凋亡抵抗与人肝癌细胞对紫杉醇耐药关系的研究

细胞凋亡和抗凋亡机制的研究及其在肿瘤治疗中的应用细胞凋亡是一种体内细胞自主死亡的过程，是机体为了保持内环境稳定而采取的一种重要性状。

细胞凋亡可以通过特定的信号传导途径调节和实现，其过程包括形态变化、核小体碎裂以及噬菌体形成等。

细胞凋亡在机体的很多生理过程中都发挥着重要的作用，例如胚胎发育、生殖细胞分化以及免疫系统调节等。

同时，细胞凋亡也是一种控制肿瘤细胞生长的机制。

一些癌症细胞对细胞凋亡的控制失去了平衡，导致这些细胞在体内过度增殖、形成肿瘤。

因此，控制癌细胞的凋亡是肿瘤治疗的重要手段之一。

在控制细胞凋亡的调节机制中，参与的信号通路主要包括内源性和外源性两类。

内源性通路由于细胞的生理过程和受到的压力而发挥作用，主要包括线粒体相关通路、内隐凋亡途径等。

而外部刺激，例如细胞的激素变化、药物治疗等，都会影响细胞凋亡的发生和进程。

研究发现，肿瘤细胞通常具有减少细胞凋亡的特点，这是癌细胞能够在体内长期存留的重要原因之一。

因此，控制肿瘤细胞凋亡的机制，可以有效地治疗肿瘤。

抗凋亡机制是细胞针对环境压力产生的一种应激反应，主要包括促进细胞增殖、迟延细胞凋亡等。

在癌症治疗中，抗凋亡机制的研究也受到了关注。

未来的肿瘤治疗策略可能会结合控制细胞凋亡和干扰抗凋亡机制，来更有效地治疗肿瘤。

通过对细胞凋亡和抗凋亡机制的研究，在肿瘤治疗中可以采取多种策略。

例如，通过特定的药物治疗激活细胞凋亡通路，来促进肿瘤细胞的死亡。

又例如，通过细胞免疫疗法激活机体免疫系统，抑制肿瘤细胞的增殖和生长等。

总的来说，细胞凋亡和抗凋亡机制的研究，不仅有助于我们理解生命过程中的一些基本规律，还可以为肿瘤治疗提供有效的思路和方法。

未来，我们期待更多科学家的加入，为细胞凋亡和抗凋亡机制的研究提供更加深入的探索和解释。

细胞凋亡与癌细胞耐药性研究细胞凋亡是一个重要的细胞死亡机制，它在维持组织稳态、预防癌症发展和抵抗病原体感染等方面起着关键作用。

然而，癌细胞对细胞凋亡的逃逸是导致癌症发展和治疗失败的重要原因之一。

近年来，研究人员致力于探索细胞凋亡与癌细胞耐药性之间的关系，并寻求新的治疗策略以克服耐药性问题。

一、细胞凋亡的机制细胞凋亡，又称程序性细胞死亡，是一种高度调控的自杀程序。

在正常情况下，细胞凋亡通过激活信号通路或遗传调控来实现。

这些调控因子包括凋亡相关蛋白（如Bax、Bcl-2等）、半胱氨酸蛋白酶（如caspase家族成员）以及DNA损伤传感器等。

细胞凋亡过程中，细胞核出现DNA断裂和染色质凝集的特征，细胞膜发生变化并最终破裂。

二、癌细胞耐药性的机制癌细胞耐药性指的是癌症患者在接受化疗或放疗时，癌细胞对抗治疗药物的能力增强，导致治疗效果降低或失效。

癌细胞耐药性可以通过多种途径获得，包括多药耐药转运蛋白的表达增加、细胞凋亡通路的改变、DNA修复能力的提高以及肿瘤微环境的影响等。

这些因素共同作用，使癌细胞克服治疗的压力，生存下来并继续扩增。

三、细胞凋亡与癌细胞耐药性之间的关系细胞凋亡的抑制和癌细胞耐药性之间存在紧密联系。

研究发现，细胞凋亡途径的异常激活或变异可以导致肿瘤细胞对化疗药物的耐药性增加。

例如，Bcl-2家族蛋白的过度表达会抑制细胞凋亡的发生，从而使癌细胞对化疗药物产生耐药性。

此外，一些细胞凋亡途径的调控因子在癌细胞中发生突变，也会使癌细胞对治疗产生抗性。

四、克服癌细胞耐药性的策略针对癌细胞耐药性的挑战，研究人员提出了多种新的治疗策略。

1. 多靶点联合治疗：通过联合使用多种药物或靶向剂，同时作用于细胞凋亡途径的不同环节，以增加治疗的有效性。

2. 调亡原基因治疗：通过基因编辑技术或基因传递技术，修复或激活细胞凋亡途径中的异常基因，恢复细胞对治疗的敏感性。

3. 免疫疗法：利用免疫系统识别和攻击癌细胞，增强机体对癌细胞的抗肿瘤免疫反应。

Cell癌细胞“凋而不亡”，科学家揭示耐药持久性癌细胞产生的新机制！抗癌治疗产生耐药性的原因除了遗传性改变，另一个主要原因是持久性耐药细胞的产生。

持久性细胞（PS）获得非突变的瞬时药物耐受表型，在靶向和常规治疗过程中逃避凋亡。

PS在功能上可定义为细胞死亡诱导处理后没有发生耐药突变仍存活的细胞，其表型特征已基本研究清楚，包括：1）瞬时性耐药；2）对脂质过氧化物酶GPX4的依赖性；3）减少细胞周期动力学；4）相似的基因表达谱，统称为EMT（上皮间质转化）特征。

但是，PS在促凋亡的抗癌药物中存活的分子机制还不清楚。

FOREWORD2022年9月，圣裘德儿童研究医院的Douglas R.Green团队在《Cell》上发表了题为“Sublethal cytochrome c release generates drug-tolerant persister cells”的文章。

该研究发现使用促凋亡BH3类似物处理后仍存活的癌细胞是通过亚致死性线粒体外膜通透（MOMP）和细胞色素c诱导产生应激反应而存活下来的，但这种应激反应与caspases无关。

癌细胞因此获得一种持久性状态，能够促进体内转移。

原文链接：/10.1016/j.cell.2022.07.025文章中用于荧光辅助细胞筛选分析的GFP-Booster Alexa Fluor®488、RFP-Booster Alexa Fluor® 568，以及用于免疫沉淀的GFP-Trap® Magnetic Agarose均来源于Proteintech旗下品牌Chromotek。

研究内容细胞凋亡可被外在死亡受体途径和内在线粒体途径诱导。

其中内在线粒体途径的关键步骤是线粒体外膜通透性改变，该过程由BCL2家族效应蛋白BAX、BAK、BOX负责。

线粒体外膜渗透（MOMP）发生后，线粒体蛋白（如细胞色素c）被释放到胞质，激活caspase启动细胞凋亡。

EGCG联合紫杉醇对肺癌A549细胞增殖、凋亡的影响作者：王江红， 徐莉， 董扬， 郭述良， WANG Jianghong， XU Li， DONG Yang， GUOShuliang作者单位：重庆医科大学附属第一医院呼吸内科,重庆,400016刊名：重庆医科大学学报英文刊名：Journal of Chongqing Medical University年，卷(期)：2012,37(4)被引用次数：1次参考文献(15条)1.Sarcevi(c) B Apoptosis in tumors 2009(z2)2.Burz C;Berindan-Neagoe I;Balacescu O Apoptosis in cancer:key molecular signaling pathways and therapy targets 2009(06)3.Khan N;Mukhtar H Multitargeted therapy of cancer by green tea polyphenols 2008(02)4.Wu A H;Tsenq C C;Van Den Berq D Tea intake,COMT genotype and breast cancer in Asian-American women 2003(21)5.Luo T;Wang J;Yin Y(-)-Epigallocatechin gallate sensitizes breast cancer cells to paclitaxel in a murine model of breast carcinoma[外文期刊] 2010(01)6.Sarkadi B;Homolya L;Szakács G Human mutidrug resistance ABCB and ABCG transporters:participationin a chemoimnunity defense system 2006(04)7.Khan N;Adhami V M;Mukhtar H Renew:grcen tea polyphenols in chemoprevention of prostatecancer:preclinical and clinical studies 2009(06)8.潘宏铭;吴金民;郑树茶多酚对二甲基肼诱发小鼠大肠肿瘤的抑制作用 2005(06)9.Shimizu M;Deguchi A;Joe A K EGCG inhibits activation of HER3 and expression of cyclooxygenase-2 in human colon cancer cells 2005(01)10.Jung Y D;Kim M S;Shin B A EGCG,a major component of green tea,inhibits tumour growth byinhibiting VEGF induction in human colon carcinoma cells 2001(06)11.唐旭东;周新;李刚绿茶提取物EGCG对肺癌细胞HIF-Iα和VEGF表达的影响 2009(02)12.Fabregat I Dysregulation of apoptosis in hepatocellular carcinoma cells[期刊论文]-World Journal of Gastroenterology 2009(05)13.Schr(o)der M;Sutcliffe L Consequences of stress in the secretary pathway:the ER stress response and its role in the metabolic syndrome 201014.Meares G P;Zmijewska A A;Jope R S HSP105 interacts with GRP78 and GSK3 and promotes ER stress-induced caspase-3 activation 2008(02)15.Ermakova S P;Kang B S;Choi B Y(-)-Epigallocatechin gallate ovcrcomes resistance to etoposide-induced cell death by targeting the molecular chaperone glucose-regulated protein 78 2006(18)引证文献(1条)1.罗居东.薜姣.葛欣.葛杨杨.曹建平.张舒羽PPARα活化增加肿瘤细胞对EGCG的敏感性的机制[期刊论文]-科技导报 2013(27)本文链接：/Periodical_cqykdxxb201204005.aspx。

紫杉醇耐药原因
紫杉醇是一种广泛应用于肿瘤治疗的化疗药物。

尽管它在治疗癌症方面具有较高的效果，但一些肿瘤细胞会对紫杉醇产生耐药性，即不再对该药物敏感。

以下是一些可能导致紫杉醇耐药的原因：
1. 细胞内药物排出机制：某些细胞可能表达了多种药物泵，例如P-glycoprotein（P-糖蛋白），这些泵可以将药物从细胞内
排出，减少药物在细胞内的积累。

2. 基因突变：细胞内的基因突变可能导致细胞对紫杉醇的耐药性。

例如，突变可能发生在药物的靶点微管蛋白（如β-tubulin）上，导致药物无法结合或影响其结合效果。

3. 细胞死亡途径异常：紫杉醇主要通过干扰肿瘤细胞的有丝分裂过程诱导细胞死亡。

因此，某些肿瘤细胞可能具有异常的细胞死亡途径，不受紫杉醇的影响。

4. 细胞内修复机制：细胞可能具有有效的DNA修复机制，可
以修复紫杉醇引起的DNA损伤，从而减少药物对细胞的毒性
作用。

5. 其他耐药机制：除上述原因外，还有多种其他机制可能导致细胞对紫杉醇产生耐药，例如细胞信号转导通路的异常、细胞周期调控异常等。

需要指出的是，不同的肿瘤类型和个体之间对紫杉醇的耐药机
制可能有所不同，因此准确确定耐药原因需要进行个体化的研究。

紫杉醇对癌症的疗效紫杉醇（paclitaxel）是从红豆杉科红豆杉属（Taxus）植物的树皮中提取得到的二萜类化合物。

它是一种新型的微管稳定剂，具有独特抗癌活性，被美国国立癌症研究所认为是近15～20年来肿瘤化疗的最重要的进展。

作为晚期卵巢癌的二线治疗药，至今已在40多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效。

紫杉醇由于资源匮乏和水溶性低的问题而限制了它的临床应用。

1、多西紫杉醇结构多西紫杉醇是在C4和C5位置上含有一个带有氧四环的紫杉烷环结构，并在C13位置上含有一个庞大的酯侧链。

在其体外活性结构关系中显示C13酯侧链的特性和构型对于多西紫杉醇体外抗微管蛋白活性是置关重要的。

2、作用机制多西紫杉醇的作用机制主要在微管。

微管是由微管蛋白聚合而成。

微管蛋白则是α由和β两个多肽亚单位所组成的分子量为10万kDa的蛋白质。

在微管蛋白的聚合作用和微管的解聚作用之间存在动态平衡。

多西紫杉醇能加快微管蛋白聚合成微管的速度并延缓微管的解聚作用，导致形成稳定的非功能性的微管束，从而破坏有丝分裂和细胞增殖。

2、多西紫杉醇的药代动力学的药代动力学体外实验证实，多西紫杉醇对多种小鼠及人的肿瘤细胞株具有细胞毒作用，其细胞毒作用是紫杉醇的1.3－12 倍。

多西紫杉醇与紫杉醇的细胞内药代动力学比较显示出，（1）细胞内的药物浓度是紫杉醇的3倍；（2）细胞内贮留时间是紫杉醇的3倍；（3）药物表现为作用时间和浓度的依赖性。

研究表明泰索帝对5－Fu、DDP、VCR或VP16产生获得性耐药的多种细胞株无耐药性。

此外，尽管已有报道多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药，但研究显示，对紫杉醇的耐药细胞株仍对多西紫杉醇敏感。

对于药代动力学来讲，多西紫杉醇的血药浓度时间曲线下面积与所给多西紫杉醇剂量成正比，与多西紫杉醇清除无关，这符合线形药代动力学。

多西紫杉醇主要在肝脏中经细胞色素P450代谢形成4种主要代谢产物。