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药理学——镇痛药知识点归纳考情分析镇痛药（1）吗啡和哌替啶的药理作用、药动学特点、临床应用及主要不良反应熟练掌握（2）吗啡的作用机制、依赖性产生原理及其防治掌握（3）镇痛药应用的基本原则掌握（4）可待因、丁丙诺啡、喷他佐辛、纳络酮和芬太尼的特点了解镇痛药——是一类主要作用于中枢神经系统，选择性减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应，但不影响意识及其他感觉的药物。
因多数药物反复应用可成瘾，又称麻醉性镇痛药或成瘾性镇痛药。
一、阿片生物碱类镇痛药：如吗啡和可待因等；二、人工合成镇痛药：如哌替啶、曲马多和芬太尼等；三、其他镇痛药：如罗通定、奈福泮等。
一、阿片类镇痛药阿片是罂粟果浆汁的干燥物，含20多种生物碱，分为：菲类（吗啡、可待因等）异喹啉类（罂粟碱等）（一）吗啡【药动学】1.吸收：口服易吸收，但首关效应显著，生物利用度低，故常注射给药。
2.分布：1/3与血浆蛋白结合，游离型吗啡迅速分布于全身组织，极少量通过血-脑脊液屏障进入中枢发挥作用。
3.代谢：60%～70%在肝中与葡萄糖醛酸结合，10%脱甲基生成去甲吗啡。
4.排泄：代谢物及原形主要经肾排泄，少量经胆汁排泄和乳汁排泄，t1/2约2.5～3h。
也可通过胎盘进入胎儿体内。
——故临产前及哺乳期妇女禁用吗啡。
【镇痛机制】◇吗啡 + 阿片受体◇阿片受体的类型：μ（产生成瘾性）κδσ【药理作用】1.中枢作用镇痛、镇静、致欣快抑制呼吸镇咳缩瞳催吐2.外周作用心血管：血管扩张平滑肌：兴奋镇痛、镇静、致欣快特点：作用强、选择性高、意识清楚。
慢性钝痛＞急性锐痛；镇静和致欣快作用可消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力。
抑制呼吸机制：降低呼吸中枢对CO2的敏感性，并直接抑制呼吸中枢。
特点：治疗量——呼吸频率减慢；急性中毒——呼吸频率3-4次/分，应给予中枢兴奋药解救。
——呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。
镇咳机制：抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。
第十七章镇痛药疼痛是多种疾病的症状，机体局部物理（刀、枪、烫伤）、化学性（酸、碱）——释放致痛物质（PG、5-HT、缓激肽）——痛觉感受器——传入神经——痛觉中枢——痛觉。
要辨证地看待疼痛，疼痛的性质和部位往往是诊断疾病的重要依据，例如阑尾炎的痛是转移性右下腹疼痛，心绞痛的胸骨后压榨性疼痛，并且放射到左肩、背部，在疾病未诊断清楚之前，不要轻易见痛止痛，以免延误诊断但是非常强烈的疼痛（心梗、外伤）可导致机体出现一系列的生理功能的紊乱，肌肉紧张、出汗升高，甚至休克和死亡，要用镇痛药。
镇痛药按药理作用现机理分为两类：1、中枢性镇痛药：作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉，消除或缓解疼痛，而对其他感觉无影响，并保持意识清醒的药物——阿片类生物碱及人工合成代用品——剧痛——久用成瘾性——成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药；2、外周镇痛药：这些药物除镇痛作用外，有的还有发热、抗炎、抗风湿的作用——解热镇痛药——风湿痛、钝痛。
第一节阿片生物碱类镇痛药阿片:为罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物,内含20多种生物碱(占25%)：菲类：吗啡占19%,可待因占0.5%——镇痛,镇咳作用.异喹啉类：罂粟碱占1%——松弛平滑肌作用.一、吗啡：（一）化学结构：CH3N1、主体结构是保留四个双键的氢化菲核（环A、B、C）2、与B环稠合的是N-甲基哌啶环；3、连接A环与C环有一氧桥；4、环A上有酚羟基和环C上有醇羟基，如果酚羟基上的氢被-CH3取代，镇痛作用减弱，如可待因；如哌啶环上N位甲基被烯丙基取代，则从激动剂变成拮抗剂，如纳酪酮。
（二）药动学特点：1、口服给药易吸收但利用率低——首过效应明显——注射给药——im、SC2、分布广泛，小剂量（1）BBB——CNS；（2）胎盘屏障——胎儿体内抑制呼吸——不能用作分娩止痛；（3）乳汁排泄——哺乳期妇女不能用；3、在肝内现葡萄糖醛酸结合而失效，经肾代谢。
（三）药理作用：作用比较广泛，对CNS、消化系统和心血管系统都有效。
第二十三章镇痛药
阿片生物碱类：吗啡、可待因
人工合成镇痛药：哌替啶、芬太尼、美沙酮、曲马多
非麻醉性镇痛药：罗通定、布桂嗪、高乌甲素
一、吗啡
[药动学]
(1)吸收：口服首关效应显著，生物利用度低。
皮下注射：吸收快，t1/21.7-3hr
(2)分布：全身分布，少量可通过血脑屏障—镇痛。
也可通过胎盘屏障
(3)排泄：肝脏代谢——活性产物：吗啡-6-葡萄糖苷酸。
肾脏排泄，少量可经乳腺和胆汁排出
[作用机制]
(1)疼痛
快痛(锐痛)、慢痛(钝痛)
(2)内源性的镇痛系统
【吗啡药理作用、应用、不良反应】
药理作用
临床应用
不良反应
1.中枢神经系统
（1）镇痛镇静欣快
急性剧烈疼痛：锐痛重外伤癌性剧痛复合麻醉
止泻
嗜睡→昏迷耐受性、依赖性=成瘾性
（2）抑制呼吸
心源性哮喘
呼吸抑制
2.外周作用
扩血管
体位性低血压、颅内压增高平滑肌（1）胃肠
止泻
便秘
（2）胆道
胆绞痛
（3）子宫
延长产程
（4）膀胱
排尿困难
3.免疫系统
免疫抑制作用
2.吗啡禁忌症：
分娩止痛、哺乳妇女、新生儿、支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤所致的颅内压升高者等等3.阿片类药物滥用及其治疗
(1)阿片类药物滥用——吸毒
二、可待因
镇痛作用是吗啡的1/12
镇咳作用是吗啡的1/4
无明显镇静作用
几乎不产生欣快感，很少成瘾
临床用作各种镇痛药，也可作为中枢性镇咳药，用于无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽。
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掌握吗啡和哌替啶的药理作⽤、药动学特点、临床应⽤及主要不良反应。
熟悉吗啡的作⽤机制，依赖性产⽣原理及其防治。
了解其他镇痛药和阿⽚受体拮抗剂的药理作⽤特点。
【病因】各种形式的伤害刺激作⽤于神经末梢均可引起疼痛（锐痛、钝痛）。
【镇痛药分类】分为强镇痛药和解热镇痛抗炎药两⼤类。
强镇痛药镇痛效果强，主要缺点反复应⽤容易导致成瘾，属⿇醉药品，应严格控制使⽤。
阿⽚类药物 阿⽚类药物具有强⼤的镇痛⽤，反复应⽤易于成瘾，故⼜称成瘾性镇痛药（或⿇醉性镇痛药。
⿇醉性药品）吗啡（morphine） [药理作⽤] 1、中枢神经系统： （1）镇痛、镇静吗啡具有很强的镇痛作⽤，对持续性钝痛较间歇性强。
a⽪下注射5-10mg，可持续4-5⼩时。
b镇痛范围⼴，各种疼痛均有效。
c镇痛时，意识及其它感觉不受影响具有明显的镇痛作⽤和欣快感，消除焦虑、紧张、恐惧等，提⾼疼痛的耐受性。
如外界环境安静，可致⼊睡。
d镇痛机制：与不同脑区（脑室导管周围灰质、丘脑、脊髓背⾓胶质区等）的阿⽚受体（吗啡受体）结合，摸拟内阿⽚肽（脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽）的⽤。
（2）镇咳为抑制咳嗽中枢所致 （3）抑制呼吸 a降低呼吸中枢对co2的敏感性治疗量：呼吸频率减慢；中毒量：呼吸衰竭死亡。
b由于抑制呼吸，新⽣⼉、婴⼉易中毒死亡，肺⽓肿、肺⼼病禁⽤ （4）其它 a催吐：初次使⽤时可出现恶⼼、呕吐、反复使⽤可减轻。
b缩瞳：针尖样瞳孔为中毒特征 2、⼼⾎管系统 （1）扩张外周容量⾎管及阻⼒⾎管，其机制与促进组胺释放和中枢交感张⼒降低有关 （2）由于抑制呼吸引起⼆氧化碳潴留，继发性引起脑⾎管扩张、脑脊液压⼒⾼ 3、平滑肌 （1）强⼤、持久地兴奋胃肠道平滑肌，使蠕动减少，此外还能抑制消化液分泌，可导致便秘。
（2）胆道括约肌痉挛性收缩，使胆道内压升⾼和诱发胆绞痛。
（3）输尿管收缩。
（4）⽀⽓管平滑肌收缩，可诱发哮喘发作。
（5）膀胱括约肌张⼒提⾼，导致尿潴留 [临床应⽤] 1、镇痛 （1）⽤于其它镇痛药⽆效的急性锐痛； （2）胆绞痛、肾绞痛宜合⽤阿托品。
药理学镇痛药、解热镇痛抗炎药一、阵痛药
、
二、解热镇痛抗炎药
1.药理作用与作用机制
PEG）合成和释放增加，使体温定点升高，引起发热。
解热镇痛抗炎药（NSAIDs）只能降低发热者的体温，但不能降至正常体温以下，而且不影响正常人的体温。
NSAIDs通过抑制外周病变部位的花生四烯酸代谢过程中的环氧酶（COX），使PGs合成减少而减轻疼痛。
阵痛作用部位主要在外周，对慢性钝痛有效，对急
性锐痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛无效。
长期应用一般不产生欣快感和成瘾性。
NSAIDs可抑制炎症部位COX，使PGs合成减少，炎症减轻。
并间接发挥抑制炎症反应中白细胞游走、聚集；减少缓激肽形成；稳定溶酶体膜并抑制溶酶体
酶释放等多种作用。
第二十一章镇痛药1.阿片受体激动药（1）吗啡的药动学特点、药理作用、临床应用、不良反应及其禁忌证（2）可待因、哌替啶、芬太尼、美沙酮、二氢埃托啡的药理作用及其临床应用（3）阿片类药物滥用的危害及其治疗2.阿片受体部分激动药和激动-拮抗药喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、地佐辛、曲马多的药理作用、临床应用及其不良反应3.其他镇痛药罗痛定、布桂嗪、奈福泮、高乌甲素、氟吡汀、齐考诺肽的药理作用特点和临床应用4.阿片受体拮抗药纳洛酮、纳曲酮等的药理作用及其临床应用一、阿片激动药【主打药】——吗啡【药动学特点】1.皮下注射吸收快，30min可吸收60%。
2.口服后易吸收，首过消除明显，生物利用度仅为25%。
3.1／3左右与血浆蛋白结合。
仅少量进入脑组织。
4.可通过胎盘进入胎儿体内。
5.大部分经肝脏代谢，主要从肾排泄。
【药理作用】——阿片受体激动剂。
1.对CNS作用（三镇二兴奋一抑制）（1）镇痛镇静：对各种疼痛均有效，对慢性钝痛优于间断性锐痛。
同时出现欣快感——效果良好的重要因素，也是成瘾的重要原因。
明显镇静作用，但无催眠作用。
（2）抑制呼吸：①抑制脑干呼吸中枢；②降低呼吸中枢对CO的敏感性——μ受体。
2中毒剂量——呼吸频率减慢至3～4次／分。
呼吸麻痹——急性中毒的主要死因。
（3）其他作用：①中枢镇咳——抑制延髓咳嗽中枢。
但因其成瘾性强，故不作为镇咳药使用——可待因。
②瞳孔缩小——兴奋动眼神经缩瞳核。
中毒剂量——针尖样。
③恶心呕吐——兴奋延脑催吐化学感受区。
【马上小结】吗啡对CNS作用3镇：镇痛、镇静、镇咳。
2兴奋：兴奋动眼神经缩瞳核——瞳孔缩小；兴奋延脑催吐化学感受区——恶心呕吐。
1抑制：抑制呼吸中枢。
④影响激素释放1）促进垂体后叶释放抗利尿激素；2）抑制促性腺释放激素释放：使血中黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）降低；3）抑制促肾上腺皮质释放激素的释放，使促肾上腺皮质激素（ACTH）水平降低。
镇痛药
1.疼痛
疼痛是一种令人不快的主观感觉和情感体验，是机体受到伤害刺激后产生的一种保护性反应。
病理生理意义：具有保护作用（局限性），但带给病人极大痛苦。
临床意义：疼痛的部位和性质具有诊断意义
2.疼痛的分类
2.1 持续时间
急性疼痛
• 短期存在，＜2个月；
• 躯体损伤，如手术、创伤后等；
• 有保护作用。
慢性疼痛
• ≥3个月；
• 多数与以往的损伤有关，还受其它的因素影响（心理、社会、经济等）；
• 目前被认为是一种疾病。
2.2 性质
锐痛
• 痛觉和痛反应均比较强烈；
• 持续时间较短；
• 如刺痛、绞痛、跳痛、灼痛、切割痛、撕裂样痛、触电样痛等；
钝痛
• 痛觉和痛反应均比较轻；
• 持续时间较长；
• 如胀痛、酸痛、隐痛、闷痛等。
2.3 发生部位
躯体痛
• 定位明确；
• 刀割样、针刺样疼痛；
• 常见骨痛和软组织疼痛。
内脏痛
• 定位不准确；
• 钝性、绞榨样疼痛。
神经痛
• 神经损伤或兴奋性增高；
• 糖尿病性神经痛（DNP）、带状疱疹后遗神经痛（PHN）
2.5 产生原因
生理性疼痛（伤害感受性疼痛）
• 外周伤害性刺激引起；
• 持续时间短；
• 保护作用；
病理性疼痛（神经病理性疼痛）
• 自发的；
• 痛觉过敏或超敏；
• 持续时间长、范围大。
3.疼痛与痛觉传导通路
刺激（伤害性刺激）→ 外周感受器（伤害性感受器）→ 神经冲动（伤害性信息）→ 感觉传入神经（伤害性传入通路）→ 中枢神经系统→ 各级中枢整合后产生疼痛感觉和疼痛反应
伤害性感受器：
外周游离的神经末梢；
广泛分布于机体的皮肤、肌肉、关节和内脏组织；
直接接受伤害性刺激或者间接为致痛物质所激活。
4.伤害性信息的传入
一般认为传导伤害性信息的纤维是较细的Aδ和C两类纤维；
Aδ纤维（有髓鞘）：传导速度快；
C纤维（无髓鞘）：传导速度较慢。
5.痛觉的上行传导通路
经脊髓、脑干、间脑中继后到大脑边缘系统和大脑皮质, 通过各级中枢整合后产生疼痛感觉和疼痛反应。
6.痛觉调制的机制
6.1. 痛觉调制的外周机制
伤害性刺激引起外周组织释放和生成多种化学和细胞因子，参与激活和调制伤害性感受器；创伤和炎症反应产生的这些介质直接激活伤害性感受器，使高阈值痛觉感受器转化为低阈值痛觉感受器，产生痛觉致敏。
外周组织释放和生成多种化学和细胞因子：（1）组织损伤产物：缓激肽、前列腺素、5－羟色胺、组胺、乙酰胆碱、腺苷三磷酸、H+和K+等；（2）感觉神经末梢释放：谷氨酸、P物质、钙降素基因相关肽、甘丙肽、胆囊收缩素、生长抑素、一氧化氮等；（3）交感神经释放：神经肽Y、去甲肾上腺素、花生四烯酸代谢物等；（4）免疫细胞产物：白细胞介素、阿片肽、激肽类等；（5）神经营养因子；（6）血管因子：一氧化氮、激肽类、胺类等。
6.2. 痛觉调制的中枢机制
闸门控制学说（20世纪60年代）
内源性痛觉调制系统（20世纪70年代）
可塑性改变或者中枢敏感化－痛觉调制的分子机制（20世纪80年代至今）
止痛药
脏器平滑肌绞痛－抗胆碱药(颠茄);
血管痉挛引起的心绞痛－扩张血管药(硝酸甘油);
炎症发烧慢性钝痛－非甾（zai）体类抗炎药(阿司匹林);
剧烈难忍疼痛－麻醉性镇痛药（多数易成瘾，作为麻醉药品管理）;
抗抑郁药，在非抑郁症有镇痛作用(抑制单胺通路)
卡马西平(carbamazepine),治疗三叉神经痛
麦角胺(ergotamine)治疗偏头痛
镇痛药
作用于CNS，在不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛的药物
使用原则：查明原因前不应轻易使用镇痛药
分类：
阿片生物碱类镇痛药
人工合成镇痛药
其他类镇痛药
阿片生物碱类镇痛药
罂粟果（yīng sù）浆汁的干燥物，含20多种生物碱,分为：
菲类：吗啡(10-15%)、可待因(1%) ——镇痛
异喹啉类：罂粟碱(1%) ——松弛平滑肌、舒张血管
吗啡（Morphine)
1.作用机制
主要分为μ（mu）δ（delta）κ（kappa）受体
阿片受体激动剂和拮抗剂激动剂：吗啡－μ受体，脑啡肽－δ受体，内啡肽－μ受体，强啡肽－κ受体，二氢埃托啡－μ、δ、κ。
拮抗剂：纳洛酮，拮抗以上三种受体
吗啡镇痛作用机制：
激动脊髓胶质区、延髓吻侧腹侧区、中脑导水管周围灰质的阿片受体，减少P物质释放，阻断神经冲动传递而镇痛
欣快：激动蓝斑核的阿片受体
2.药理作用
(1) 中枢神经系统：① 镇痛、镇静；② 抑制呼吸；③ 镇咳；④ 缩瞳；
(一) 镇痛
特点：① 作用强大，迅速缓解各种疼痛；② 不影响意识及其他感觉；③ 镇静；④ 欣快
(二) 抑制呼吸
激动呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，并抑制脑桥呼吸调整中枢，减慢呼吸频率，降低潮气量。
阿片急性中毒最常见的致死原因
（三）镇咳
激动延髓孤束核的阿片受体，抑制咳嗽
（四）其他作用
缩瞳：激动中脑盖前核的阿片受体催吐：激动延脑极后区的阿片受体
(2) 心血管系统：
扩张外周血管——降压（体位性低血压）
① 激动孤束核的阿片受体，降低中枢交感张力。
② 促进组胺释放
扩张脑血管——增高颅内压
抑制呼吸，致CO2蓄积。
(3) 胃肠道：收缩平滑肌、兴奋平滑肌
① 提高胃肠平滑肌张力，产生止泻及致便秘作用；
② 兴奋胆道奥狄氏括约肌，提高胆囊内压而致上腹不适甚至胆绞痛；
③ 兴奋支气管平滑肌，诱发哮喘；
④ 提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留
3.临床应用
3.1．各种急性锐痛、癌症剧痛、心肌梗死引起的剧痛，血压正常者可用；
3.2．心源性哮喘
机制：①扩张血管；②镇静；③抑制呼吸。
3.3．止泻：急、慢性消耗性腹泻。
4.不良反应
4.1. 副作用
4.2. 耐受性和依赖性：常规剂量2-3周交叉耐受替代疗法
4.3. 急性中毒：三大症状：昏迷呼吸深度抑制针尖样瞳孔
药物耐受性（drug tolerance）
指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。
特点：
① 对药物不同作用的耐受程度并非完全相同（如吗啡）
②具有可逆性
③交叉耐受性-化学结构或作用机制类似的药物
药物依赖性常同时伴有对该药的耐受性。
可待因（Codeine）
特点：镇咳作用较强（1/4 吗啡），
镇痛作用弱（1/12 吗啡）；
成瘾性弱于吗啡。
（OTC）
用途：缓解中等程度疼痛。
干咳、剧咳
人工合成镇痛药
哌替啶（Pethidine）/度冷丁（Dolantin）
作用特点：
• 镇痛作用弱，维持时间短；
• 镇咳作用弱；
• 不引起便秘，也无止泻作用。
临床应用
各种剧痛：治疗胆绞痛需合用阿托品；
麻醉前给药；
人工冬眠；
心源性哮喘。
美沙酮（Methadone）
主要特点：口服与注射同样有效；
虽也是阿片μ受体激动药，但消除半衰期期长，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状不如吗啡明显；
吗啡、海洛因等成瘾者使用美沙酮的主要目的是替代治疗，抑制吗啡戒断症状出现。
芬太尼（Fentanyl）
作用特点：
• 为阿片μ受体激动剂;
• 属强效中枢性镇痛药（100倍），镇痛作用产生快，但持续时间较短；
• 用于麻醉的镇静与镇痛，也用于各种原因引起的疼痛。
二氢埃托啡（dihydroetorphine）
作用特点：
• 主要激动阿片μ受体，对δ、κ作用弱
• 目前临床应用镇痛作用最强的药物（吗啡的6000-10000倍）
• 用于急性重度疼痛
• 依赖性强
喷他佐辛（Pentazocin）
主要激动κ、σ受体，但拮抗μ受体，成瘾性很小；
镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2。
用于各种慢性剧痛；
大剂量引起血压升高，心率加快。
其他镇痛药
曲马朵
激动阿片受体；适用于中、重度急慢性疼痛；久用也可成瘾。
罗通定
镇痛＜比哌替啶弱＞，镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关；镇静催眠；无成瘾性；用
于治疗慢性持续性钝痛。
阿片受体拮抗剂
纳洛酮（Naloxone）
竞争性阻断各亚型阿片R
用于：解救阿片类药物急性中毒，改善呼吸抑制、增加呼吸频率，使昏迷者复苏诊断吸毒成瘾者（纳洛酮催瘾实验）
纳曲酮（Naltrixone）
可用于防止复吸。
