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元素杂质方法验证
元素杂质是指不同于主要成分的微量元素或化合物。
为了保证药品的质量和安全性，需要对药品中的元素杂质进行验证。
以下是几种常用的元素杂质方法验证：
1. 原子荧光光谱法（AA）：该方法是根据不同元素的原子吸收特性，利用吸收光谱测定其中某些元素的含量。
AA法具有灵敏度高、分辨率好、选择性强等优点，是常用的元素杂质分析方法之一。
2. 感应耦合等离子体质谱法（ICP-MS）：该方法可以同时测定元素杂质的多个元素，具有高精度和高分析速度等优点。
3. 原子荧光光度法（AED）：使用激发光源使样品中的元素发生激发态，然后测量其发射光谱，从而确定其中的元素种类和含量。
该方法具有很高的检测灵敏度和多元素分析的能力。
4. 燃烧离子色谱法（CIC）：CIC法主要用于测定药品中的卤素含量，该方法具有独特的分离能力和极高的灵敏度。
5. 紫外-可见分光光度法（UV-Vis）：该方法主要用于有色元素的检测，如铁、铜、镍等金属离子。
通过测量样品的吸收光谱，可以确定其中的元素含量。
如何完成原料药中元素杂质的风险评估报告一、元素杂质控制的法规背景药品中的元素杂质不能给患者带来任何治疗益处，其需要被限制在一定限度，否则其进入人体可能造成急性或慢性中毒。
国际人用药品注册技术协调会ICH 在2014年12月公布了元素杂质指南Q3D，期待其执行以保护所有患者的公共健康。
接着各大药监机构也陆续公布了具体指南和药典附录要求，如美国在2018年8月公布Elemental Impurities in Drug Products Guidance for Industry指南并要求执行美国药典<232> ELEMENTAL IMPURITIES—LIMITS和<2232> ELEMENTAL CONTAMINANTS IN DIETARY SUPPLEMENTS；欧盟在2018年12月颁布CERTIFICATION POLICY DOCUMENT Content of the dossier for chemical purity and microbiological quality并在EP5.20. Elemental impurities和2.4.20 Determination of elemental impurities项下注明具体要求；日本在JP上要求执行Controlof Elemental Impurities in Drug Products和2.66 Elemental Impurities Procedures；中国CDE2020年10月在网站上已经公开征求ICH指导原则《Q3D （R2）：元素杂质指导原则》的征求意见稿，并在中国药典第四部附录2321中包含了砷、铬、汞、铅测定法。
如今，原料药企业按照ICHQ3D基于风险进行内部的系统评估和控制是基本的要求，同时在向各大药监系统提交原料药DMF 中也需要提供必要的信息。
如：EDQM在2019年1月执行的前述CEP递交要求申请文件包含的内容中3.2impurities项下明确规定企业必须进行元素杂质的评估，自行决定是否提交评估报告，但至少提交在评估基础上的元素杂质的讨论信息。
药物杂质的检查方法
药物杂质的检查方法有很多种，常见的方法包括以下几种：
1. 高效液相色谱法（HPLC）：HPLC是一种高效的分离和定量分析方法，可用于检测药物中的有机杂质、无机杂质和杂质含量。
2. 气相色谱法（GC）：GC是一种常用的分析方法，它可以用来检测药物中的挥发性有机杂质和有机溶剂残留。
3. 红外光谱法（IR）：IR可以用来检测药物中的无机杂质和有机杂质，通过物质吸收特定的红外辐射来确定杂质的种类和含量。
4. 质谱法（MS）：质谱法可以用来鉴定和定量分析药物中的有机杂质，通过对样品的质谱图进行分析，可以确定杂质的分子结构和相对分子量。
5. 元素分析法：元素分析法主要用于检测药物中的无机杂质，通过测定药物样品中各元素的含量，可以判断杂质的种类和含量。
此外，还有很多其他的检测方法如薄层色谱法（TLC）、紫外-可见光谱法（UV-Vis）等，根据具体的药物和杂质的性质选择合适的检测方法进行分析。
原料药中元素杂质的法规要求及控制方法张再奇元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。
某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。
因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。
一、各国法规变更史（1）EMA、EP关于元素杂质的修订EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。
但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。
EMA对元素杂质的修订如下表1。
（2）ICH对元素杂质的修订历程ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。
（3）USP对元素杂质的修订历程FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。
针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。
美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。
修订历程详见下表2。
（4）中国药典对重金属检测的修订中国药典对重金属检测的修订主要体现在表3中，名称仍然为重金属，方法仍采用比色法，2017年中国成为了ICH成员国，未来中国的药政监管将遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。
元素杂质检测 ich限度一、引言元素杂质检测是药品生产过程中非常重要的环节，它能够保证药品的质量和安全性。
ICH限度是国际上公认的药品中元素杂质含量标准，对于制药企业来说，掌握ICH限度非常重要。
二、元素杂质检测1. 元素杂质的种类元素杂质包括有害元素和有用元素两种。
其中有害元素包括铅、汞、砷等，这些元素会对人体健康造成危害；有用元素包括钙、镁、锌等，这些元素在适量情况下对人体健康有益。
2. 元素杂质检测方法目前常用的元素杂质检测方法包括原子吸收光谱法（AAS）、电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-OES）和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）等。
其中，ICP-MS是最常用的方法之一，其灵敏度高、准确度高，并且能够同时检测多种元素。
三、ICH限度1. ICH限度简介ICH限度是国际上公认的药品中元素杂质含量标准，其全称为“国际药品注册申请的杂质限度指南”。
ICH限度是由国际药品监管机构共同制定的，其目的是为了保证药品中元素杂质含量不会对人体健康造成危害。
2. ICH限度的制定ICH限度是由国际药品监管机构共同制定的，包括美国FDA、欧洲EMA、日本厚生劳动省等。
这些机构通过对相关研究数据进行分析和评估，确定了各种元素在药品中的安全限度。
3. ICH限度的应用制药企业在生产过程中需要根据ICH限度要求进行元素杂质检测，并且确保检测结果符合ICH限度标准。
如果超出了ICH限度要求，则需要进行相应处理或者重新生产。
四、总结元素杂质检测和ICH限度是保证药品质量和安全性非常重要的环节。
制药企业需要掌握相关知识，并且遵循相关标准进行生产。
同时，监管部门也需要加强对于制药企业的监管力度，确保每一个生产环节都符合相关标准。
元素杂质限度和测定指导原则元素杂质限度和测定指导原则本指导原则提供了评估和控制化学药品中元素杂质有关依据，以及元素杂质种类及其限度的确认⽅法、测定元素杂质的可选⽅法。
除另有规定外，化学药品中元素杂质的限度应符合本指导原则的相关要求。
元素杂质包括可能存在于原料药、辅料或药品中的催化剂和环境污染物。
这些元素杂质可能是天然存在的，或是⼈为引⼊的（如催化剂），也可能是⾮⼈为引⼊的（例如：药品⽣产过程中由所⽤原料药、⽔或辅料或⽣产设备引⼊，以及包装材料可能迁移带⼊）。
本指导原则规定的限度不适⽤于中药、中成药、放射性药物、疫苗、细胞代谢产物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全⾎、⾎细胞成份或包括⾎浆及⾎浆衍⽣物在内的⾎液衍⽣物、⾮体循环透析液，以及为了治疗作⽤⽽⼈为引⼊到药品中的元素；也不适⽤于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织⼯程）的药品。
除另有规定外，本指导原则规定的限度不直接适⽤于原料药和辅料。
但为使药品中的元素杂质限度能符合规定，药品⽣产企业需要⼀些原料药或辅料中元素杂质含量（或浓度）相关信息。
药品⽣产企业可以使⽤原料药或辅料⽣产企业提供的元素杂质测试数据或者风险评估报告。
原料药和辅料的合格供应商提供的元素杂质数据可供药品⽣产企业⽤于证明最终药品是否符合本指导原则的限度要求。
原料药和辅料⽣产企业选择进⾏风险评估的元素，须依照表2进⾏。
对某些天然来源的原料，因其含有⾃然界与⽣俱来的元素，必须在风险评估中加以考虑。
1. 风险评估中应考察的元素根据药品中元素杂质分类及其毒性、是否⼈为引⼊以及给药途径，风险评估中应考虑的元素杂质见表1。
表1 风险评估中应考察的元素注：①1类元素是对⼈体有害元素，在药品⽣产中禁⽤或限制使⽤。
②2类元素通常被认为是给药途径依赖型的⼈体有害元素。
根据它们出现于药品中的相对可能性，进⼀步分成2A和2B亚类。
③3类元素⼝服给药途径的毒性相对较低（⾼PDE值，通常>500µg/天），但在吸⼊和注射给药途径的风险评估中仍需考虑。
元素杂质方法学验证要求1. 引言元素杂质是指在某种物质中存在的与主要成分不同的微量元素。
在科学研究和工业生产中，对元素杂质的检测和分析是十分重要的。
元素杂质的存在会对物质的性质和品质产生重要影响，因此需要进行方法学验证来确保检测结果的准确性和可靠性。
本文将介绍元素杂质方法学验证的要求和相关内容，包括验证的目的、验证的方法、验证的标准和验证的结果分析等。
2. 验证目的元素杂质方法学验证的主要目的是评估检测方法的准确性、可靠性和适用性，确保元素杂质的检测结果能够满足科学研究和工业生产的需求。
具体而言，元素杂质方法学验证的目的包括： - 评估检测方法的准确性，即检测结果与真实值的接近程度； - 评估检测方法的可靠性，即重复性和再现性； - 评估检测方法的适用性，即对不同样品和不同元素杂质的检测能力。
3. 验证方法元素杂质方法学验证的方法主要包括实验设计、样品准备、仪器设备、检测过程和数据处理等。
3.1 实验设计实验设计是元素杂质方法学验证的基础，合理的实验设计能够提高验证结果的可靠性和可重复性。
实验设计要考虑以下因素： - 样品数量和选择：根据验证目的和要求，确定所需的样品数量和类型； - 实验方案：制定详细的实验方案，包括样品处理、仪器设备操作等； - 实验流程：确定实验的步骤和顺序，确保实验的连贯性和可操作性。
3.2 样品准备样品准备是元素杂质方法学验证的关键环节，合理的样品准备能够保证样品的代表性和一致性。
样品准备要考虑以下因素： - 样品采集：选择合适的样品采集方法和工具，确保采集的样品代表性； - 样品存储：合理存储样品，避免元素杂质的变化和污染；- 样品处理：根据验证目的，对样品进行必要的处理，如溶解、提取等。
3.3 仪器设备仪器设备是元素杂质检测的关键设备，合适的仪器设备能够提高检测的准确性和可靠性。
仪器设备要考虑以下因素： - 仪器选择：选择适合元素杂质检测的仪器设备，如原子吸收光谱仪、电感耦合等离子体质谱仪等； - 仪器操作：熟悉仪器的操作方法和操作流程，确保操作的准确性和可靠性； - 仪器校准：定期对仪器进行校准和维护，确保仪器的准确性和稳定性。
只需4步，做好药品中元素杂质的分析方法验证
国际药品注册网
2018-12-28
对于法规指定的24种元素杂质，在风险评估(Risk Assessment) 过程中，除了可以通过文献查询、供应商调查等非实验手段来确认的低风险金属元素杂质之外，还可以通过一定数量的筛查试验，来评估其他相关元素杂质的潜在浓度水平。
监管机构的行业指南指出，根据具体的试验目的（筛查试验/常规实验），所有的试验开展之前，都要先进行合理恰当的方法验证。
今天就药厂实验室典型的元素杂质分析方法验证流程，以及与常见的HPLC方法验证的区别，分为几部分为大家进行介绍。
第一步：确定要验证的元素
在所有验证工作开始之前，首先要明确需要测试的元素杂质。
针对不同的给药途径，法规规定了对应的必须要评估的元素。
其中1类，2A类的7种元素，是对所有产品都适用的。
对于其他非强制/未主动添加的元素，药厂可以根据其潜在的风险来决定是否要包括在方法验证中。
对于这个问题，并没有统一的答案。
筛查所有的24种元素，很可能会带来额外的工作量和成本，但在法规全面执行的初期也不
失为一种稳妥的办法。
第二步：前处理方法
明确了要分析的金属元素之后，就要确认方法验证中最重要的部分-样品前处理。
好的方法验证，从前处理开始。
与<ICH Q3D>指导原则不同,USP<233>对于适用的四种前处理方法做出了明确的规定。
需要强调的是，绝大多数的验证数据偏差和后续方法开发的挑战，都来自前处理的环节。
虽然每种方法都有自己的特点和适合的样品类型（见下表），总体来说直接溶解法在操作的简易性与安全性，结果的稳定性上都
具有一定的优势，也是可以最先尝试的步骤。
比如对于有些易于直接溶解于有机溶剂（比如异丙醇, 二甲亚砜等等）中的医药中间体来说，由于避免了高温高压的反应过程，很多反应性，挥发性强的金属杂质都能获得不错的回收，可以为后期的方法验证以及最终的QC测试节约大量的工作量。
对于不能直接溶解的化合物，还可以选择间接溶解法。
其中密闭容器微波消解法是最主流的选择，涉及的方法参数组合也比直接溶解要复杂些。
•酸的选择
一般来说，浓/稀硝酸（14M,7M或者2M）可以作为尝试的起点。
作为补充，适量的双氧水也可以提供额外的氧化性，而不会产生干扰测试的离子。
当然也有很多硝酸无法消解的样品，比如抗抑郁药物卡马西平，盐酸阿米替林，盐酸丙咪嗪，就会在微波消解的条件下和硝酸反应生成极稳定的产物。
这时，您可以尝试使用王水或者反王水的组合。
当然，如果选择验证全部24种元素的话，适当比例的盐酸，可以在高温消解的同时，稳定诸如汞（Hg）和铂族元素（PGEs）等元素。
对于某些特殊样品，完全溶解可能会需要适量的氢氟酸（需要特殊的硬件），而传统的湿法消化中采用的高氯酸与硫酸，则很少在密闭消解和ICPMS平台上采用。
•样品量
尽量小，除了原料成本的考虑之外（有些API确实很贵哦），操作安全是很重要的因素。
浓酸氧化消解有机物的过程会瞬间产生大量的热量和气体，尽量选择小样品量对于样品溶解和总体操作安全性会有很大帮助。
当然样品量减小，会导致加标量和实际进样浓度成比例的减小。
这将对耗材（水/高纯酸）的纯度和仪器背景干扰的控制，提出更高的要求。
第三步：预实验
在摸索出完全溶解样品的方法之后，简单的预实验可以帮助实验室确认消解溶液的稳定性，仪器参数的设置准确度和精密度的大致范围。
为最终的完整方法验证做好准备。
可能遇到的一些常见问题包括：
第四步：完整方法验证
经过之前预实验步骤，方法参数都已经确认，最后的方法验证反而会是最直接的环节（见下表）。
最后需要强调的是，元素杂质实验的系统适应性要求与传统的液相方法是有区别的，其中：
1. 系统适应性可以通过日常的调谐（daily tune）来实现；
2. 质量分辨率(mass resolution)可以通过每月一次的质量调谐来实现；
3. 对于痕量金属分析来说，“重复5-6次进样，RSD保持在NMT 2%”是很难实现的；
4. ICPMS的线性范围非常大，常规定量分析一般做0.5J与2J 即可，不用做5个标准点。
