《药物设计学》-组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计

新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过这篇论文了解到HDACi是一类新型的抗肿瘤药物，其作用于肿瘤细胞后能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞周期阻滞，促进细胞分化或凋亡。

组蛋白的乙酰化状态由两类酶来决定，即组蛋白乙酰转移酶 HAT和组蛋白去乙酰化酶HDAC。

在正常生理状态下，这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。

在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态，而组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生。

组蛋白异常低乙酰化与白血病的发生密切相关，组蛋白乙酰化的失衡可以导致染色质重构，进而导致调控细胞周期进程、分化和凋亡的基因转录失调密切相关。

它大致有这几类：羟氨酸类，如:TSA、SAHA ；环四肽类,如:FK228;苯甲酰胺类，如MS一275；短链和芳香族脂肪酸，如:丁酸钠.作用机制；据本文知对HDACi抗肿瘤作用机制研究得并不十分清楚。

HDACi能引起组蛋白高度乙酰化，活化一些基因的表达，但是这些所活化的基因在整个被激活转录的基因中所占比例很低，由此我们也不能完全断定是HDACi作用的结果。

但是已经研究得知阻断HSP90分子的伴侣功能，可以有效介导底物蛋白经泛素一蛋白酶体通路降解，从而发挥抗肿瘤功效，因而HSP90已经成为目前抗肿瘤靶向治疗的重要靶点。

（HSP90能够在HDACi作用下发生乙酰化修饰的具有重要功能的蛋白。

HSP90参与细胞中一些重要蛋白分子构象的稳定和激酶活性的调节）。

据本文知，HDAC6是HSP90的去乙酰化酶，HDACi诱导的HSP90乙酰化正是通过抑制HDAC6的活性而实现的。

据本文讲述HDACi发挥作用的其他可能机制还包括，HDACi可以阻断与细胞增殖相关的MAPK信号转导通路，同时使细胞发生G0-G1，期或G2-M期阻滞。

HDACi能够同时激活死亡受体和线粒体激活的细胞凋亡信号通路。

这些机制在以后文献中查看。

临床应用：HDACi有广泛的抗肿瘤作用，经HDACi处理后这些细胞出现明显的细胞凋亡、增殖抑制、细胞周期阻滞。

南开大学现代远程教育学院考试卷2019年度春季学期期末(2020.2) 《药物设计学》主讲教师：李月明一、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。

1.利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计2.利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其作用靶点、临床用途及副作用。

3.利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、临床用途、不良反应及使用注意事项。

4.利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。

5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。

7.简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰的常用方法。

8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及临床用途。

9.用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方式，并指出其临床用途及注意事项。

10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。

11.利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。

12.利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。

13.利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。

14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。

15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。

16.利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片段的药物设计。

17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。

18.利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。

组蛋白乙酰化研究方案1. 研究目的：探究组蛋白乙酰化在细胞功能和疾病进程中的作用机制，以及乙酰化修饰调控的分子机理。

2. 实验设计：- 细胞培养：选择合适的细胞系，例如人类肺癌细胞株A549，培养在含有适当培养基和补充剂的培养皿内。

- 组蛋白乙酰化检测：使用Western blotting或免疫荧光染色等技术，检测不同细胞状态下的组蛋白乙酰化水平。

- RNA干扰或基因敲除：通过转染siRNA或CRISPR/Cas9等方法，沉默或敲除特定组蛋白乙酰化修饰酶或底物基因。

- 疾病模型：建立相关疾病模型，如细胞模型或动物模型，研究组蛋白乙酰化的生物学效应。

- 生物信息学分析：运用生物信息学工具，如ChIP-seq、RNA-seq等，分析组蛋白乙酰化修饰的基因组范围和表达调控。

3. 预期结果：- 研究组蛋白乙酰化在细胞功能和疾病发生发展中的作用机制。

- 确定特定组蛋白乙酰化修饰酶或底物基因在特定细胞过程中的功能。

- 发现新的组蛋白乙酰化修饰底物或修饰酶，拓展对组蛋白乙酰化的认识。

- 揭示组蛋白乙酰化在疾病进程中的潜在作用和调控机制，为疾病治疗提供新的靶点和策略。

4. 计划时间表：- 第一年：建立实验方法和细胞模型，初步验证组蛋白乙酰化的功能。

- 第二年：使用RNA干扰或基因敲除技术，进一步确认组蛋白乙酰化修饰酶或底物基因的功能。

- 第三年：建立疾病模型，深入探究组蛋白乙酰化在疾病中的作用。

- 第四年：进行生物信息学分析，对组蛋白乙酰化修饰的调控机制进行研究。

- 第五年：总结结果并撰写论文，申请相关专利，向学术界分享研究成果。

5. 预期影响：- 深入了解组蛋白乙酰化的调控机制和作用机制，为细胞生物学和疾病研究提供新的理论基础。

- 为组蛋白乙酰化在疾病治疗中的应用开发新的治疗策略和靶点。

- 推动组蛋白乙酰化研究领域的发展，促进相关科研技术和药物开发的进展。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展【摘要】在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。

正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)催化组蛋白的去乙酰化，维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。

从组蛋白去乙酰化酶HDACs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对HDACs做一综述。

【关键词】组蛋白去乙酰化酶(HDACs);肿瘤;表观遗传学Abstract:The modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development oftumors in the epigenetic study of tumors. The disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. Histone deacetylases (HDACs) catalyze the deacetylation of histones，and maintain the equilibrium between histone acetylation and deacetylation as well. They are related to many regulation processes containing transcription of oncogene，cell cycle，apoptosis and so on. The structure classification of HDACs and the relationship between the HDACs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper.Key words:histone feacetylases (HDACs); tumor; epigenetics肿瘤的发生是一个复杂的病理过程，受多重因素的影响，包括个体遗传因素、环境因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。

2019年第11期广东化工第46卷总第397期·107·组蛋白去乙酰化酶(SIRT1)抑制剂的研究进展杨利生，舒志豪，张齐玉，王德传*(中国药科大学理学院，江苏南京211198)[摘要]SIRT1是一种依赖NAD+辅酶的组蛋白去乙酰化酶，通过对组蛋白进行去乙酰化修饰，调控基因的的表达。

SIRT1与代谢，炎症和肿瘤等多种疾病有关，有望成为肿瘤治疗的新靶点。

本文对近些年SIRT1抑制剂的发展，以及它们存在的问题作了概述，并对SIRT1抑制剂的未来进行展望，将为以后SIRT1抑制剂的开发提供一些参考。

[关键词]SIRT1；组蛋白去乙酰化酶；SIRT1抑制剂[中图分类号]TQ[文献标识码]A[文章编号]1007-1865(2019)11-0107-02Advances in Research of Histone Deacetylase InhibitorsYang Lisheng,Shu Zhihao,Zhang Qiyu,Wang Dechuan*(College of Science,China Pharmaceutical University,Nanjing211198,China)Abstract:SIRT1are coenzyme NAD+-dependent histone deacetylases.It regulates gene expression by deacetylating histone.SIRT1is associated with many diseases,such as metabolism,inflammation and cancer,and is expected to become a new target for cancer treatment.In this paper,the development of SIRT1 inhibitors in recent years and their problems are summarized,which will provide some references for the future development of SIRT1inhibitors Keywords:SIRT1；Histone deacetylases；SIRT1inhibitorsSirtuin蛋白是酵母菌中的沉默信息调节因子2(Sir2)的同系物[1]，在人类中一共有七种sirtuin蛋白，它们广泛分布于细胞的不同亚结构中[2]。

组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究组蛋白是DNA最重要的包裹蛋白，在细胞核内形成了染色质的基本单元——核小体。

组蛋白N末端含有丰富的赖氨酸残基，这些残基可以与乙酰化酶和去乙酰化酶相互作用，影响染色质的稳定性和基因的表达。

组蛋白去乙酰化酶是一种涉及染色质修饰的重要酶类，能够催化乙酰化组蛋白的去乙酰化反应，从而影响DNA的编码、转录、修饰等过程。

本文将介绍组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究现状。

一. 组蛋白的乙酰化和去乙酰化在组蛋白上，乙酰化修饰（Ac）和去乙酰化修饰（DeAc）起着相反的作用。

组蛋白乙酰化修饰会降低染色质的紧密程度，使得DNA序列易于被读取和转录，从而促进基因的表达。

而组蛋白去乙酰化修饰则具有相反的作用，可以增加染色质的紧密程度，使得DNA序列不易被读取和转录。

这表明组蛋白的乙酰化和去乙酰化是一种对DNA编码的重要功能的调节。

二. 组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究目前，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的启动机制和催化机制成为了组蛋白修饰研究的重要组成部分。

通过对于组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究，可以有助于我们更好地了解这类酶对于基因表达的调控，以及其对于生物学进程的影响。

目前，人们在对组蛋白去乙酰化酶的催化机制进行研究时，主要关注两个方面：一是该酶的直接效应机制，即其所催化的酯滴定反应的过程；二是该酶与其底物之间的作用机制，包括酶与底物分子之间的相互作用和协同作用机制等。

在直接效应机制方面，目前的研究表明，组蛋白去乙酰化酶的催化机制至少在两个方面起作用：配体识别和酶底物相互作用。

（图1）（图1）在配体识别部分，组蛋白去乙酰化酶所激活的残基能够识别并修饰乙酰化残基。

同时，该酶的某些结构还能够控制酯滴定反应的进程和方向。

在酶底物相互作用部分，组蛋白去乙酰化酶所激活的残基能够识别并修饰乙酰化残基。

同时，该酶的某些结构还能够控制酯滴定反应的进程和方向。

除了直接效应机制之外，组蛋白去乙酰化酶与其底物之间的作用机制也是研究的重要方面。

药物化学中的酶抑制剂设计和合成酶抑制剂是一类能够干预酶活性的药物，它们通过与酶结合来调控反应速率，从而改变生物体内的生化过程。

在药物化学领域，酶抑制剂的设计和合成是一项重要的研究课题。

本文将针对药物化学中的酶抑制剂设计和合成进行详细介绍。

第一部分：酶抑制剂的设计1.1 酶抑制剂设计的基本原则酶抑制剂的设计需要考虑一系列的原则。

首先，酶抑制剂需要与目标酶结合，因此结构的相容性是至关重要的。

其次，酶抑制剂需要具有足够的亲和力，以在生物体内有效地与酶结合并发挥作用。

另外，酶抑制剂还应具备良好的选择性，即只对目标酶起作用而不干扰其他酶的功能。

1.2 酶抑制剂的设计策略针对不同的酶靶点，设计酶抑制剂的策略也各有不同。

常见的酶抑制剂设计策略包括活性位点竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、亲和辅基酶抑制剂和过渡态类似物等。

这些策略根据酶的作用机制和结构特点来选择，以实现更好的抑制效果。

1.3 酶抑制剂的合成方法在酶抑制剂的合成中，有多种常用的方法可供选择。

常见的合成方法包括有机合成、组合化学、高通量合成等。

根据酶抑制剂的结构和功能需求，选择最适合的合成方法，可以提高合成效率和产率，并且简化合成步骤。

第二部分：酶抑制剂的合成2.1 酶抑制剂合成的关键步骤酶抑制剂的合成过程中，存在一系列关键步骤。

首先，需要确定酶抑制剂的骨架结构，并设计有效的合成路线。

其次，进行关键中间体的合成和纯化。

接着，进行功能基团的引入和官能团的修饰，以增强酶抑制剂的活性和选择性。

最后，对合成产物进行表征和验证，以确保其结构的准确性。

2.2 酶抑制剂合成中的技术手段在酶抑制剂的合成过程中，有多种技术手段可供选择。

例如，可以利用高效液相色谱（HPLC）和质谱（MS）对中间体和产物进行分离和鉴定。

此外，核磁共振（NMR）可以用于酶抑制剂结构的确认。

在现代化学合成中，还可以利用计算化学和分子对接等方法对酶抑制剂进行理论模拟和优化设计。

第三部分：酶抑制剂的应用与前景3.1 酶抑制剂在药物研发中的应用酶抑制剂在药物研发领域具有广泛的应用。

药物化学中的抗过敏药物设计和合成抗过敏药物是一类可以减轻或阻断过敏反应的药物。

在药物化学中，为了设计和合成高效的抗过敏药物，需要深入研究过敏反应的机制，寻找有效的药物靶点，并进行合理的药物分子设计以及合成优化。

本文将从以下几个方面讨论药物化学中的抗过敏药物设计和合成方法。

一、过敏反应的机制过敏反应是机体对外界过敏原产生的免疫应答，通常包括四个阶段：致敏期、诱导期、发作期和缓解期。

在致敏期，免疫系统对过敏原作出特异性免疫应答，产生过敏抗体IgE。

在诱导期，当机体再次接触到过敏原时，过敏抗体IgE与过敏原结合，激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，释放出多种炎性介质。

这些炎性介质导致症状的发作，如过敏性鼻炎、荨麻疹等。

在发作期后，机体通过调节免疫系统的平衡，炎症反应逐渐减弱，进入缓解期。

二、药物靶点的选择药物靶点的选择是设计抗过敏药物的关键一步。

在过敏反应中，肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的炎性介质起到了关键的作用。

因此，抑制炎性介质的释放成为抗过敏药物设计的一个重要靶点。

其中，组蛋白脱乙酰化酶（HDAC）是一个被广泛研究的靶点。

HDAC抑制剂可以阻断炎性介质的合成和释放，从而减轻过敏反应。

三、药物分子设计药物分子设计需要根据药物靶点的特性以及药物分子的各种物理化学性质来进行合理的设计。

在抗过敏药物设计中，可以通过合理设计药物分子的结构和功能团以增强其与靶点的亲和力和选择性。

此外，药物的溶解性、代谢稳定性以及药物动力学性质也需要进行充分的考虑。

四、药物合成优化药物合成是将合理设计的药物分子合成实际药物的过程。

在合成优化过程中，需要考虑反应的选择性、产率以及合成步骤的简化等因素。

同时，合成方法的开发和优化也需要充分考虑可扩展性和商业化生产的可行性。

五、案例研究：氯雷他定氯雷他定是一种常见的抗过敏药物，广泛应用于临床。

其作用机制主要是阻断组胺的H1受体，从而减轻过敏反应引起的症状。

氯雷他定的设计与合成主要包括以下几个步骤：首先，根据H1受体的结构以及活性团的模板，设计出具有高选择性的化合物。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展董照记;韩诚;刘晶晶;王瑞鸾;顾为;聂爱华【期刊名称】《国际药学研究杂志》【年(卷),期】2017(44)12【摘要】组蛋白去乙酰化酶(HDAC)及其抑制剂一直是抗肿瘤领域的研究热点,目前共有6种HDAC抑制剂(HDACi)被美国FDA批准上市,用于治疗各种血液学肿瘤和实体瘤,还有许多新型的HDACi正处于不同阶段的临床试验或临床前研究,并显示出良好的抑瘤活性.但由于HDACi存在HDAC亚型选择性不良等原因,可导致剂量依赖性和一系列毒副作用,因此研究开发新型HDACi来提高对HDAC亚型的选择性,或采用药物联合使用等方法对提高抑癌治疗效果具有重要作用.本文将从结构改造和药物联用两个方面对HADCi的研究进展进行综述.%Histone deacetylases(HDAC)and its inhibitors have been the hot spots in the field of cancer-treatment.At pres?ent,six HDAC inbibitors(HDACi)have been approved by FDA for the treatment of various hematological neoplasms and solid tu?mors.Besides,a number of new HDACi are undergoing clinical trials in different stages or preclinical experiments,which have shown great inhibitory activities.However,a series of side effects and dose-dependent problems have appeared due to the poor selectivity of inhibitors in HDAC subtypes.So a new HDACi with high-selectity to HDAC subtypes or drug-combination will be of importance to im?prove the therapeutic effect.This review highlights the structure modification in HDACi and multiple drugs combination to summarize the latest evolution of HDACi.【总页数】10页(P1098-1106,1124)【作者】董照记;韩诚;刘晶晶;王瑞鸾;顾为;聂爱华【作者单位】500021南宁,广西医科大学;100850北京,军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所;500021南宁,广西医科大学;100850北京,军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所;500021南宁,广西医科大学;100850北京,军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所;100850北京,军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所;100850北京,军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所;500021南宁,广西医科大学;100850北京,军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所【正文语种】中文【中图分类】R345.61【相关文献】1.组蛋白去乙酰化酶抑制剂调控干细胞分化与体细胞重编程的研究进展 [J], 何泽诏; 翁晓菲2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂在肾细胞癌治疗中的研究进展 [J], 付洋; 孔垂泽3.组蛋白去乙酰化酶抑制剂对牛羊体细胞核移植影响的研究进展 [J], 李飒;房晓欢;张效生;张金龙;孙树春;李俊杰4.组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的研究进展 [J], 方晨;王勇;李勇5.选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展 [J], 张立园;万勃亨;朱雍;唐伟方因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展前言组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)是具有广泛生物学功能的酶家族，包括基因表达调控、细胞生长和分化、DNA损伤应答和细胞凋亡等方面。

许多疾病的发生和发展也与HDAC有密切关系。

因此，HDAC在生命科学领域具有重大的研究价值。

HDACs家族HDACs家族是一个广泛分布在不同生物中的酶家族，在人类中共有18个成员。

根据其蛋白结构、亚细胞位置、生理功能等方面的差异，可以将HDACs分为四个类别。

其中：1.类I：HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8。

这类HDACs主要定位于细胞核，参与细胞周期调控、基因转录和修饰核小体等方面。

2.类II：HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10。

这类HDACs既在细胞核中发挥作用，也可以通过核质转运进入细胞质等亚细胞位置。

主要调控细胞运动、骨骼形成、心血管系统发生等生理功能。

3.类III：SIRT1-SIRT7。

这类HDACs属于NAD+-依赖性类III的去乙酰化酶。

它们具有调控细胞代谢平衡，包括细胞能量代谢、衰老以及昼夜周期等不同方面。

4.类IV：HDAC11。

这类HDACs也主要存在于细胞核中，与类IHDACs在结构上相似。

不过这类HDACs较少研究，目前还没有明确的功能描述。

HDAC对基因表达的影响HDAC是一种能够去除细胞核小体上乙酰化修饰的酶，HDAC不仅能够通过与其他转录因子相互作用，影响基因转录活性，还能够直接与某些基因启动子结合，进而抑制特定的基因转录。

尤其是类I和类II HDACs，它们通过去除细胞核小体上的乙酰化修饰，使其更加致密、不易被转录因子识别，从而能够通过抑制基因转录来维持基因表达状态。

HDAC在疾病中的作用HDAC在癌症、心血管疾病、病毒感染、神经系统疾病等方面的作用已经被广泛研究。

举例来说：1.癌症：HDAC在癌症的侵袭、转移、耐药等方面发挥着明显的作用。