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EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约50%的亚洲患者和11%～16%的西方患者存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（主要包括Exon 19 Del和21 L858R）；对这类患者，NCCN国际指南目前推荐一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗。
近年来，第二代、第三代EGFR-TKI横空出世，同时众多研究表明联合EGFR-TKI和其他治疗方式（比如化疗和抗血管治疗等）的策略在一线使用也表现出良好的疗效。
在如此众多的可选方案中，探究哪种一线治疗方案是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的优选，具有重要的临床意义和应用价值。
广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，针对“EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的最佳治疗方案”以网络荟萃分析的形式进行了深入分析。
2019年10月7日，这项研究在线发表于世界四大顶级医学期刊之一The BMJ （British Medical Journal，最新影响因子为27.604），这是BMJ正刊首次发表来自中国的肺癌治疗相关研究，是我国肺癌治疗领域的一大突破。
文章一览当前EGFR-TKI呈现“三代同堂”的盛况：一代的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）；二代的阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）；三代的奥希替尼（Osimertinib）。
EGFR-TKI的问世极大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。
而一线EGFR-TKI单药治疗一段时间后，不可避免的出现耐药，为了进一步改善患者的生存、延缓耐药的出现，在现有可行药物的基础上联合更多临床可用的治疗手段的联合治疗亦进入人们视线，比如，NEJ026研究中厄洛替尼联合贝伐单抗（Erlotinib+Bevacizumab）以及NEJ009研究中吉非替尼联合培美曲塞为基础的含铂双药化疗（Gefitinib+PbCT:gefitinib+pemetrexed based chemotherapy），较相应EGFR-TKI 单药治疗，均显示出更好的PFS生存获益。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
1.1下列选项中，关于肺原发涎腺型透明细胞癌的叙述错误的是B1.2浸润性非黏液性腺癌以（）为标尺记录不同亚型B1.3关于细支气管腺瘤的临床病理学特征，下列描述中错误的是（）A1.4下列选项中，关于近端型细支气管腺瘤的描述正确的是（）D1.5下列选项中，关于原位间皮瘤的描述正确的是（）D1.6胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤患者的中位生存期是（）个月C2.1以下哪项不属于胸腺上皮肿瘤（）B2.2第五版删除了第四版中的胸腺瘤是（）B2.3区分AB型胸腺瘤和A型胸腺瘤需要哪项免疫染色指标协助确定肿瘤中未成熟T细胞的数量（）A2.4胸腺瘤的独特组织学与以下哪些特征无关（）D2.5以下说法正确的是（）C2.6惰性胸腺瘤为主的热点突变基因是（）B3.1下列哪一个是RET融合阳性的NSCLC靶向药物（）C3.2ALK最常见的融合蛋白是（）B3.3RET融合在（）中发生率最高A3.4是肺癌患者优先用于分子检测的样本类型B3.5肺小细胞肺癌分子检测的适宜人群包括（）D3.6MET在NSCLC中最常见的变异类型是（）C4.1肺肿瘤常发生驱动基因的异常，以下说法不恰当的是（）D4.2以下有关肺黏液性肿瘤的描述中，不正确的有（）C4.3关于浸润性黏液腺癌说法不正确的是（）D4.4细支气管腺瘤最典型的特点是（）A4.5患者胸片显示大叶性肺炎，穿刺病理见少量分化良好的黏液细胞，最可能的诊断是（）C4.6以下属于高级别腺癌的组织学生长方式有（）B5.1肿瘤免疫逃逸有哪些机制（）D5.2对于伴随诊断和免疫诊断，哪种说法是正确的（）A5.3Fc效应中，哪一种效应引起irAE增加（）C5.4哪种标本进行PD-L1检测，阳性的可能性比较大（）D5.5关于免疫治疗的靶细胞，以下正确的是（）A5.6PD-L检测判断标准中，不用百分率表达的是（）B6.1微浸润性腺癌浸润成分（）B6.2浸润性腺癌的诊断标准不包括（）E6.3原位腺癌肿瘤细胞的生长方式（）A6.4变异型腺癌不包括（）D6.5浸润性腺癌常见组织学类型不包括（）D6.6肿瘤侵犯脏层胸膜是（）E7.1可表现出咳嗽、咳痰、咯血、喘鸣、胸闷、上腔静脉综合征、胸腔和心包积液、Pancoast综合征等C7.2肺癌筛查的年龄段为（）D7.3获取肺癌细胞学或组织学检查技术不包括（）D7.4建议肺癌筛查的间隔时间为（）B7.5中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）共（）部分B7.6肺癌的危险因素不包括（）B8.1Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者手术切除标准有（）A8.2关于肺癌的病理学评估活检标本或细胞学标本，属于指南1类推荐证据的是A8.3对于EGFR-TKI耐药患者，建议进行（）检测B8.4关于免疫组织化学检测叙述有误的是（）C8.5关于手术切除标本的处理叙述有误的是（）C8.6ⅡA～ⅡB期患者，推荐以（）为基础的方案进行辅助化疗，不建议行术后辅助放疗D9.1对于Ⅳ期NSCLC非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者，如PS评分0～1分，指南所推荐的1类证据治疗方案为（）A9.2无症状或无脑转移的广泛期SCLC患者，PS评分3～4分的化疗方案不包括（）E9.3SCLC和LCNEC患者N0的根治术后纵隔淋巴结情况，推荐术后辅助治疗方案为（）A9.4关于Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗的一线治疗方案不包括（）E9.5Ⅳ期NSCLC患者，肺部手术前存在孤立性骨转移，推荐放疗联合（）治疗D9.6对于Ⅳ期NSCLC鳞状细胞癌驱动基因阴性患者，如PS评分2分，指南所推荐的2类证据治疗方案为（）D10.1不同驱动基因对应不同的治疗策略，肺癌ALK融合突变阳性首选的靶向药物是（）B10.2抗血管小分子TKI的药物，除外（）D10.3肺癌精准诊疗的优势是（）E10.4肿瘤分子诊断技术的特点是（）E10.5首个肺癌PD-1单抗药物在我国上市，开创了免疫治疗的新模式是在（）D10.6肺癌无创靶向用药基因检测项目的采血管是（）A11.1指南一致推荐，亚裔人群肺腺癌EGFR基因的检测范围应涵盖EGFR （）号外显子E11.2根据流行病学调查结果显示，在非小细胞肺癌中，占比最高的是（）A11.3对于EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB期NSCLC患者，优先推荐（）作为辅助治疗A 11.4对于腺癌术后病理标本应给出腺癌亚型及比例（以5%含量递增比例），微乳头型腺癌及实体型腺癌未达（）也应列出D11.5对于早中期NSCLC患者，外科手术根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段，一致推荐的手术方式有（）E11.6辅助化疗的方案推荐采用以（）为基础的双药方案C12.1下列哪种非小细胞肺癌脑转移发生率最高A12.2下面有关小细胞肺癌和非小细胞肺癌临床特点描述错误的是E12.3小细胞肺癌的特点是D12.4评价非小细胞肺癌放化疗疗效，下列方法那种敏感性和特异性最高D12.5根据NCCN指南，晚期NSCLC患者在行分子检测时，应同步进行D12.6非小细胞肺癌在所有肺癌所占的比例约为C13.1关于放射粒子植入治疗与外照射的区别，叙述不正确的是B13.2蒸汽消融治疗肺癌的优点不包括D13.3氩氦刀的适应症不包括E13.4肺癌的微创介入治疗不包括A13.5血管介入不包括B13.6肺癌血管介入治疗适应症，错误的是A14.1关于化疗联合免疫治疗SCLC 的机制，叙述不正确的是E14.2延长三线及以上小细胞肺癌的抗血管生成药是C14.3以下叙述不正确的是E14.4FDA 批准的允许用来治疗三线及以上小细胞肺癌的免疫检测点抑制剂是C14.5批准允许一线免疫检测点抑制剂联合化疗治疗小细胞肺癌的药物C14.6小细胞肺癌的发病率为A15.1irAE的毒性累及心肺，其表现不包括D15.2晚期NSCLC一线免疫联合治疗的疗效和安全性荟萃分析纳入（）款PD-(L)1抑制剂B15.3免疫相关不良反应发生机制说法错误的是（）E15.4112个研究，19217例患者irAE发生率pool分析结果正确的是（）E15.5EGFR-TKI耐药NSCLC的三期临床试验正确的是（）A15.6下列不属于irAE高危因素的是（）A。
第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识（2023｝要点近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体醋氨酸激酶抑制剂（EGFR-T阳）已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSC L C）患者的标准治疗选择，但EGFR-T阳耐药是难以避免的临床和科学难题，尤真以第三代EGFR-TKI治疗耐药最被临床所关洼。
第三代EGFR-TKI治疗后耐药机制多样化，墓于不同耐药机制探索个体化治疗方案，不仅可以进一步延长患者生存，还可以提升患者整体生活质量。
对于三代EGFR-TKI 耐药后治疗策略，既往临床实践中以传统化疗为主，但化疗疗效高限，远不能满足临床需求。
因此，重庆市肺癌精准治疗协作组（CPLOG）针对第三代EGFR-TKI治疗耐药后诊疗策略进行多次探讨，最终形成了第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识，旨在为临床实践中应对三代EGFR-TKI耐药提供参考及指导，规范临床诊疗实践，进一步改善EGFR 突变晚期NSCLC患者的生存及生活质量。
NSCLC重要的致癌驱动因素之一，表皮生长因子受体（EGFR）基因的发现，推动了以生物标志物为指导的晚期肿瘤患者的全新治疗模式。
伴随着EGFR酶氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发迭代，与一／二代EGFR-TKI 相比，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI口显出更优的疗效和安全性，已成为EGFR突变晚期患者一线以及经－／二代EGFR-TKI治疗后存在T790M突变患者二线标准治疗优选。
使用第三代EGFR-TKI治疗后仍不可避免地会发生耐药，使得EGFR突变晚期患者的长期生存受限。
如何克服耐药，已成为第三代EGFR-T KI在｜｜笛床进一步发挥作用，延长患者生存，提高患者生存质量的关键问题。
阳瞌点第三代EGFR-T阳的耐药机制，依据现高临床证据制定相应的耐药后处理策略，为临床在应对三代EGFR-T KI耐药后的临床诊疗f是供参考。
一、文献评价方法学二、耐药评估及机制探索EGFR突变主要是指EGFR基因第18～21号外显子上酷氨酶敷酶区域发生的突变其中第19号外显子的非移码缺失突变相21号外显子的L858R 错义突变为常见突变，约占EGFR突变的8S%～90%，真余10%～15%的类型则称之为罕见突变，包括G719X、L861Q、57681及20号外显子插入突变等。
