗2H Be 血清学转换,H BV D NA <105拷贝Πml ,A LT 复常。
中医药治疗慢性乙型肝炎的新进展摘要】本文综述了近年来中医药治疗慢性乙型肝炎的进展。
包括中医药对慢性乙型肝炎的临床症状、抗病毒作用、改善免疫功能等方面的价值。
【关键词】中医药慢性乙型肝炎进展中医药在慢性乙型肝炎的治疗中的发挥着不可替代的作用，近年来有了不少进展，现综术文献资料如下。
1 对临床症状及体征治疗效果慢乙肝临床症状主要有乏力、纳差、腹胀满、便溏、胁痛等，常见体征为肝区叩痛、肝脾肿大。
中医药在改善这类症状方面有明显作用。
罗氏[1]以柴胡疏肝散配合六君子汤治疗时症状改善率达91%以上，体征改善率70.0%以上。
张氏[2]疏肝健脾活血汤、苗氏[3]复方当归愈肝散、胡氏[4]加味丹栀逍遥散、钟氏[5]当飞利肝宁胶囊、郝氏[6]加味甘露消毒丹、齐氏[7]益气活血解毒化痰方等均显示能有效治疗慢乙肝，对症状和体征的改善明显优于对照组，差异有统计学意义，一般症状改善的有效率均在85%以上，对体征的改善率为70～90%，说明中医药治疗慢乙肝相比西药而言，有改善症状体征的明显优势。
2 对化验指标的治疗效果中药有健脾养肝、清热化湿、化瘀解毒的功效，在治疗慢乙肝时常用汤剂、散剂、口服液、或静脉注射治疗。
唐氏[8]自拟白叶柴虎汤、封氏病毒消、罗氏[1]柴胡疏肝散、胡氏加味丹栀逍遥散、胡氏[9]自拟方归芍复肝煎、郭氏[10]肝泰丸、焦氏[11]苦参碱与丹参注射液、金氏[12]芪苓柴虎汤、覃氏[13]复方黄根液治疗慢乙肝时，TBIL、ALT、AST、A/G均有明显效果，有效率在80～96%之间，甚至有报道100%的患者ALT及AST恢复正常。
3 抗病毒的效果乙肝病毒清除是治疗慢性乙肝的关键，由于难以有效清除病毒，导致乙肝慢性化，引起肝硬化等。
有不少学者的中药治疗慢性乙肝时，经过3个月左右治疗，能使乙肝病毒标志物转阴。
唐氏白叶柴虎汤使HbeAg和HBV-DNA转阴率达57.0%和43.1%。
封氏病毒消HBsAg转阴率13.3%（8/60），抗-HBs转阳率15%（9/60），HBeAg转阴率23.3%（14/60），抗-HBe转阳率13.3%（8/60）。
乙型肝炎最新治疗研究(全文版)(2024乙型肝炎(HBV)是一种由乙型肝炎病毒引起的传染性疾病,全球约有2.5亿人感染。
HBV感染可以导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌等严重疾病,对公共卫生造成了沉重的负担。
近年来,随着对HBV 病毒和肝脏免疫学研究的不断深入,乙型肝炎治疗策略也得到了显著的改进。
本文将对乙型肝炎最新的治疗研究进行综述。
一、抗病毒治疗抗病毒治疗是乙型肝炎治疗的核心,目前常用的抗病毒药物有核苷酸/核苷酸类似物(NAs)和干扰素(IFN)。
1. NAsNAs通过抑制HBV聚合酶的活性来抑制HBV病毒的复制,目前已经有多种NAs被批准用于临床治疗,如拉米夫定(LAM)、替诺福韦(TDF)、恩替卡韦(ETV)等。
近年来,新型NAs如贝斯卡韦(BES)和索巴韦(SOB)也被开发出来,并显示出了良好的疗效。
2. IFNIFN通过诱导产生抗病毒蛋白和调节免疫反应来治疗乙型肝炎。
目前常用的IFN有α干扰素和β干扰素,其中α干扰素治疗慢性乙型肝炎的HBeAg阴性和HBeAg阳性患者的疗效已经得到了广泛认可。
近年来,长效干扰素(PEG-IFN)也被用于治疗乙型肝炎,并取得了较好的疗效。
二、免疫治疗免疫治疗是乙型肝炎治疗的新方向,其机制是通过调节机体免疫反应来清除HBV病毒。
目前常用的免疫治疗包括:1. 疫苗治疗乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效手段。
对于已经感染HBV的患者,疫苗接种可以促进抗病毒免疫反应,降低HBV病毒载量。
2. 免疫调节剂免疫调节剂可以通过调节机体免疫反应来治疗乙型肝炎。
目前常用的免疫调节剂包括IL-2、IL-12、IFN-γ等。
三、综合治疗对于一些难治性乙型肝炎患者,需要采用综合治疗策略。
综合治疗包括抗病毒治疗、免疫治疗、肝细胞保护治疗和肝脏移植治疗等。
肝脏移植治疗是治疗终末期肝病的一种有效方法,包括肝移植和肝细胞移植等。
肝移植治疗可以显著改善患者的生存质量和生存率,但需要考虑移植后的HBV再感染和免疫抑制等问题。
贾继东教授：乙型肝炎治疗的新进展贾继东教授个人简介：贾继东教授简历，医学博士，主任医师，教授。
现任首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任，博士生导师。
享受国务院颁发的政府特殊津贴，2003－2004年度卫生部有突出贡献的中青年专家。
中华医学会肝病分会主任委员，中国中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员，北京中西医结合学会理事，北京生物工程学会理事,亚太地区肝病学会（APASL）会员、欧洲肝病学会（EASL）会员美国肝病学会 (AASLD)会员。
北京市“五四”奖章获得者，北京市先进工作者，北京市青联委员，北京市政协委员。
为北京市“科技新星计划”、“跨世纪使优秀人才工程”及“十百千”优秀人才工程入选者。
同时被聘为 Journal of Gastroenterology and Hepatology 国际编委、《中华肝脏病杂志》副主编、《实用肝脏病杂志》副主编、《中华内科杂志》编审组成员、《临床胃肠及肝脏病杂》、《新医学》、《临床肝胆病杂志》《中西医结合肝病杂志》编委。
答疑结果：第一讲：关于乙型肝炎治疗的新进展1、大家对于乙型肝炎治疗的新进展很感兴趣，请您谈一谈都有哪些新进展?其治疗手段和临床效果如何?贾继东教授：对乙型肝炎的治疗到现在为止还没有突破性进展，国际公认的还是以干扰素类、核苷（酸）类似物为主。
只是核苷（酸）类似物种类越来越多，疗效更强，交叉耐药性也基本上克服。
目前可以做到有效抑制病毒、控制病情、延缓病毒复制，但是多不能清除病毒。
彻底治愈，在绝大多数人来说是不可能的。
2、请问目前对乙肝的免疫疗法的理论基础是什么？以及目前的疗效如何？贾继东教授：乙肝的免疫学比较复杂，总的来说天然免疫在感染早期起作用，获得性免疫在后期的感染控制中起作用。
其机理研究得还不是很透彻，而且临床上无法常规检测针对HBV的特异性和非特异性免疫应答指标，特别是细胞免疫。
所以针对它的免疫方面的治疗也多处于探索阶段，如各种治疗性疫苗，期待打破免疫耐受、促进病毒的清除等等。
但是免疫疗法目前还尚未真正应用于临床。
3、乙型肝炎治疗的新进展是针对表面抗原的转阴，还是针对阻断以及减少病毒所引起的肝炎?贾继东教授：主要还是抑制病毒复制、减少炎性坏死，从而减少纤维化、肝硬化及肝癌的发生。
表面抗原的转阴是个别现象，是可遇而不可求的事件，尚不能作为一个普遍的目标。
表面抗原转阴在绝大多数人是不可能出现的，所以我们不能把它作为一个直接目标。
第二讲：关于乙型肝炎的药物治疗1、近年有研究证实，同一个乙肝患者感染的病毒不是一种，而是一群，即一个种群（并提出了“准种”概念）。
这样从理论上讲，单独用1-2种抗病毒药物疗效是有限的，病毒还会很快变异。
这就需要一个综合持续有效的治疗方案，直到康复。
这就要求抗乙肝核苷类药物的疗程要把握好，但从实际情况来看核苷(酸)类似物如拉米夫定等使用后，许多病人需要长期甚至终身服用，小部分病人可以停药。
请问您对这方面有什么新的认识？另外您能方便介绍一下核酶在这方面的应用吗？国外是否有新药品上市？贾继东教授：看来一种或几种药物并不能完全解决HBV的问题，期望有更多作用更强、耐药性更低的核苷(酸)类似物上市，并能克服交叉耐药性。
核酶还没有进行临床应用，只是实验研究阶段。
科学发展总是有阶段性和时代局限性，短期内无法突破。
我们应该致力于合理、规范地运用现有的药物和疗法，而不应该整天将全部希望都寄托在奇迹发生。
2、抗病毒治疗药物大多进口，作为肝炎大国的我们一直购买或仿制别国药物治病，而且在基层医院，面对较多的乙肝病人，感觉拉米夫定服用时间长，花费高，很多病人经济条件不允许，而且乙肝病毒可能有变异，请问在治疗乙肝方面国产药物有没有研制的进展？是否开发出费用效益比高的药物或治疗方案。
贾继东教授：据我所知，国内的研究也很多。
但真正经严格的临床试验证明有效、并得到国内外学术界公认的原创性抗乙肝病毒药物还没有。
虽然很不幸，但这是现实?3、国内某公司因为经济利益大肆宣传某种治疗性疫苗，作为一个良好的职业操守的医务人员，贾教授对此有什么看法吗？贾继东教授：治疗性疫苗值得关注，值得期待。
但是作为一名临床医生，我们应该尊重科学、实事求是、依法行医。
从理论上证明有效的东西，在实际临床应用中并不一定有效。
对于未经严格临床研究证实有效、未经国家食品药品监督管理局批准的药物或疗法，我们不能盲目跟风。
第三讲：关于乙型肝炎的母婴传播1、目前对于经胎盘传播的乙型肝炎病毒的阻断有何进展，其效果如何?贾继东教授：母婴传播中，围产期传播比较多，也就是出生过程中和出生以后传播比较多，很少一部分是真正的现宫内传播。
现在的预防方法很有效，即出生后立即注射乙肝疫苗，剂量比正常新生儿大一倍，同时注射乙肝免疫球蛋白，９０％－95%都可以阻断。
至于有些地方报道胎内、宫内传播率很高，是因为定义不统一。
有人在婴儿出生以后以新生儿脐带血作为检测HBsAg阳性或以出生后新生儿血中HBsAg阳性就认定为宫内感染。
正确的方法是，出生后立即抽血，若表面抗原阳性，而且半岁或一岁以后仍为阳性，才能诊断为宫内传播。
国内外的研究表明，表面抗原在新生儿体内可以消失，不一定表示都被感染了。
国内报道宫内感染率特别高，可能与概念不准确、检测的方法不统一有关。
2、关于母婴传播的阻断，旧方案是妊娠后期（7、8、9）孕妇进行HBIG注射，然而现在有人对HBsAg阳性的孕妇，反对于妊娠后3个月进行HBIG注射。
您如何看待这个问题？如果不进行HBIG注射，新生儿HBIG注射应如何进行？贾继东教授：国内外权威学术团体或组织（包括世界卫生组织、美国CDC和中华医学会的相关专科分会）从未推荐过给孕妇注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）来预防母婴HBV 传播，而所谓方案也只是一些地方的一些医院的做法而已。
目前国内外的文献中关于这种方法预防母婴HBV传播的理论和临床效果证据不足，因而《慢性乙型肝炎防治指南》只推荐出生后立即给新生儿注射乙肝疫苗（10微克）、同时另一部位注射HBIG 200单位；一个月及6个月时再注射两次乙肝疫苗。
这种推荐方案的效果可到达90％～95％。
3、注射免疫球蛋白后乙肝表面抗原仍然阳性的婴儿，该如何进一步治疗才能清除其病毒。
贾继东教授：应该在一岁左右检测HBsAg仍阳性才能确定为预防失败，这时已无有效疗效可以清除病毒。
应该说明的是，任何方案和疗法均不能100％阻断母婴HBV传播。
4、孕妇妊娠早期或末期发生急性乙型肝炎应该采取何种治疗措施？贾继东教授：妊娠早期的治疗比较困难，孕妇应用任何药都存在风险，都有可能对胚胎发育都会产生影响，此时没有很好的办法；妊娠晚期，胎儿发育已比较成熟，如果乙肝比较严重，除一般治疗之外，在权衡利弊和知情同意的基础上可给予抗病毒治疗。
根据国外的经验，拉米夫定、替米夫定对孕妇的安全性相对比较高，尽管也不推荐常规应用于孕妇。
第四讲：关于乙型肝炎的临床指南1、中国新近有慢性肝炎指南出台，将抗病毒治疗提高到很高的地位。
想问一下：肝硬化失代偿期病人抗病毒治疗指征如何把握？治疗的费用效益比如何？贾继东教授：只要病人的病毒复制比较活跃，不管其转氨酶水平，均应给予抗病毒治疗；当然其前提是病人的预期生存要超过半年以上，因为从开始服用核苷（酸）类似物到真正肝脏功能改善需要3～6个月的时间。
应该说明的是，抗病毒治疗的目的是改善肝功能，延缓肝移植的需求，但在不做肝移植的情况下，并不能改变终末期肝硬化的远期预后。
2、中国的指南和其他国家如欧美、日本的指南有何不同之处？贾继东教授：指南的总原则都是一样的，各国国情不同，侧重点不同。
例如，针对中国的国情，中国指南强调预防，写得很详细，美国的2007指南更新在这一点借鉴了中国的指南。
3、在中国《慢性乙肝防治指南》里，大三阳，转氨酶大于2倍，HBVDNA大于10的5次方，要求抗病毒治疗。
但亚太和美国治疗意见是，当 ALT>200U时，一般先观察几个月。
我考虑为，当ALT很高时，肝细胞大量坏死，细胞里面的病毒可能一下子会释放至血液中，这时所测的DNA并不是正常肝细胞内病毒复制分泌出来的。
在不抗病毒治疗的情况下，几天后也会自然转阴，不知我的看法是否正确？贾继东教授：这种看法不准确。
美国指南建议，当ALT>200 U／L时，一般先观察几个月，是因为转氨酶越高，发生自发性HBeAg血清转换的机会越高，为了避免不必要的治疗，所以先观察几个月。
而中国自发性 HBeAg血清转换率比较低，所以这样做的意义不大。
这与肝炎病毒基因型有关，欧美国家A型多一些，中国的多为C型和B型。
第五讲：关于乙肝病毒变异和耐药性1、目前已经发现的比较重要的变异有以下几种：一是可以造成乙肝疫苗接种失败的变异，二是可以导致“小三阳”慢性乙肝的变异，三是可以对抗病毒治疗产生耐药的变异，后者主要发生在药物与病毒结合的位置，当病毒基因发生变异时，这些结合位点的空间结构发生改变，药物与病毒的结合能力下降，因而导致病毒耐药。
总的来说，这些变异都是不利的变异。
我想问一下，有没有有利的变异？比如病毒变异之后，对人体的致病性减低？是否有这方面的研究？贾继东教授：有利的变异现在还没有发现，只能说有些病毒变异以后，病毒复制能力减弱。
病毒变异后，有的致病性提高了，有的致病性降低了。
2、目前关于耐药的概念，有三种：1）基因型耐药（Genotypic resistance）指乙肝病毒基因（通常位于P基因）出现某种特定的突变，这些突变点已通过体内外实验证实与耐药密切相关。
2）病毒耐药（Virological resistance）出现某种特定的关键耐药突变，同时有病毒定量反跳大于一个log10, 或治疗中HBV DNA从无下降到4 log10拷贝/毫升以下。
3）表型耐药（Phenotypic resistance）和临床耐药（Clinical resistance）表型耐药有二种不同的含义，药理学或病毒学定义指在体外药敏检测系统中，病毒毒株对药物的敏感性明显下降，通过用IC50来表示，可通过细胞培养系统、动物模型等方法来检测。
表型耐药的另一种含义，即指临床耐药，出现某种特定的关键耐药突变，同时有病毒耐药和ALT反跳。
“病毒变异了，未必耐药；但如果耐药了，一定发生变异”这样的观点是否正确？还有一个观点，就是如果没有耐药和变异，任何有效的抗病毒药物，假以时日，终会有耗竭体内病毒的一天，不知道这个观点对不对？我们目前有没有办法提前预测变异和耐药的问题？或者有没有这样的研究？贾继东教授：这个观点基本正确。
不是所有病毒变异都会引起耐药，若病毒变异与耐药有关，最初并不显示，时间长了，才会显示出耐药。
但耐药的原因有很多，不一定都是变异所致。
严格来说是如果发生耐药，很可能是发生了变异。
“如果没有耐药和变异，任何有效的抗病毒药物，假以时日，终会有耗竭体内病毒的一天，不知道这个观点对不对？”这个观点只是一种假设，耐药还是会发生的。
