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华法林的药物基因组学及其合理应用_娄莹

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华法林基因检测

华法林基因检测

避免药物相互作用
对于同时使用其他药物的患者，基 因检测可以避免药物之间的相互作 用，确保用药安全。
检测方法及流程
采集样本
通常采集患者的口腔黏膜细胞 或血液样本进行基因检测。
实验室检测
将采集的样本送至实验室，采 用聚合酶链反应（PCR）等技术
对样本进行基因分析。
结果解读
医生根据基因检测结果，结合 患者的临床资料和其他检查结 果，综合评估患者的用药方案
THANKS
谢谢您的观看
通过基因检测，可以了解患者的基因变异情况，如是否存 在与华法林代谢相关的基因变异等，预测患者的不良反应 风险，从而让医生更加谨慎地制定个体化用药方案。
评估患者预后情况
华法林的治疗效果和预后情况与患者的基因型和个体差异密切相关。基因检测可 以评估患者的预后情况，预测患者对华法林的疗效和长期健康状况的影响。
02
03
检测范围广
全基因组测序可以检测整 个基因组范围内的变异， 包括单核苷酸变异、插入 缺失、倒位和易位等。
更全面的遗传信息
全基因组测序可以检测到 更多的基因变异信息，有 利于更准确地评估个体的 遗传背景和风险。
高分辨率
全基因组测序可以检测到 低频变异和罕见变异，有 助于揭示疾病的遗传基础 和药物反应差异。
现有技术难以完全避免检测过程 中的误差和假阳性结果，可能影 响后续治疗和决策。
标准化程度不足
不同实验室和医疗机构之间的检测 方法和标准可能存在差异，导致检 测结果的可比性受到限制。
未来发展方向和前景
技术创新降低成本
随着基因检测技术的不断创新 和改进，预计未来华法林基因 检测的成本将逐渐降低，提高 其在临床实践中的应用普及率
基于目标区域测序的方法
华法林的基因组学与个体化给药

华法林的基因组学与个体化给药

华法林的基因组学与个体化给药孙安修;顾欣【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2015(000)005【摘要】华法林是最古老、最常用的香豆素类口服抗凝药，临床上广泛用于静脉血栓栓塞性疾病的一级和二级预防，心房颤动血栓栓塞的预防，减少关节置换手术、人工心脏瓣膜置换手术等外科大手术后静脉血栓的发生率［1］。

非瓣膜病房颤研究荟萃分析结果显示，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率降低26％［2］。

华法林的化学结构与维生素K相似，通过竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶复合体，使环氧型的维生素K不能向还原型的维生素K转变，导致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及蛋白质C和蛋白质S的谷氨酸残基无法进行羧化，停留在无凝血活性阶段，从而产生抗凝作用。

华法林的治疗窗较窄，国际标准化比值（ INR）达标时不同患者实际剂量的差异可达10倍以上。

剂量不足难以产生有效的抗凝作用，过量则可导致出血，危及生命。

剂量达标成为困扰临床医师和患者、制约华法林应用普及的最重要问题。

尽管口服华法林抗凝治疗是房颤患者预防缺血性卒中发生的首选治疗，但目前我国房颤患者华法林使用率极低。

【总页数】2页(P569-570)【作者】孙安修;顾欣【作者单位】扬州大学医学院，江苏省扬州市第一人民医院药剂科，江苏扬州225001;扬州大学医学院，江苏省扬州市第一人民医院药剂科，江苏扬州 225001【正文语种】中文【中图分类】R973+.2【相关文献】1.中国患者华法林抗凝治疗剂量的药物基因组学相关性及药物基因组学方程的比较分析 [J], 王红娟;刘瑜;杨洁;徐斌;李泱;尹彤2.药物基因组学与个体化给药 [J], 杜汴兴;许庭郁;刘根源;许庭磊3.药物基因组学,实现个体化给药的核心支柱 [J], 孙忠实4.浅谈药物基因组学与个体化给药及意义 [J], 任广兰5.基于CYP2C9与VKORC1基因多态性的心脏瓣膜置换术后华法林个体化给药剂量预测的3种模型算法比较 [J], 陈幽攸;任小群;杨探;李华云;代颜因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

华法林的临床应用

华法林的临床应用

基于基因多态性与华法林剂量相关性的研究结果，个体 化用药指导的研究正在进行中。通过检测患者的基因型 ，可以制定更加个性化的用药方案，提高疗效并减少不 良反应的风险。这种个体化的用药方法有望成为未来抗 凝治疗的新趋势。
感谢您的观看
THANKS
治疗肺栓塞
总结词
华法林是治疗肺栓塞的常用药物之一。
详细描述
肺栓塞是由于内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环障碍的一种疾病。华法林通过抑制凝血因子 的合成，防止血栓进一步扩大和新的血栓形成，改善肺动脉血流动力学，缓解呼吸困难等症状。使用 华法林治疗肺栓塞需在医生指导下进行，并密切监测凝血功能和病情变化。
治疗深静脉血栓形成
总结词
华法林是治疗深静脉血栓形成的一线药物。
详细描述
深静脉血栓形成是由于血液在深静脉内不正 常凝结，阻塞血管腔导致静脉回流障碍的一 种疾病。华法林通过抑制凝血因子的合成， 防止血栓进一步扩大，同时可以促进血栓自 溶和侧支循环的建立，改善肢体肿胀、疼痛 等症状。使用华法林治疗深静脉血栓形成需 在医生指导下进行，并定期监测凝血功能。
反应，需加强监测。
05 华法林的临床研究进展
新剂型的研究进展
新型口服剂型
为了提高患者的用药便利性和顺应性，新型口服剂型的 研究正在进行中。这些新剂型包括速释片、缓控释片以 及口腔速溶片，旨在提供更方便、更快速的吸收。
新型注射剂型
针对不能口服的患者，新型注射剂型的研究也在进行。 这种剂型的优点是可以快速达到治疗浓度，适用于需要 快速抗凝的患者。
华法林的临床应用
目录
CONTENTS
• 华法林简介 • 华法林的药理作用 • 华法林的临床应用 • 华法林的副作用与注意事项 • 华法林的临床研究进展
华法林药物基因组学和个体化用药

华法林药物基因组学和个体化用药


此体 内还原 型维生素 Ｋ含 量直 接影 响 Ｇ Ｇ Ｃ Ｘ作 用 。维生 素 Ｋ环氧化物还原 酶 亚基 １ （ Ｖ Ｋ Ｏ Ｒ Ｃ １ ） 将 氧 化型 维生 素 Ｋ还 原为还原型维 生素 Ｋ， 华法林 通 过抑 制 Ｖ Ｋ Ｏ Ｒ Ｃ １ ， 抑 制还 原 型维 生素 Ｋ生 成 ， 从 而发 挥 抗凝 作用 。 目前 临床 使用 的 华 法林 均为 ｓ － 华法林 和 Ｒ ． 华 法林 的消旋 体混 合物 ， 其中ｓ ． 华 法林 是 Ｒ 一 华法林 抗凝 强 度 的 ３至 ５倍 ， 主要 经 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９代
１ ｌ Ｋ ０ ７ ３、 明可影 响 华
法林 的稳定剂量 。
１ ． １ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 华 法林在 肝脏 经细 胞 色素 Ｐ ４ ５ ０ （ Ｃ Ｙ Ｐ ４ ５ ０ ） 代谢 ， 其 中 ｓ一 华法林 主要 由 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９代 谢 ， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９基 因变
中国图书分 类号 ： Ｒ － ０ ５ ； Ｒ ３ ９ ４ ． ２ ； Ｒ ９ ７ ３ ． ２ 摘要 ： 华法林 是临床使用最广泛 的 口服抗凝 药 ， 其治疗 窗窄 ， 剂量个体差异大 ， 容易 发生 出血或栓 塞 的风险 。Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９和 Ｖ Ｋ Ｏ Ｒ Ｃ １ 基 因多态性 明显 影 响华法 林剂 量。其他 参 与维生 素摄入和循环 ， 华 法林 转运的基 因变异 ， 以及 ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ Ｒ Ｎ Ａ也可 能影响华法林剂量 。该 文结合 国 内外 各种华 法林 稳定 剂量 预测模 型研 究 ， 总结影 响华 法林 剂量相关基 因的最新研 究进 展， 旨在 为华 法林 个体化治疗提供参考和指导依据 。
谢 。本 文结合 国内外各种华法林稳定 剂量 预测模型研究 ， 阐
华法林的临床应用

华法林的临床应用


为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人 有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含 VK 的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。
华法林的抗凝效果 华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子 II） 的明显下降，其半衰期约为 72h ，因此口服华 法林真正起作用至少需要 3 天，此时体内原有的 因子 II 水平才会明显减低。由于因子 VII 和蛋 白 C 的半衰期短（6-8h），应用华法林后，因 子 VII 和蛋白 C 水平很快下降，此时测定的 PT （INR）主要反映血浆因子 VII 的水平，此时的 INR 不能反映体内真实的抗栓水平。实际上直接 检测凝血酶原更能体现华法林的抗栓效果。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素， 两者交叉至少 4 日后才可停用肝素类，以便停肝 素后华法林能达到有效抗栓水平。 增加华法 林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因 为华法林不能加快原来已经合成
因子 II 的清除，高的初 始剂量反而会因为蛋白 C 和蛋白 S 的合成 减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝 状态，甚至出现血栓并发症。 抗凝作用（INR 延长）一般发生在给 药后的 24 小时以内，但抗凝作用的峰值可 能延长至 72-96 小时，因此华法林不宜单 独用于急性抗栓的情况。
华法林的监测 华法林主要影响外源性凝血系统，因此口服华法林后主要 通过监测凝血酶原时间（PT）来反映抗凝的效果和调整 剂量。 PT 测定原理 采用标准化了的 PT （INR）来反 映抗凝的效果，使得同一份血浆使用不同敏感性试剂检测 得出的结果相同，临床便于比较。但每一批试剂必须标出 它的 ISI （国际敏感性指数），这样才可以据此计算出 INR 。 高敏感试剂的 ISI 接近 1，PTR 大致相当于 INR ； 使用低敏感试剂测定结果轻微 的误差就可能使得计算结 果变化很大，因此，临床推荐使用高敏感、 ISI 接近 1 的试剂。 College of American Pathologists 推荐 INR 测定中至少使用中度敏感（ISI<1.7）的凝血活酶试 剂，并且 ISI 需要经过当地实验室仪器校正（local ISI）。
口服抗凝药华法林的药物基因组学研究进展

口服抗凝药华法林的药物基因组学研究进展

ＣＹＰ
ＣＹＰ２Ｃ９木２基因突变是第３外显子Ｃ—Ｔ，使Ａｒｇ＿＋
Ｃｙｓ；ＣＹＰ２Ｃ９宰３基因突变是第７外显子Ｃ＿＋Ａ，造成 Ｉｌｅ＿ｋｕ，白种人中２种变异等位基因频度分别约为 １２％和８％。３０％以上的欧洲人有１个或２个上述等 位基因；非洲人或非籍美国人的频度较低，为１％～ ３％；亚洲人（如中国人、Ｅｌ本人及韩国人）的ＣＹＰ２Ｃ９ 簟３基因频度为１％～３％，未发现ＣＹＰ２Ｃ９宰２。其他 变异等位基因（ＣＹＰ２Ｃ９木４一ＣＹＰ２Ｃ９半６和ＣＹＰ２Ｃ９ 木１１）在人群中的频度为１％或更少。与野生型 ＣＹＰ２Ｃ９串１基因相比，ＣＹＰ２Ｃ９牢３基因编码的酶类 对大多数底物的分解活性明显降低；而ＣＹＰ２Ｃ９宰２ 基因编码的酶类活性，中等度降低。体外试验表 明［３ Ｊ，ＣＹＰ２Ｃ９：Ｉｃ ２和ＣＹＰ２Ｃ９木３基因重组体，对Ｓ一 华法林的代谢效率，仅为野生基因的７０％和５％。因 此，ＣＹＰ２Ｃ９木２和ＣＹＰ２Ｃ９掌３基因携带者对华法林 敏感，华法林达到恒定剂量的时间延长，人群ＩＮＲ极 高的比例增加，从而使药物维持阶段出血率增加。 ＶＫＯＲＣｌ使降解的维生素Ｋ环氧化物再生为维 生素Ｋ，后者是凝血因子ＩＩ，、Ⅶ、Ⅸ和ｘ通过谷胺酰
羧化作用而活化的共同必需因子；ＶＫＯＲＣｌ主要有４ 种单倍体：ＶＫＯＲＣｌ木１（野生型）、宰２（６８５３Ｇ＞Ｃ）、卡 ３（９０４１Ｇ＞Ａ）和水４（６００９ Ｃ＞Ｔ）。ＶＫＯＲＣＩ宰２的２ 个常见的基因多态性为内含子１１７３Ｔ＞Ｃ和５‘上游 区的一１６３９Ｇ＞Ａ。白种人中，ＶＫＯＲＣｌ卑１的频度＜ １％；ＶＫＯＲＣｌ串２为亚洲人中的主要单倍体；在美籍 华人中的频度为９０％；日本人为８９％。欧洲人主要 为ＶＫＯＲＣｌ串２和木３，各约４０％；非洲人最主要为 ＶＫＯＲＣｌ木１和，Ｉｃ ３，分别为３１％和４３％，而ＶＫＯＲＣｌ 串２频度为１４％【３ Ｊ。ＶＫＯＲＣｌ的遗传变异，导致患者 对华法林的敏感性改变。Ｓｅｈｗａｒｚ等＂ｏ对２９７名患者 （白种人２６５，非洲人２９，西班牙人３）进行了前瞻性队 列研究，评估ＣＹＰ２Ｃ９和ＶＫＯＲＣｌ等位基因变异，对 华法林初始抗凝效果的影响。ＣＹＰ２Ｃ９的主要变异等 位基因为ＣＹＰ２Ｃ９宰２、ＣＹＰ２Ｃ９木３和ＣＹＰ２Ｃ９木５。 华法林的目标ＩＮＲ为１．８—３．５，其中６９％的患者ＩＮＲ 为２～３。华法林的平均起始剂量为（４．８±０．８）ｍｇ。 不同ＣＹＰ２Ｃ９基因型和ＶＫＯＲＣｌ单倍体之间的年龄、 性别、诊断、目标ＩＮＲ、华法林起始剂量和患者合并用 药等因素比较，对华法林可能的增强或削弱作用没有 显著差异。ＶＫＯＩｔＣＩ单倍体Ａ的等位基因频度为 ３２．６％，其中非洲人较白种人的频度低（１３．８％ｖｓ ３４．３％，Ｐ＝０．００６）。具有ＶＫＯＲＣｌＡ／Ａ单倍体的患 者，首个ＩＮＲ达治疗范围的时间缩短，并且ＩＮＲＩ＞４， 与非Ａ／非Ａ单倍体的患者相比具有显著差异。 ＣＹＰ２Ｃ９木２和ＣＹＰ２Ｃ９木３等位基因频度为１２．０％和 ４．８％，患者中没有发现ＣＹＰ２Ｃ９木５基因。研究结果 表明，ＣＹＰ２Ｃ９基因型不能很好预测首个ＩＮＲ达治疗 范围的时间；但能较好预测首个ＩＮＲ≥４的时间。 ＣＹＰ２Ｃ９基因型和ＶＫＯＩｔＣｌ单倍体，在华法林治疗首 个２周内，显著影响华法林的需要量。Ｓｃｏｔｔ等【６１在阿 什克纳济（ｎ＝５９２）和塞法迪犹太人（／／，＝８２）中，检测 了ＣＹＰ２Ｃ９的６种基因型（ＣＹＰ２Ｃ９木１一ＣＹＰ２Ｃ９书 ６）和ＶＫＯＲＣｌ的７种基因型（一１６３９Ｇ＞Ａ，８５Ｇ＞ Ｔ，１２１Ｇ＞Ｔ，１３４Ｔ＞Ｃ，１７２Ａ＞Ｇ，１３３１Ｃ＞Ａ和 ３４８７Ｔ＞Ｇ）。阿什克纳济犹太人的ＣＹＰ ２Ｃ９宰２和
华法林抗凝治疗剂量的药物基因组学研究——理论和应用前景

华法林抗凝治疗剂量的药物基因组学研究——理论和应用前景

华法林抗凝治疗剂量的药物基因组学研究——理论和应用前景尹彤;徐斌【期刊名称】《中华老年多器官疾病杂志》【年(卷),期】2010(9)5【摘要】华法林作为最常用的口服抗凝药物,广泛应用于慢性心房颤动、静脉血栓、肺栓塞,及心脏瓣膜置换术后等的抗凝治疗中.然而,由于华法林有效治疗剂量的范围狭窄和在个体间差异显著.加之剂量过高会导致严重出血的危险,华法林在临床上的应用受到了极大地限制.如何安全有效地应用华法林,使之达到最佳治疗效果.一直是心血管领域研究的热点和亟待解决的难题.近年来,对华法林的药物基因组学研究发现,决定华法林代谢和作用的两个主要候选基因CYP2C9和VKORC1的遗传变异型,很大程度上决定了华法林有效抗凝治疗剂量的个体问差异.本文总结了CYP2C9和VKORC1的基因变异型对华法林剂量的影响.还对近年来通过结合基因和临床因素建立的华法林剂量计算模型对预测有效华法林剂量和副作用的意义进行了综述.【总页数】4页(P473-476)【作者】尹彤;徐斌【作者单位】100853,北京市解放军总医院老年心血管病研究所;100853,北京市解放军总医院老年心血管病研究所【正文语种】中文【中图分类】R966【相关文献】1.药物基因组学方程对上海患者华法林抗凝治疗稳定剂量预测准确性的评估 [J], 庄文芳;陈燕红;罗瑞萍;吴婧;宣彬彬;曹雅楠;杨莉;盛慧明2.华法林药物基因组学的发展及其临床应用前景 [J], 吴炯;邬升超(综述);郭玮;潘柏申(审校)3.中国患者华法林抗凝治疗剂量的药物基因组学相关性及药物基因组学方程的比较分析 [J], 王红娟;刘瑜;杨洁;徐斌;李泱;尹彤4.药物基因组学方程对中国患者低强度华法林抗凝治疗剂量的预测效果分析 [J], 王红娟;刘瑜;杨洁;徐斌;李泱;尹彤5.药物基因组学模型对机械瓣膜置换术后华法林低强度抗凝治疗剂量预测效果的评价 [J], 崔丽;刘俊因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

华法林相关药物基因组学及质谱检测

华法林相关药物基因组学及质谱检测


CYP1A1 CYP1A2 CYP3A4
CYP2C9
6-hydroxywarfarin 8-hydroxywarfarin 10-hydroxywarfarin
7-hydroxywarfarin
华法令的S-对映体的体外抗凝 活性为其R-对映体的6-8倍， 体内抗凝活性为2-5倍，此差 异可能的解释是S-对映体的蛋 白结合率较R-对映体高。 S-华法林在人体内主要进行7羟化代谢，而R-华法林则主要 进行6-羟化和酮基还原反应。
血浆中华法令在0.40～200 ng·mL-1浓度范围 内与峰面积比线性良好，定量下限（LLOQ） 为0.40 μg·mL-1，其准确度和精密度符合要 求。
华法林是维生素K的竞争性拮抗剂
Scully, M. The Biochemist, 2002
临床存在的主要问题
个体差异 治疗窗窄 调整剂量时间长 出血风险
药物基因组学
All patients with same diagnosis
1
Non-responders and toxic responders
CYP2C9与华法林的剂量和出血风险
9项研究，2775例患者，20%突变 剂量低，出血风险高 基因 CYP2C9*2 CYP2C9*3 CYP2C9*2/*3 剂量减少*（mg/日） 0.85(0.60–1.11) 17% 1.92 (1.37–2.47 ) 37% 1.47 (1.24–1.71) 27% 出血风险（OR） 1.91 (1.16–3.17) 1.77 (1.07–2.91 2.26 (1.36–3.75)
Elizabeth A. Sconce, Tayyaba I. Khan etal . Blood. 2005 (106): 2329-2333
药物基因组学在临床用药决策中的应用案例分析

药物基因组学在临床用药决策中的应用案例分析

药物基因组学在临床用药决策中的应用案例分析一、引言药物基因组学是研究药物与个体基因组之间相互作用的学科。

通过研究个体的基因型，可以预测药物的代谢情况、药效以及不良反应，从而实现个性化用药，提高用药效果，降低药物不良反应的发生率。

近年来，随着基因测序技术的不断发展和成本的降低，药物基因组学在临床用药决策中的应用逐渐受到重视并得到推广。

本文将从药物基因组学在药物代谢、药效和药物不良反应方面的应用进行案例分析，探讨其在临床用药决策中的具体应用和意义。

二、药物基因组学在药物代谢方面的应用案例分析1. 对华法林代谢的影响华法林是一种口服抗凝血药物，用于预防和治疗血栓性疾病。

其代谢主要通过CYP2C9和VKORC1基因编码的酶来完成。

CYP2C9基因的多态性会影响华法林的代谢速度，进而影响药物的剂量和疗效。

VKORC1基因的多态性会影响华法林的靶点敏感性，从而影响药物的抗凝效果。

根据个体的CYP2C9和VKORC1基因型，可以预测华法林的代谢速度和抗凝效果。

例如，CYP2C9*1/*3或*3/*3基因型的患者代谢华法林的速度较慢，需要减少剂量以防止药物积聚导致出血风险。

VKORC1基因型为CC的患者对华法林更为敏感，需要降低剂量以避免出血。

因此，在华法林用药中，根据患者的基因型调整药物剂量可以提高疗效，减少不良反应的发生。

2. 对贝那普利代谢的影响贝那普利是一种常用的抗高血压药物，主要通过ACE基因编码的酶来代谢。

ACE基因存在多态性，影响贝那普利的代谢速度和药效。

研究表明，ACE基因的I/D多态性与贝那普利的降压效果和不良反应有关。

ACE基因的D等位基因与降压效果的显著性和持续时间呈正相关，而I等位基因则与不良反应的发生率呈正相关。

通过对患者的ACE基因型进行分析，可以预测贝那普利的降压效果和不良反应的风险。

例如，对于ACE基因的DD基因型患者，贝那普利的降压效果更为显著，但可能伴随着咳嗽等不良反应。

因此，在贝那普利用药中，根据患者的基因型制定个性化用药方案，可以提高疗效，降低不良反应的发生率。

华法林药物遗传学基因CYP2C9和VKORC1单核苷酸多态性在广东汉族人群的分布研究

华法林药物遗传学基因CYP2C9和VKORC1单核苷酸多态性在广东汉族人群的分布研究

华法林药物遗传学基因CYP2C9和VKORC1单核苷酸多态性在广东汉族人群的分布研究耿启彬;蔡佳琳;黄思玲;钟林;孙莹;杨学习【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》【年(卷),期】2012(000)006【摘要】目的探讨细胞色素P450(cytochrome P450, CYP450)家族中CYP2C9的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNP)位点rs1057910和rs1799853以及维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1, VKORC1)的rs9923231 SNP位点在广东汉族的分布,为华法林(warfarin)个体化用药(personalized medicine)提供循证医学依据.方法利用Sequenom MassArray® iPLEX GOLD系统对215例广东地区人群的rs1057910,rs1799853和rs9923231三个位点进行基因分型,并分析各基因型分布频率.结果 rs1799853和rs9923231在广东汉族中无多态性分布,分别只有CC 基因型和CT基因型.rs1057910在广东汉族中有两种基因型AA和AC,分布频率分别为0.921和0.079；等位基因A的频率为0.9605,C的频率为0.0395.结论在本研究中由于rs1799853和rs9923231在广东汉族中无多态性分布,基于本研究数据建议广东汉族华法林药物的检测位点应以rs1057910为主.【总页数】4页(P371-374)【作者】耿启彬;蔡佳琳;黄思玲;钟林;孙莹;杨学习【作者单位】南方医科大学生物技术学院,广东,广州510515;中山大学达安基因股份有限公司,广东,广州510665;南方医科大学生物技术学院,广东,广州510515;南方医科大学生物技术学院,广东,广州510515;南方医科大学生物技术学院,广东,广州510515;南方医科大学生物技术学院,广东,广州510515【正文语种】中文【相关文献】1.中国汉族人群 CYP2C9和 VKORC1基因多态性对华法林用药的影响 [J], 王欣俞;王德辉;刘淑娟;黄丹2.郑州地区汉族人群的CYP2C9/VKORC1基因多态性与华法林个体化用药研究[J], 刘科兰3.昆明汉族人群VKORC1、CYP2C9基因多态性对华法林稳态剂量的影响及预测剂量模型的建立 [J], 肖成;胡莹;王玉明;徐梦云;李婉澜;柳杰4.广东地区汉族人群CYP2C9和VKORC1基因多态性分布研究 [J], 刘春林;陈培松;何小洪;余学高5.宁夏回族人群中华法林药物遗传学基因CYP2C9的多态性分布研 [J], 张浩;杨小英;张宇馨;党宏万;王欣瑜因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

华法林药物基因组学的研究推动其个体化医疗的进程

华法林药物基因组学的研究推动其个体化医疗的进程

66932211
有 30多种基因相互作用决定华法林的代谢 、转运和药 理作用 ,药理通路的分析取得了很大进展 [8 ] 。患者不同的药 物基因组学信息是导致华法林剂量差异的重要因素 。Voora 等 [9 ]提出基因突变使得华法林的治疗产生了两种显著的表 型 :增加了低凝血酶原血的概率和产生华法林的耐药性 。在 许多情况下 ,基因型是决定华法林达到最佳抗凝血效果的关 键变量 。由遗传因素导致低凝血酶原血的患者最常见的原 因是由 CYP2C9代谢活性降低和药物靶标 VKORC低表达引 起的 。 3. 1 CY P2C9遗传多态性对华法林代谢产生的影响
准化率 ( international normalized ratio, INR )和凝血酶原时间 的方法对个体进行剂量调整 。然而 ,华法林的抗凝治疗指数 范围狭窄 ,临床疗效和不良反应个体差异很大 , 剂量很难掌 握 , 如果剂量不足就会导致血栓 ,剂量稍大则会引起出血 。
2 华法林的抗凝血机制
含有 γ2谷氨酸残基的维生素 K ( vitam in K, V it K)依赖 性凝血因子 ( coagulation factor, F) Ⅱ, FⅦ, FⅨ, FⅩ, 以及 蛋白 C和 S ,必须经过 V it K依赖性羧化酶 γ2谷氨酸基羧化 酶 ( gamma2glutamyl carboxylase gene, GGCX) 的羧化作用才 能成为有活性的凝血因子 。在羧化过程中 ,耦联氢醌型 V it K被氧化成环氧型 V it K[3 - 4 ] 。华法林作为 V it K拮抗药通 过阻断 V it K还原 ,使得含有谷氨酸残基的 FⅡ, FⅦ, FⅨ, FⅩ, 以及蛋白 C和蛋白 S停留在没有抗凝血生物活性的前 体阶段 。这类蛋白与氧化失活的 V it K结合 ,进一步阻碍 V it K环氧化物由环氧型向氢醌型转变 。氢醌型 V it K必须通过 环氧型 V it K被还原才能使 V it K依赖性凝血因子前体被持 续羧化成有活性的凝血因子 。体内环氧型 V it K被还原为氢 醌型 V it K由 V it K环氧化物还原酶复合体 ( vitam in K epox2 ide reductase comp lex, VKORC)完成 , 华法林主要是抑制该 酶而产生作用 。最近 , 国外学者已经发现并认定其编码基 因 VKORC Ⅱ亚 单 位 1 基 因 ( VKORC Ⅱ subunit 1 gene, V KORC1) [5 - 6 ] , Ro st 等 [5 ] 和 B renner 等 [7 ] 发 现 GGCX 和 VKORC1基因先天性缺损患者患有混乱的血栓病 , Rost等还 发现 VKORC1功能性的变异是华法林产生耐药性的原因 。

华法林药物基因组学的发展及其临床应用前景

华法林药物基因组学的发展及其临床应用前景
吴炯;邬升超(综述);郭玮;潘柏申(审校)
【期刊名称】《检验医学》
【年(卷),期】2014(000)003
【摘要】华法林是临床广泛使用的口服抗凝药物。

由于自身狭窄的有效抗凝治疗范围以及个体间每日用药剂量的显著差异，困扰着许多患者和临床医生。

近年来，许多研究均报道基因多态性是引起华法林个体间用药剂量差异的主要因素之一。

部分学者建立基于药物基因组学的剂量方程，并在进行验证，评估其临床价值。

本文综述了华法林相关药物基因组学的国内外最新进展，为进一步针对华法林的临床研究提供参考依据。

【总页数】6页(P209-214)
【作者】吴炯;邬升超(综述);郭玮;潘柏申(审校)
【作者单位】上海复旦大学医学院附属中山医院检验科，上海200032;上海复旦大学医学院附属中山医院检验科，上海200032;上海复旦大学医学院附属中山医院检验科，上海200032;上海复旦大学医学院附属中山医院检验科，上海200032【正文语种】中文
【中图分类】Q503
【相关文献】
1.药物基因组学在高血压药物治疗中的临床应用前景 [J], 袁洪;蔡菁菁;黄志军
2.中国患者华法林抗凝治疗剂量的药物基因组学相关性及药物基因组学方程的比较
分析 [J], 王红娟;刘瑜;杨洁;徐斌;李泱;尹彤
3.利用药物基因组学指导1例房颤合并肾功能不全患者的华法林个体化治疗 [J], ZHOU Meichen;ZHENG Ping
4.药物基因组学引导下华法林应用研究进展 [J], 任怡荣; 刘岳; 杨晨光; 朱火兰; 汪芳
5.华法林药物基因组学的应用 [J], 赵鑫龙;杨杰孚
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华法林的药物基因组学及其临床应用

华法林的药物基因组学及其临床应用发表时间：2018-04-18T14:22:29.223Z 来源：《健康世界》2018年3期作者：李彭[导读] 华法林作为最常用的口服抗凝药之一，广泛用于防治血栓栓塞性疾病。

但因其治疗窗较窄，治疗剂量个体差异大。

北京医院国家老年医学中心 100730摘要：华法林作为最常用的口服抗凝药之一，广泛用于防治血栓栓塞性疾病。

但因其治疗窗较窄，治疗剂量个体差异大，如何安全有效地使用华法林一直是国内外研究者关注的热点和难点。

虽然近年来陆续推出一些新型口服抗凝药（如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群等），但因诸多因素限制未能在临床广泛应用。

与此同时，关于华法林药物基因组学的研究发现，与华法林药代学和药效学相关的基因多态性在很大程度上决定了其治疗剂量的个体差异；基于药物基因组学的华法林剂量预测模型也逐步被建立以指导个体化用药。

现就华法林的药物基因组学及其临床应用作一综述。

关键词：华法林药物基因组学剂量预测模型个体化用药1.药物基因组学概述早在上世纪50年代，人们就发现心血管领域不同的遗传背景会导致药物反应的个体差异[1]。

随着分子生物学理论和技术的进展，人们逐渐发现这些个体差异是由基因多态性造成的。

药物基因组学正是一门研究基因序列多态性与药物效应多样性之间的关系，观察不同个体对药物反应的差异，并在此基础上研制新药或新的给药方法的学科，是实现个体化用药的基础[2]。

目前药物基因组学的研究热点主要集中在单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）。

SNP是指基因组序列中的单个核苷酸（A、T、C、G）发生不同义突变，引起DNA序列变异，以致其编码的氨基酸改变，进而影响蛋白质的功能。

与药代动力学和药效动力学相关的基因突变可能导致其编码的酶的活性改变，从而进一步影响药物疗效及毒副反应，这也从理论上提示了探究特定基因型与用药剂量关系的可能性。

2.华法林的药物基因组学华法林是一种香豆素类口服抗凝药，自20世纪50年代问世以来已在世界范围内广泛用于血栓栓塞性疾病的防治。

最新华法林的药物基因组学_宫田敏行

0.008 0.154 0.775
w/*3 0.063 0.001 0.010 0.052
low *3/*3 0.001 0.000 0.000 0.000
华法林
白种人（高加索人）中 VKORC1/CYP2C9的基因型频率
CYP 2C9 high w/w
w/*3 low *3/*3
华法林 high
Kimura et al., Thromb Res, 2007
不同VKORC1和CYP2C9基因型与华法林的
日剂量差异
CYP2C9*3, Ile359Leu
VKORC1, 3730G>A
p=0.016
p=0.005
Warfarin (mg/day)
(N) WT (88)
Warfarin
mg
3.05
年龄
-0.141 1.69
性别所有因素中此60.个78变6 量对8其.12 *
体重中33％华法林0总.37剂4 量变7异.78 * VKORC1, -1639G存>A在直接0.影73响5 . 5.88 **
GGCX, 8016G>A
-0.451 4.60 **
CYP2C9*3, 42613A>C -0.847 5.19 **
+/- SD +/- 1.05
Hetero (9)
2.17 +/- 0.84
AA (80)
2.83 +/- 1.00
AG (14)
3.68 +/- 1.12
Kimura et al., Thromb Res, 2007
年龄、性别、体重与特定基因变异对华 法林剂量影响作用的多元回归分析
独立影响因素

CYP2C9和VKORC1基因多_省略_栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响_娄莹

256中国临床药理学杂志第28卷第4期2012年4月（总第150期）临床研究Clinical StudyCYP2C9和VKORC1基因多态性对肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响Influence of CYP2C9and VKORC1genetic polymorphisms on initial anticoagula-tive effects of warfarin in Chinese pulmonary embolism patients收稿日期：2012－02－09修回日期：2012－02－22基金项目：国家科技重大专项基金资助项目（2008ZX09312－018，2011ZX09304，2012ZX09303008－001）作者简介：娄莹（1978－），女，博士研究生，主治医师，主要从事心血管内科和心血管药物的临床药理学研究通信作者：李一石，教授，博士生导师Tel ：（010）88398395E －mail ：liyishi@娄莹1a ，刘红1a ，韩璐璐1a ，谢爽1a ，黄一玲1a ，高小晶1a ，段兵1a ，柳志红1b ，李一石1a （1.北京协和医学院，中国医学科学院阜外心血管病医院，a.卫生部心血管药物临床研究重点实验室，b.肺血管病诊治中心，北京100037）LOU Ying 1a ，LIU Hong 1a ，HAN Lu －lu 1a ，XIE Shuang 1a ，HUANG Yi －ling 1a ，GAO Xiao －jing 1a ，DUAN Bing 1a ，LIU Zhi －hong 1b ，LI Yi －shi 1a（1.a.Key Laboratory of Clinical Trial Research in Cardiovascular Drugs Minis-try of Health ，b.Pulmonary Vascular Disease Center ，Cardiovascular Institute and Fuwai Hospital ，Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Science ，Beijing 100037，China ）摘要：目的评价细胞色素P450酶2C9（CYP2C9）及维生素K 环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1）基因多态性对中国肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响。

华法林基因型与临床用药


DNA 分子 (chromosome)
碱基
A
T G C
基因 1 编码区
蛋白质 1 非编码区
基因 2 编码区
蛋白质 2
非编码区
单核苷酸多态性(SNP)
是指在基因组上单个核苷酸的变异,包括置换、 颠换、缺失和插入。从理论上来看每一个 SNP 位 点都可以有 4 种不同的变异形式 , 但实际上发生的 只有两种 , 即转换和颠换 , 二者之比为 2 :1 。 SNP 在CG序列上出现最为频繁,而且多是C转换为T ,原 因是CG中的C常为甲基化的,自发地脱氨后即成为T。 一般而言 ,SNP 是指变异频率大于 1 % 的单核苷酸 变异。在人类基因组中大概每 1000 个碱基就有一 个 SNP , 人 类 基 因 组 上 的 SNP 总量 大 概 是 3×106 个 。
华法林简介
华法林制剂是一种消旋混合物，由Ｒ-华法林 和 S- 华法林等比例构成，其中 S- 华法林的抗凝活 性是Ｒ-华法林的3 ～ 5 倍，提供华法林制剂70% 的抗凝活性，起主要的抗凝作用。 华法林在体内主要由细胞色素氧化酶 ( Cytochrome P450 ， CYP) 家族成员代谢，但具 有构象选择性。研究表明，Ｒ-华法林主要由 CYP1A2 、 CYP3A4 和 CYP2C19 代谢，而抗凝作用更 强的 S- 华法林 85% 以上经由 CYP2C9 代谢转化为无 活性的6-和7-羟化产物。
此外，这种检测还有没有其他应用方式？
华法林用药未来模式
CYP2C9、 VKORC1
基因检测
华法林初始 剂量计算
INR监控
调整维持剂量
快速确定华法林剂 量范围，保证疗效， 减少出血风险
用药3-5天后首次验血， 初期每周2次，稳定后 每月1次。

华法林药物基因组学研究及临床应用进展

华法林药物基因组学研究及临床应用进展
张婷;胡永芳
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2008(17)8
【摘要】华法林是临床上常用于治疗血栓性疾病的一种香豆素类口服抗凝药,具有抗凝和溶栓的双重作用.华法林血浆药物浓度和疗效存在明显的个体差异和种族差异,如何在临床安全、合理使用华法林长期以来是许多研究者关注的重点和难点.文中从药物基因组学角度阐述导致华法林维持剂量个体间差异的原因,综述CYP2C9和VKORC1等基因的遗传变异对华法林药物反应差异的影响,并介绍国内外基于药物基因组学研究结果结合临床数据构建华法林维持剂量模型的最新临床应用进展,为个体化治疗提供了新的视角.
【总页数】5页(P630-634)
【作者】张婷;胡永芳
【作者单位】北京大学第三医院药剂科,北京,100083;北京大学药学院药事管理与临床药学系,北京,100083;北京大学第三医院药剂科,北京,100083
【正文语种】中文
【中图分类】R972.2;R969.3
【相关文献】
1.华法林出血并发症相关药物基因组学研究进展 [J], 刘佳;杨洁;尹彤
2.华法林抗凝治疗剂量的药物基因组学研究——理论和应用前景 [J], 尹彤;徐斌
3.华法林药物基因组学的研究推动其个体化医疗的进程 [J], 曾婷;陈苏红;刘志红;王升启
4.药物基因组学引导下华法林应用研究进展 [J], 任怡荣; 刘岳; 杨晨光; 朱火兰; 汪芳
5.华法林的药物基因组学研究及其临床应用进展 [J], 刘嘉;王连生
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合理应用华法林提供参考。 1 华法林药代动力学相关基因多态性 1． 1 华法林的代谢
华法林是由 S-对映体和 R-对映体组成的消旋 化合物，其中，S-华法林抗凝活性是 R-华法林的 3 ～ 5 倍，提供了华法林 70% 的抗凝活性［2-3］。两种对映 体在体内被不同的细胞色素 P450( cytochrome P450， CYP) 同工酶通过羧基化代谢成非活性产物。S-华 法林 85% 以上由 CYP2C9 代谢为无活性的 6-和 7-羟 化产物; 而 R-华法林主要经 CYP3A4、1A1、1A2 代 谢［4］。在上述几个代谢酶中，对华法林剂量个体差 异影响最大的是 CYP2C9。 1． 2 CYP2C9 基因多态性与华法林个体剂量差异的 关系
出血合并症。近年研究表明，华法林个体剂量差异与影响华法林代谢和作用的多个基因多态性如 CYP2C9、VKORC 等有关。
本文回顾华法林的药物基因组学研究进展，为临床合理应用华法林提供参考。
关键词 华法林; 药物基因组学
中图分类号: R 973． 2
文献标识码: A
文章编号: 1008-5734( 2011) 1-0032-06
目前研究表明，VKORC1 － 1639 G、1173 C、3730 A 等位基因与华法林高剂量相关［15］。Yuan 等［14］研 究发现 VKORC1 启动子的多态性( － 1639 G ＞ A) 与 华法林维持剂量有 关，－ 1639GG 和 AG 基 因 型 与 AA 基因型相比，其启动子活性高，VKORC1 mRNA 表达增加，VKORC1 蛋白也相应增加，引起 VKORC
VKORC1 基因位于 16 号染色体，其编码的产物 VKORC1 是复合 脂 蛋 白 酶 系，存 在 于 内 质 网 膜 上。 目前 该 基 因 研 究 的 主 要 位 点 是 位 于 启 动 子 区 － 1639G ＞ A、内含子区 1173C ＞ T 及位于非编码区 的 3730A ＞ G 位点。其中 － 1639G ＞ A 和 1173C ＞ T 两个位点在亚洲人群中呈现强烈连锁不平衡( 1inkage disequilibrium，LD) 。 ［14］
·32·
药物不良反应杂志 2011 年 2 月第 13 卷第 1 期
·安全用药·
ADRJ，February 2011，Vol 13． No． 1
华法林的药物基因组学及其合理应用
娄莹 李一石* ( 中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院心内科，北京 100037)
摘要 华法林为香豆素类抗凝血药，广泛用于防治血栓栓塞性疾病。华法林治疗窗窄，剂量个体差异大，临床应用中易出现
CYP2C9 基因多态性对于临床用药的指导意义 在于: ( 1) CYP2C9 基因变异的患者所需华法林维持 剂量较低，且需要较长时间华法林血药浓度才能达 到稳态; ( 2) 携带 CYP2C9* 2 及 CYP2C9* 3 变异基 因的患者，容易出现 INR 超过治疗窗，出血合并症也 相应增 加，尤 其 是 在 华 法 林 初 始 治 疗 阶 段; ( 3 ) CYP2C9 基因变异的患者调整华法林至稳定维持剂 量的时间较长，在治疗初始阶段应加强监测，减少出 血等不良反应的发生。 1． 3 CYP2A6 基因多态性与华法林剂量的关系
CYP2C9 基因位于染色体 10q24． 2 上，包括 9 个 外显子和 8 个内含子［5］。大量研究表明 CYP2C9 基 因开 放 读 码 区 存 在 着 多 态 性，分 别 为 野 生 型 CYP2C9* l 和变异型 CYP2C9* 2 至 CYP2C9* 13［6］。目 前研究表明与华法林剂量密切相关的基因多态性为
不同基 因 型 的 患 者 华 法 林 的 剂 量 需 求 不 同。 Aithal 等［9］研究了 CYP2C9 基因多态性对华法林剂 量的影响。结果表明，携带 1 个或多个 CYP2C9* 2 和* 3 等位基因的患者，与 CYP2C9* l / * l 的患者相比， 所需的华法林剂量较低，而出血等合并症较多。这种 结果 在 此 后 的 多 个 临 床 研 究 中 被 证 实。Sanderson 等［7］分析了 9 个临床研究( n = 2775) ，结果显示，与野 生型 CYP2C9* l / * l 的 患 者 相 比，携 带 至 少 1 个 CYP2C9* 2 等位基因的患者华法林日平均剂量减少 17% ，而携带至少 1 个 CYP2C9* 3 等位基因的患者 华法林日平均剂量减少 37% ，患者的出血风险也相 应增加。张婷 等［10］ 采 用 荟 萃 分 析 方 法 分 析 了 中 国 人群( n = 571) 华法林药效与 CYP2C9 基因多态性的 关系。结果显示，携带 CYP2C9* 2 或* 3 等位基因的 患者较携带 CYP2C9* l / * 1 的患者，华法林日平均剂 量减少 0． 93 mg ( 95% CI: － 1． 31 ～ － 0． 56，P ＜ 0. 0001) ，同 时 抗 凝 过 量 的 发 生 率 也 较 高。 刘 彦 等［11］对 161 例口服华法林抗凝的中国汉族患者进 行 CYP 2C9 基 因 型 检 测，结 果 显 示 携 带 CYP2C9 1075 AC 基因型( 即 CYP2C9* 3 等位基因) 的患者华 法林维持剂量明显低于携带 AA 基因型的患者，且 前者在抗凝初始阶段出血发生率高，达华法林稳定 剂量-效应关系所需时间比后者长。
Pharmacogenomics of warfarin and its rational use
Lou Ying，Li Yishi ( Department of Cardiology，Fu Wai Hospital of Peking Union Medical College and Chinese Academy of
ABCB1 基因编码的 P-糖蛋白是位于肝细胞、小 肠上皮细胞膜及近端小管刷状缘的跨膜转运蛋白， 负责将外源性物质转运出细胞，该蛋白过度表达时 导致细胞内药物浓度降 低。Wadelius 等［13］ 研 究 了 华法林敏感性与 ABCB1 的关系。他们分析了 201 例患者，发现一种包含外显子 263435T 的 ABCB1 单 倍体在所需华法林剂量低的患者中过度表达，表明 P糖蛋白在华法林的代谢过程中可能发挥了一定作用。 2 华法林药效动力学相关基因多态性 2． 1 华法林的作用机制
Medical Scina)
ABSTRACT Warfarin is a coumarin anticoagulant widely used in the treatment and prevention of thrombo-embolic disorders． Warfarin has narrow therapeutic window and individual differences in dose，and hemorrhagic complications may occur in clinical use of warfarin． Recent studies indicate that the individual difference in warfarin dose is associated with gene polymorphisms influencing metabolism and action of warfarin such as CYP2C9，VKORC，and so on． The paper reviews the progress of the pharmacogenomics of warfarin in order to provide a reference for rational use of warfarin in clinical practice． KEY WORDS warfarin; pharmacogenomics
·34·
药物不良反应杂志 2011 年 2 月第 13 卷第 1 期
ADRJ，February 2011，Vol 13． No． 1
* 通信作者: 李一石，女，教授，博士生导师，电话( 010) 88398395，E-mail: liyishi@ public3． bta． net． cn
药物不良反应杂志 2011 年 2 月第 13 卷第 1 期
ADRJ，February 2011，Vol 13． No． 1
·33·
CYP2C9* 2( 430C ＞ T) 及 CYP2C9* 3 ( 1075A ＞ C) 变 异。两者均可使 CYP2C9 酶活性降低，进而导致华 法林 代 谢 减 慢 且 清 除 减 少。 在 亚 洲 人 群 中 CYP2C9* 2 检出率几乎为零，CYP2C9* 3 检出率为 2% ～ 10%［7］。 而 在 高 加 索 人 群 中 CYP2C9* l、 CYP2C9* 2 和 CYP2C9* 3 的 检 出 率 分 别 为 80% ， 13% 和 7%［8］。
华法林通过抑制维生素 K( Vit K) 依赖型凝血 因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 的 活 化 而 发 挥 抗 凝 作 用。 含 有 谷 氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，以及蛋白 C 和 S，必须经过羧化酶的羧化作用才能成为有活性的凝 血因子。在羧化过程中偶联氢醌型维生素 K( KH2 ) 被氧化成环氧型维生素 K( KO) 。华法林通过抑制 维生素环氧化物还原酶复合体( VKORC) ，使 KO 无 法被还原成 KH2 ，阻止了 Vit K 的循环应用，使凝血 因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及蛋白 C 和 S 无法羧化而停留 在没有抗 凝 活 性 的 前 体 阶 段，从 而 达 到 抗 凝 目 的。 研究表明，VKORC 是 Vit K 依赖性凝血因子生成的 限速酶，由多个亚基构成，其中的 VKORC1 亚基是 华法林的作用靶点。 2． 2 VKORC1 基因多态性与华法林个体剂量差异 的关系
Freeman 等［12］在临床研究中发现 S-华法林代谢 还与 CYP2A6 有关，CYP2A6 同样具有基因多态性，即 野生型 CYP2A6* 1 ( His 160) 和变异型 CYP2A6* 2 ( Leu 160) 。在 38 名 研 究 对 象 中 CYP2A6* 1 / CYP