-漫谈天然抗癌药物——紫杉醇

天然药物史话——紫杉醇【摘要】紫杉醇是从红豆杉的树皮，树根及其枝叶中提取的一种化合物，于1992年底被FDA批准作为抗晚期癌症新药上市。

美国肿瘤研究所认为紫杉醇是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。

紫杉醇类药物具有良好的抗肿瘤活性与其独特的抗肿瘤机理，研究表明紫杉醇可能通过多种信号传导通路和机制共同参与细胞凋亡。

尽管紫杉醇和多烯紫杉醇临床治疗上均有突出的贡献，但是依然存在诸多临床缺陷，例如水溶性差，耐药性以及毒性反应。

其中毒性反应包括骨髓抑制，神经毒性，肌肉关节疼痛，心脏毒性等。

近年以来对紫杉醇类药物进行水溶性的改善有很多报导。

一方面，通过前药策略对其结构进行化学修饰。

引入极性较大的基团用以提高化合物的水溶性。

包括引入氨基酸类，糖类，有机酸类水溶性片段以及成盐等，然而大多数却停步于临床药物阶段。

另一方面，通过不同的剂型进行研究也是改善其水溶性的另一种手段与策略，包括乳剂，脂质体，聚合物胶束和纳米粒等。

不过按其推荐给药方案计算费用约为进口普通紫杉醇的两倍，限制了其临床应用。

因此对紫杉醇类药物改善依旧需要进一步探索和研究，以期待更加安全有效经济的治疗药物。

【关键词】抗肿瘤药物、紫杉醇、紫杉醇作用机制、紫杉醇水溶性、紫杉醇类药物毒副作用、前药设计一．紫杉醇与癌症根据卫生部统计，近年来我国每年新增肿瘤患者212. 7万人，其中每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者;全国约有268. 5万左右的肿瘤现有患者，其中，恶性肿瘤现有患者约148. 5万左右;肿瘤死亡率呈现明显上升趋势，兼有发展中国家和发达国家高发谱并存的特点。

1从全球情况来看，肿瘤发生率预计在2000 - 2020年间将上升。

2随着科学，医疗诊断技术的进步，癌症已经人类致死的第一大死因，但是医学的进步和新药的研究上市，给人类战胜癌症带来了曙光。

同时，正因为全球癌症发病率的持续上升，抗肿瘤药物的市场的不断扩大，也为抗肿瘤药物的研发提供了巨大的机遇和挑战。

漫谈天然抗癌药物——紫杉醇作者：张修前来源：《中学生物学》2009年第09期摘要紫杉醇是存在于红豆杉树中的一种化学物质，其独特的抗癌疗效日益被人们重视，被誉为20世纪90年代国际上的抗癌药三大成就之一。

介绍了紫杉醇的抗癌机理及获取紫杉醇的几种方法。

关键词紫杉醇抗癌机理红豆杉中图分类号Q-49文献标识码E1963年美国化学家瓦尼和沃尔首次从一种生长在美国西部大森林中的太平洋杉的树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。

在筛选实验中，瓦尼和沃尔发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的抑制活性，并开始分离这种活性成份。

由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克大学的化学教授姆克法尔合作，通过X射线分析确定了该活性成份的化学结构。

1人类对紫杉醇抗癌作用的认识紫杉醇主要是一种四环二萜化合物，呈白色粉末状，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。

1979年，爱尔伯特爱因斯坦医学院的苏珊郝蔚芝报道了紫杉醇独特的活性作用机理，这使它进入成为一类新的肿瘤化疗药的雏形阶段。

约翰霍普金斯大学医学院报道了紫杉醇对晚期卵巢癌的惊人疗效，并被1989年的国内医药学年鉴收录。

也在1979年，施贵宝公司被美国国家癌症研究所指定为合作伙伴，共同对紫杉醇进行开发，目的是使其能进行产业化生产。

1991年，美国国家癌症研究所主任Broder博士断言在未来15年，紫杉醇将成为国际最主要的抗癌药物。

1992年12月美国食品药物管理局正式批准紫杉醇作为治，疗晚期卵巢癌的新抗癌药物。

紫杉醇作为一种高效、低毒、广谱、活性强、作用机制独特的抗癌天然药物，尤其是对子宫癌、卵巢癌、乳腺癌具有特殊的疗效，也可用于治疗肺癌、食管癌、生殖组织肿瘤、子宫内膜癌、淋巴瘤、膀胱癌等。

它的问世被誉为20世纪90年代国际上的抗癌药三大成就之一。

2紫杉醇的抗癌机理微管是真核细胞的一种组成成分，与细胞有丝分裂过程中纺锤体的形成密切相关。

微管主要成分是微管蛋白，分为α微管蛋白和β微管蛋白两种。

抗癌药王紫杉醇背景材料1963年，美国化学家瓦尼和沃尔首次从一种生长在美国西部大森林中被称为太平洋杉树皮和木材中分离到了一种粗提物，并发现该粗提物对离体培养的小鼠肿瘤细胞有很高的抑制活性。

1971年，他们同杜克大学的化学教授姆克法尔合作，通过x射线分析确定了该活性成分的化学结构一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇。

细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累使细胞停留在g2期和m 期直至死亡。

由于紫杉醇能够抑制细胞分裂，阻止癌细胞的增殖，所以可以抗肿瘤。

1992年12月29日，美国fda批准紫杉醇上市，商品名taxol，用于治疗卵巢癌，后连续被批准用于治疗转移性乳腺癌、转移性肺癌、白血病等。

在治疗类风湿性关节炎、早老性痴呆、先天性多囊肾病方面也存在潜力。

由于红豆杉分布地域较窄，而野生红豆杉的很多生物学特性，又限制了自然群落的发展，加之人为盗伐，如今全世界野生红豆杉已近濒危边缘。

只有大力发展红豆杉产业，才能有效保护野生资源，解决紫杉醇原料短缺问题。

目前有关红豆杉的研究主要集中在红豆杉植物的人工种植、化学提取、组织和细胞培养、紫杉醇的合成和化学修饰、生物转化、微生物和基因工程等方面。

其中，组织培养技术在红豆杉产业中应用最为广泛。

红豆杉组织培养技术包括两个层面：一是利用微繁技术生产大量的组培苗以满足人工栽培需求；二是通过愈伤组织或细胞悬浮大量培养，直接提取紫杉醇成分并用于药物生产。

相对于种子繁殖、人工扦插两种常规繁殖技术，微繁技术具有繁殖速度快、可控性强、植物材料利用少等突出优点，还可用于脱毒苗及新品种选育。

利用细胞悬浮培养方法提取紫杉醇是近年来红豆杉研究的一个重要课题。

自1989年首次报道细胞培养法生产紫杉醇以来，各国学者开展了广泛研究，特别是在紫杉醇生物合成途径及代谢调控、细胞培养动力学、利用生物反应器扩大培养和紫杉醇类物质的分离纯化方面取得了较大进展。

虽然紫杉醇是毒性较小的药物，但使用后仍存在一些不良反应，例如：（1）中性粒细胞减少：紫杉醇的主要毒性包括骨髓抑制（以粒细胞减少症为主）、神经毒性和肌肉毒性。

对于天然抗癌药物紫杉醇的探究一、紫杉醇的研究历史紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物树皮、针叶中分离出的一种四环二硝酸胺类化合物，它能有效地治疗晚期卵巢癌，乳腺癌和其它癌症，被称为是过去几十年中发现的最好的抗癌药物。

1992年12月29日，美国FDA正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌的新抗癌药物（商品名为Pach－taxel）。

由于紫杉醇在植物体中的含量相当低，大约从3～6棵60～100年生大树的树皮中才能提取到1g紫杉醇，可治疗一个癌症患者。

目前全球每年200kg紫杉自的消耗量意味着要砍伐100万棵红豆杉大树，随着紫杉醇应用范围的扩大，其需求量必然会逐年增加，而红豆杉树生长速度相当慢，直径20厘米的树需生长100年。

因此，伐树生产紫杉醇的方法不仅会严重破坏该树的长期生存和分布，也根本无法满足人们对紫杉醇的需求。

就目前研究结果表明：紫杉醇的主要来源仍是紫杉树皮，这种常绿乔木生长十分缓慢，大规模的砍伐必然严重破坏植物资源．二、紫杉醇的药理紫杉醇具有独特的作用机制，能诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配与微管稳定，从而阻止肿瘤细胞的生长。

药理实验证明，紫杉醇具有广谱抗癌作用，其抗癌性源于它作用细胞分裂过程中形成纺锤体的微管蛋白。

与常用的其它纺锤体毒物如阻止微管聚集的长春花碱、长春花新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素等作用相反，紫杉醇在低浓度下（0．25μm）就催化激管蛋白的迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管解聚作用。

正常微管在4 ℃低温或Ca2+存在下便可解聚，而紫杉醇作用后的微管则不发生解聚。

这样紫杉醇的活性表现在两个方面：1、对迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇冻结有丝分裂纺锤体，从而使肿瘤细胞停在G2期和M期，直至死亡。

2、抑制肿瘤细胞的迁移。

三、紫杉醇的毒副作用紫杉醇为作用机制新颖的抗肿瘤药物对卵巢届、乳腺癌、食道涵、头颈部群状细胞癌等多种肿在有效，因此为广谱抗肿瘤药。

但紫杉醇临床应用的某些方面有待继续研究，包括与其它抗肿在药物的联合用药、虽佳治疗方案、田注时间、耐受性等。

抗癌药物紫杉醇的全合成Holton合成紫杉醇路线的剖析一、本文概述本文旨在全面剖析紫杉醇全合成的Holton合成路线，这是一种被广泛研究和应用于抗癌药物紫杉醇生产的重要方法。

紫杉醇，作为一种具有显著疗效的天然抗癌药物，自被发现以来，其合成路线的研究一直备受关注。

Holton合成路线，作为其中的一种，凭借其高效、稳定和可持续的特点，在紫杉醇的工业生产中占据了重要地位。

本文将从紫杉醇的化学结构出发，详细阐述Holton合成路线的原理、步骤和关键反应。

我们将分析该路线的化学选择性、反应条件和反应机理，以揭示其高效合成紫杉醇的科学依据。

我们还将对Holton合成路线的优缺点进行评估，探讨其在实际工业生产中的应用前景和改进方向。

通过本文的剖析，我们期望能为读者提供一个清晰、全面的紫杉醇全合成Holton合成路线的理解，为相关领域的研究和开发提供有益的参考。

我们也希望借此机会推动紫杉醇合成路线的不断创新和优化，以更好地服务于抗癌药物的研发和生产。

二、Holton合成紫杉醇路线概述Holton合成路线是一种全合成紫杉醇的方法，由Robert A. Holton等人在1994年首次报道。

该路线从易得的原料出发，通过多步骤的化学转化，最终得到紫杉醇。

这一路线的成功，不仅为紫杉醇的大规模生产提供了可能，而且也为其他复杂天然产物的全合成提供了新的思路和方法。

Holton合成路线主要包括以下几个关键步骤：从简单易得的起始原料出发，通过一系列的化学反应，构建紫杉醇的基本骨架。

这些反应包括加成、消去、取代、氧化等，每一步都需要精确控制反应条件和选择适当的催化剂。

接下来，通过引入关键的侧链和官能团，进一步修饰紫杉醇的基本骨架。

这些侧链和官能团是紫杉醇具有抗癌活性的关键所在，因此它们的引入是整个合成路线的重中之重。

在这一步中，需要利用特定的化学反应，如酯化、酰胺化等，将侧链和官能团准确地连接到紫杉醇的基本骨架上。

通过一系列的纯化和结晶步骤，从反应混合物中分离出纯度较高的紫杉醇。

紫杉醇：具有里程碑意义的天然抗癌药物刘先芳;梁敬钰;孙建博【摘要】紫杉醇是从红豆杉树皮中分离得到的微量单体成分,作为世界上最优秀的植物抗癌药,紫杉醇及其衍生物是临床上常用的广谱抗癌药.自20世纪70年代发现紫杉醇后,科学家对此类化合物的构效关系、结构修饰、药理药效方面开展了大量研究,并开发出泰素、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛、信立他赛、康莫他赛等抗癌药.直到40年后的今天,科学家对紫杉醇的研究依然活跃,对其生物合成、真菌培养、新剂型开发等方面也成为新的研究方向.作为源于天然的单体成分开发成新药的成功典范,紫杉醇类化合物的研发历程对当前开发天然新药提供有益的借鉴.本文对紫杉醇的研发及最新进展进行综述,回顾其开发历程及相关研究,以期为天然药物的开发带来新的思考.%As a most effective monomer composition from bark of Pacific Yew,paclitaxel and its derivatives are used in clinical practice as broad spectrum anticancer drugs.Since its discovery in the 1970 s,many researches had been carried out,mainly focusing on themodification,structure-activity relationship and pharmacological activity.The great successes pressed ahead the development of a series of taxol-like drugs,includingtaxol,docetaxel,cabazitaxel,larotaxel.Nowadays,studies of taxol are still the hotpots,which concentrated on the new source such as cultivation of tissue,fungus culture and new dosage forms.As the representative of drugs research from natural source,taxol is worth to be summarized of its history and ongoing development for looking forward to bring new innovation mentality in new drugs.【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》【年(卷),期】2017(019)006【总页数】9页(P941-949)【关键词】紫杉醇;天然活性成分;广谱抗癌药;研发历程;研究进展【作者】刘先芳;梁敬钰;孙建博【作者单位】中国药科大学中药学院南京210009;中国药科大学中药学院南京210009;中国药科大学中药学院南京210009【正文语种】中文【中图分类】R283据世界卫生组织（WHO）关于癌症的实况报道，癌症已成为全球第二大死因，2012年约有1400万新发癌症病例[1]，2015年导致880万人死亡，预计今后20年新发病例数将增加70%＊＊＊。

紫杉醇详细资料大全紫杉醇别名红豆杉醇，泰素，紫素，特素，是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。

紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20 世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。

基本介绍•中文名：紫杉醇•外文名：taxol•别名：泰素、紫素、特素•类别：处方药•主要适用症：卵巢癌、乳腺癌•生理功能：抗癌概述,理化性质,鉴别,合成 ... ,概述1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。

在筛选实验中，Wani和Wall 发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。

由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过X-射线分析确定了该活性成份的化学结构，一种三环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。

紫杉醇是一种从裸子植物红豆杉的树皮分离提纯的天然次生代谢产物，经临床验证，具有良好的抗肿瘤作用，特别是对癌症发病率较高的卵巢癌、 ... 癌和乳腺癌等有特效。

紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物，被认为是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。

近年来地球人口和癌发率呈爆发性增长，对紫杉醇的需求量亦明显增大。

目前临床和科研所需的紫杉醇主要是从红豆杉中直接提取，由于紫杉醇在植物体中的含量相当低（目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅有0.069%），大约13.6kg的树皮才能提出1g的紫杉醇，治疗一个卵巢癌患者需要3-12棵百年以上的红豆杉树，也因此造成了对红豆杉的大量砍伐，致使这种珍贵树种已濒临灭绝。

天然药物化学史话紫杉醇四十年天然药物化学史话：紫杉醇四十年——纪念M. E. Wall博士和M. C. Wani博士发表紫杉醇结构40周年河北医科大学药学院天然药物化学教研室史清文教授摘要：癌症是威胁人类健康的第二大疾病，征服癌症是科学家们的一大梦想。

天然产物一直是发现新药和药物先导化合物的重要途径之一，很多抗癌药物都是直接或间接来源于天然产物。

紫杉醇是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。

紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点，包括寻找新的生物资源、化学全合成、半合成、衍生物制备、生物转化、生物合成、生物工程、构-效关系研究、作用机制研究、药理学和药效学等研究。

2019年是发现紫杉醇结构 40 周年，对紫杉醇发现的曲折历史过程进行回顾和总结，以纪念这一伟大发现并纪念为紫杉醇的研究与第二代紫杉醇的开发作出贡献的科学家。

关键词：紫杉醇；研究历史；抗癌；回顾；新药发现Historical Story of Natural Medicinal Chemistry: Taxol—— In memory of 40th anniversary of taxol structure was published by Dr. M. E.Wall and Dr. M. C. WaniSHI Qing-wen（Department of Natural Product Chemistry, School of Pharmaceutical Sciences,Hebei Medicinal University, Shijiazhuang 050017, China）Abstract: Cancer, as the second big disease, has long been considered and continue to be one of the majordeath threat ovcr all the world. Scientists have purseued their dream of conquering it. Natural products havetraditionally played a major role in new drug and leading compound discovery and many anticancer drugsstem directly or indirectly from the compounds of biogenic origin. Taxol is the most famous anticancer drugdiscovered and has been clinically used to treat breast cancer, ovarian cancer, part of neck and head cancer,and lung cancer. It is a diterpenoid alkaloid with anticancer activity,its novel and complicated structure,unique mechanism of action, and limited nature supply have aroused worldwide interesting in the scientificfield and make it the key point, including new biological resource, chemical total synthesis, semi-synthesis,derivatives preparation, biotransformation, biosynthesis, bioengineering, structure-activity relationship,mechanism study, pharmacological and pharmacodynamic study in the latter half of 20 century. Nowadaysthis year is the 40th anniversary of Taxol finding. This paper, which summarizes the tortuous discoveryprocess of Taxol and contribution of all the scientists involved in the study, is dedicated to these famousnatural product chemists for the research and development of Taxol and its second generation.Key words: Taxol; research history; natural medicines; anticancer; newdrug discovery据世界卫生组织（WHO ）报道，全球每年新增癌症病人超过1000万，每年死于癌症的病人在900万人以上。