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肿瘤免疫治疗的研究和应用进展随着医学技术的不断发展，人们对于肿瘤的治疗也越来越重视。
肿瘤免疫治疗作为一种新兴的治疗方式，受到了人们的广泛关注。
本文将介绍肿瘤免疫治疗的定义、发展历程、研究成果和临床应用。
1. 定义肿瘤免疫治疗是利用免疫系统来攻击肿瘤细胞的一种治疗方法。
它的原理是通过增强免疫系统的功能，使其能够识别并攻击肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的效果。
肿瘤免疫治疗分为被动免疫疗法和主动免疫疗法两类。
被动免疫疗法主要通过注射肿瘤特异性抗体来识别并攻击肿瘤细胞，而主动免疫疗法则是通过激活或引导患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
2. 发展历程肿瘤免疫治疗始于20世纪初，当时人们还不了解肿瘤和免疫系统的复杂性。
到20世纪50年代，人们开始发现T细胞在识别和攻击肿瘤细胞方面起着重要作用。
到了20世纪70年代，人们已经找到了一些能够识别并攻击肿瘤细胞的免疫细胞和分子，但是这些方法的临床应用效果并不理想。
到了21世纪，肿瘤免疫治疗开始逐渐成为前沿研究领域，并且在临床应用中取得了显著的进展。
3. 研究成果肿瘤免疫治疗的研究内容非常广泛，包括免疫检查点抑制剂、肿瘤特异性T细胞、疫苗、CAR-T细胞疗法等。
其中，免疫检查点抑制剂是目前最为火热的肿瘤免疫治疗方法之一。
它通过抑制T细胞的免疫检查点，使其能够对肿瘤细胞产生更强的攻击效应。
2018年，美国食品药品监管局批准了一种叫做Keytruda的免疫检查点抑制剂，用于治疗肺癌、黑色素瘤等多种癌症。
此外，肿瘤特异性T细胞是另一种重要的肿瘤免疫治疗方法。
它是从患者自身的免疫系统中分离出来的肿瘤特异性T细胞，可以通过体外反应器培养和扩增，最后再注射回患者体内。
研究表明，肿瘤特异性T细胞可以有效地攻击肿瘤细胞，取得了良好的临床疗效。
4. 临床应用目前，肿瘤免疫治疗已经在临床应用中取得了一定的成果。
免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等多种肿瘤免疫治疗方法已经在多种癌症的治疗中得到了应用，并取得了显著的治疗效果。
免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中的应用研究进展魏智民;陈寅;焦顺昌【摘要】Immune checkpoint inhibitors are fully humanized monoclonal antibodies, which mainly target programmed death-1 (PD-1),programmed death ligand-1(PD-L1)and cytotoxic T-lymphocyte antigen-4(CTLA-4).The inhibitors are approved for the treatment of patients with non-small cell lung cancer with effective and durable responses.This review summarized the mechanism and the clinical progress of these drugs in treatment of lung cancer,and the prognostic and predictive roles of related biomarkers.%免疫检查点抑制剂是一类针对细胞程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)以及毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的人源化单克隆抗体药物.在非小细胞肺癌患者的治疗方面,免疫检查点抑制剂表现出了显著且更加持久的疗效.本文就当前这类药物在肺癌治疗中的作用机制、临床研究最新进展以及相关生物标志物的预后和预测作用进行综述.【期刊名称】《中华老年多器官疾病杂志》【年(卷),期】2018(017)005【总页数】6页(P383-388)【关键词】生物标志物;免疫检查点;免疫治疗;肺癌【作者】魏智民;陈寅;焦顺昌【作者单位】解放军总医院肿瘤内科,北京100853;解放军总医院肿瘤内科,北京100853;解放军总医院肿瘤内科,北京100853【正文语种】中文【中图分类】R563在我国，肺癌在男性中的发病率和病死率均占所有恶性肿瘤的第1位，在女性中的发病率占第2位，病死率占第1位。
肿瘤免疫治疗中的免疫检查点抑制剂近年来，肿瘤免疫治疗在癌症治疗领域中引起了广泛的关注和研究。
在肿瘤发展的过程中，免疫检查点抑制剂作为一种新型的治疗手段，正逐渐展现出其独特的价值和潜力。
本文将对肿瘤免疫治疗中的免疫检查点抑制剂进行深入探讨。
一、免疫检查点抑制剂的概念与作用机制免疫检查点抑制剂是一类可以激活机体免疫系统，增强对肿瘤细胞的识别和消除能力的药物。
它的作用机制基于对免疫系统中的抑制性信号途径进行干预，以增强正常免疫应答。
免疫检查点抑制剂主要通过抑制免疫检查点分子与相应的配体结合，从而刺激T细胞的活化和增强免疫应答。
二、免疫检查点抑制剂的应用及疗效免疫检查点抑制剂已经被证实在多种恶性肿瘤的治疗中具有显著的疗效。
例如，抗CTLA-4单克隆抗体和抗PD-1/PD-L1单克隆抗体已经成功应用于黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种癌症治疗中。
它们可通过激活机体免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤能力，从而达到抗癌的效果。
三、免疫检查点抑制剂的副作用及安全性尽管免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了显著的突破，但其副作用也不容忽视。
常见的副作用包括免疫相关性皮炎、肝炎、胃肠道反应等。
此外，免疫检查点抑制剂还可能引发免疫介导的器官毒性反应，如免疫介导的甲状腺炎、免疫性肺炎等。
因此，在使用免疫检查点抑制剂进行治疗时，需要密切监测患者的不良反应并及时进行干预。
四、免疫检查点抑制剂的发展前景免疫检查点抑制剂作为肿瘤免疫治疗的重要组成部分，其发展前景十分广阔。
目前，许多研究机构正在进行与免疫检查点抑制剂相关的研究，以深化对其作用机制和应用范围的理解。
未来，随着研究的不断深入，我们可以预见，免疫检查点抑制剂将在肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用，为患者提供更加有效的治疗手段。
五、结语肿瘤免疫治疗中的免疫检查点抑制剂作为一种新型的疗法，已经在多种癌症治疗中取得了显著的疗效。
然而，其副作用和安全性也需要高度关注和重视。
为了更好地应用免疫检查点抑制剂进行肿瘤治疗，我们需要进一步加强研究，并制定出科学合理的用药策略。
肿瘤免疫治疗中的免疫检查点分子研究引言：随着肿瘤免疫治疗的迅速发展，免疫检查点分子作为重要的调控剂，逐渐成为癌症治疗的新靶点。
本文将介绍肿瘤免疫治疗中的免疫检查点分子相关的基础知识、最新发展以及其在临床应用中的前景。
一、免疫检查点分子概述1.1 免疫检查点分子的定义和作用机制在正常情况下，人体免疫系统能够辨识并清除异常细胞，但肿瘤细胞往往通过抑制或干扰免疫反应来逃避被杀伤。
而免疫检查点分子则是一类参与调节免疫活性的蛋白质，能够通过其与配体之间结合而负向调节T细胞活性，从而抑制对肿瘤细胞的有效攻击。
1.2 典型免疫检查点分子目前被广泛关注和应用的免疫检查点分子主要有CTLA-4（抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）、PD-1 （程序性死亡受体1）以及其配体PD-L1（程序性死亡配体1）。
CTLA-4主要在活化初期的T细胞表面表达，通过与CD80/86 结合而抑制自身的杀伤活性。
PD-1则广泛表达于多种免疫细胞表面，与PD-L1结合后发挥免疫调节作用。
二、免疫检查点分子与肿瘤相关的研究进展2.1 免疫检查点分子与肿瘤逃避机制肿瘤细胞通过高表达PD-L1等免疫检查点分子，通过与PD-1连接来使活化状态的T细胞功能受损，进而导致肿瘤逃避免疫监视。
此外，还有一些突变基因如JAK2和BRAF增强了肿瘤细胞对免疫抑制通路的依赖性。
2.2 肿瘤免疫治疗中的免疫检查点抑制剂由于免疫检查点分子在肿瘤逃避机制中的重要作用，科学家们设计出了一类叫做免疫检查点抑制剂的药物，能够通过阻断PD-1/PD-L1等配对结合来解除T细胞活性的抑制，并促进有效的抗肿瘤免疫反应。
这些抑制剂经过多个临床试验后，显示出可能成为癌症治疗领域的重大突破。
三、肿瘤免疫治疗中免疫检查点检测与预测3.1 免疫检查点分子表达与预后关联性一些近期的临床观察性和前瞻性实验室结果发现，患者肿瘤组织中免疫检查点分子如PD-L1高表达可以作为预后不良的标志，并提示针对该检查点进行治疗可能会有积极效果。
免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用与疗效评估随着医学科技的迅猛发展，肿瘤治疗领域也取得了显著的进展。
免疫检查点抑制剂作为一种新兴的肿瘤治疗方法，已经引起了广泛的关注。
它通过激活免疫系统，抑制肿瘤细胞逃避免疫清除的机制，显著改善了某些肿瘤类型的治疗效果。
本文将着重讨论免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用和疗效评估。
首先，免疫检查点抑制剂的应用已经得到了临床试验和病例实证的支持。
例如，CTLA-4抗体即免疫检查点抑制剂ipilimumab已经获得美国FDA的批准用于黑色素瘤的治疗。
另外，PD-1抗体（如nivolumab和pembrolizumab）和PD-L1抗体（如atezolizumab和avelumab）也已在多种恶性肿瘤的治疗中展示出显著的疗效。
这些结果表明免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中具有巨大的潜力，可以为患者提供更有效的治疗选择。
其次，对于免疫检查点抑制剂的疗效评估起着至关重要的作用。
疗效评估可以帮助医生确定患者是否适合接受免疫检查点抑制剂治疗，并监测治疗的效果。
免疫检查点抑制剂的疗效往往通过评估肿瘤的生存期、复发率和进展率等指标来进行评估。
首先，生存期是评估肿瘤治疗效果的重要指标之一。
临床试验和病例实证已经表明，免疫检查点抑制剂治疗可以显著延长患者的总生存期。
一项针对晚期黑色素瘤患者的研究发现，接受ipilimumab治疗的患者5年生存率为34%，与化疗组相比明显增加。
类似的结果在其他癌症类型中也得到了验证，进一步证明了免疫检查点抑制剂治疗对肿瘤的生存期具有积极影响。
其次，复发率和进展率也是疗效评估的重要指标。
免疫检查点抑制剂治疗可以显著降低肿瘤的复发率和进展率。
例如，针对非小细胞肺癌的一项研究发现，接受PD-1抗体治疗的患者的复发风险降低了43%。
类似的结果也在其他肿瘤类型中得到了证实，进一步证明了免疫检查点抑制剂在防止肿瘤复发和进展方面的疗效。
然而，尽管免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中显示出了明显的疗效，但仍然存在一些挑战。
抗肿瘤药的研究进展抗肿瘤药物是用于治疗癌症的药物，旨在杀死或抑制癌细胞的生长和扩散。
随着医学研究的不断进步，抗肿瘤药物的研究也取得了很大的突破和进展。
本文将探讨一些重要的抗肿瘤药物和相关研究进展。
一、化疗药物化疗药物是目前治疗癌症最常用的药物之一、近年来，许多新型的化疗药物在肿瘤治疗中取得了显著的研究进展。
1.免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是目前抗肿瘤药物研究的一个热点。
它们通过阻断癌细胞抑制免疫细胞的信号通路，激活和增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。
免疫检查点抑制剂已在多种恶性肿瘤治疗中取得了显著的疗效，如黑色素瘤、非小细胞肺癌等。
2.靶向治疗药物靶向治疗药物是根据癌细胞表面的特定蛋白质或突变基因设计的药物，能够选择性地抑制癌细胞的生长和扩散。
例如，BRAF抑制剂在治疗患有BRAF突变阳性黑色素瘤的患者中取得了显著的疗效。
二、免疫疗法免疫疗法是一种新兴的癌症治疗方法，它利用机体自身的免疫系统来攻击肿瘤。
以下是一些免疫疗法的研究进展：1.CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种通过提取和改造患者自身的T细胞，使其携带能够识别和攻击癌细胞的受体，并再次注入患者体内的疗法。
CAR-T细胞疗法在治疗血液肿瘤方面取得了重大突破，如急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。
2.病毒疗法病毒疗法是利用改造后的病毒来攻击和杀死肿瘤细胞。
研究人员在此领域取得了一些令人鼓舞的研究进展，例如通过改造腺病毒来攻击癌细胞，或使用病毒来增强免疫系统对肿瘤的反应性。
三、干细胞疗法干细胞疗法是指利用干细胞治疗癌症的方法。
干细胞具有自我更新和多向分化的潜力，可以分化为多种功能细胞，包括肿瘤起源的细胞。
研究人员正在探索使用干细胞作为药物递送系统，将药物直接输送到肿瘤内以发挥治疗作用。
四、药物联用疗法药物联用疗法是一种将两种或多种药物联合使用的治疗方法，旨在增强疗效和减少副作用。
越来越多的研究表明，联合用药可以增加抗肿瘤药物的疗效。
例如，联用化疗药物和免疫治疗药物，可以实现协同作用，提高治疗效果。
免疫检查点抑制剂与其他方法联合治疗肿瘤的研究进展∗袁淑敏ꎬ张淼ꎬ王子兵(郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院免疫治疗科ꎬ郑州㊀４５０００８)摘㊀要㊀近年来ꎬ以抗程序性细胞死亡蛋白１(ＰＤ￣１)㊁程序性细胞死亡蛋白配体１(ＰＤ￣Ｌ１)和细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原(ＣＴＬＡ)￣４抗体为代表的免疫检查点抑制剂在临床肿瘤治疗中广泛应用ꎮ然而ꎬ该免疫疗法单独应用有效率较低ꎮ为提高疗效ꎬ多项研究尝试将其与其他肿瘤治疗药物/方法联合应用ꎮ该文主要讨论免疫检查点抑制剂联合肿瘤疫苗㊁溶瘤病毒㊁细胞治疗及小分子靶向药物治疗的进展及思考ꎮ关键词㊀肿瘤免疫治疗ꎻ免疫检查点抑制剂ꎻ肿瘤疫苗ꎻ溶瘤病毒ꎻ细胞治疗ꎻ靶向治疗中图分类号㊀Ｒ９７９.１㊀㊀㊀文献标识码㊀Ａ㊀㊀㊀文章编号㊀１００４－０７８１(２０２０)０８－１０７３－０６ＤＯＩ㊀１０.３８７０/ｊ.ｉｓｓｎ.１００４￣０７８１.２０２０.０８.００９㊀㊀㊀㊀㊀开放科学(资源服务)标识码(ＯＳＩＤ)ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＩｍｍｕｎｅＣｈｅｃｋｐｏｉｎｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＣｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＯｔｈｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔｓｉｎＴｕｍｏｒＹＵＡＮＳｈｕｍｉｎꎬＺＨＡＮＧＭｉａｏꎬＷＡＮＧＺｉｂｉｎｇ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｔｐｙꎬＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌꎬＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＨｅｎａｎＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌꎬＺｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００８ꎬＣｈｉｎａ)ＡＢＳＴＲＡＣＴ㊀Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄｂｙａｎｔｉ￣ＰＤ￣１ꎬＰＤ￣Ｌ１ａｎｄＣＴＬＡ￣４ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａｌｏｎｅｉｓｌｏｗ.Ｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙꎬｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｔｒｙｔｏｃｏｍｂｉｎｅｉｔｗｉｔｈｏｔｈｅｒｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｄｒｕｇｓ/ｍｅｔｈｏｄｓ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｍａｉｎｌｙｄｉｓｃｕｓｓｅｓｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔｕｍｏｒｖａｃｃｉｎｅｓꎬｏｎｃｏｌｙｔｉｃｖｉｒｕｓｅｓꎬｍｏｄｉｆｉｅｄｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｉｅｓꎬａｎｄｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ.ＫＥＹＷＯＲＤＳ㊀ＣａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙꎻＩｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎻＴｕｍｏｒｖａｃｃｉｎｅꎻＯｎｃｏｌｙｔｉｃｖｉｒｕｓꎻＣｅｌｌｔｈｅｒａｐｙꎻＴａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀近年来ꎬ肿瘤免疫治疗研究取得重大进展ꎬ尤其是以抗程序性细胞死亡蛋白１(ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎ１ꎬＰＤ￣１)㊁程序性细胞死亡蛋白配体１(ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎｌｉｇａｎｄ１ꎬＰＤ￣Ｌ１)及细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原４(ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ４ꎬＣＴＬＡ￣４)抗体为代表的免疫检查点抑制剂(ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬＩＣＩｓ)已被批准用于临床十余种肿瘤的治疗ꎮ然而ꎬ该法单独应用时有效率较低[１]ꎬ如何提高其疗效是目前临床和基础研究领域关注的重点之一ꎮ目前研究显示ꎬ该法与化学治疗(化疗)㊁放射治疗(放疗)㊁免疫㊁血管生成抑制剂及其他抗肿瘤药收稿日期㊀２０２０－０１－３１㊀修回日期㊀２０２０－０４－１２基金项目㊀∗国家自然科学基金资助项目(８１９７２６９０ꎬ８１２７２５１６)ꎻ河南省医学科技攻关项目资助项目(２０１８０１００３３)作者简介㊀袁淑敏(１９９６－)ꎬ女ꎬ河南西华人ꎬ硕士ꎬ研究方向:肿瘤免疫学ꎮＯＲＣＩＤ:００００￣０００２￣８０４１￣４７７７ꎮ电话:０３７１－６５５８７０９８ꎬＥ￣ｍａｉｌ:３１０６１６３７２＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ通信作者㊀王子兵(１９７９－)ꎬ男ꎬ河南淮阳人ꎬ主任医师ꎬ博士ꎬ研究方向:肿瘤免疫学ꎮ电话:０３７１－６５５８７０９８ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｚｌｙｙｗｚｂ２１１８＠ｚｚｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎮ物/方法联用时可增加疗效ꎮ本文主要探讨ＩＣＩｓ与其他药物/方法联合治疗肿瘤的研究进展ꎮ１㊀与肿瘤疫苗联合㊀肿瘤患者对免疫检查点抑制剂治疗无效ꎬ部分原因在于肿瘤缺乏浸润Ｔ细胞ꎮ肿瘤疫苗可诱导Ｔ细胞浸润到肿瘤组织中ꎬ因此与ＩＣＩｓ联合应用具有协同作用[２￣４]ꎮ目前研究较多的是个体化疫苗ꎬ包括多肽疫苗㊁ＲＮＡ疫苗及ＤＮＡ疫苗等ꎮ１.１㊀ＩＣＩｓ联合多肽疫苗㊀在一项针对恶性黑色素瘤的多肽疫苗Ｉ期临床试验中ꎬ有４例术后复发高危型患者接受疫苗治疗后ꎬ２年内均无肿瘤复发ꎻ２例临床分期为晚期的患者接受疫苗联合抗ＰＤ￣１抗体治疗后ꎬ肺转移灶完全消失ꎮ免疫学分析发现ꎬ该疫苗在４例复发高危型患者体内诱导了多功能性ＣＤ＋４和ＣＤ＋８Ｔ细胞的产生ꎬ而在另２例晚期患者体内诱导产生了数量较多的㊁抗肿瘤能力较强的新抗原特异性Ｔ细胞[５]ꎮＮＥＯ￣ＰＶ￣０１是另一种多肽疫苗ꎬ该疫苗与抗ＰＤ￣１抗体联合应用可显著提高恶性黑色素瘤㊁非小细胞肺癌(ｎｏｎ￣ｓｍａｌｌ￣ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａꎬＮＳＣＬＣ)和膀胱癌患者的无进展生存期(ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ￣ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌꎬＰＦＳ)[６]ꎮ１.２㊀ＩＣＩｓ联合ＲＮＡ疫苗㊀研究人员设计了一种个体化ＲＮＡ疫苗ꎬ该疫苗由十余种编码新抗原的不同ＲＮＡ片段组成ꎮ临床研究表明ꎬ该疫苗可显著减少恶性黑色素瘤远处转移发生率ꎻ免疫学检测显示ꎬ该疫苗可诱导肿瘤抗原特异性Ｔ细胞免疫应答ꎬ而且诱导的特异性Ｔ细胞可浸润至远处转移灶ꎮ尽管样本数较少ꎬ但该研究展现了以ＲＮＡ为基础的个体化疫苗在肿瘤治疗中具有应用前景ꎬ其与抗ＰＤ￣１抗体联合应用时有望取得更好的疗效[７]ꎮ１.３㊀ＩＣＩｓ联合ＤＮＡ疫苗㊀ＭＥＤＩ０４５７是一种ＤＮＡ疫苗ꎬ由靶向ＨＰＶ￣１６㊁１８型Ｅ６/Ｅ７抗原的合成质粒与编码分子佐剂的重组白细胞介素(ＩＬ)￣１２构成ꎮ在Ｉ/ＩＩａ期头颈部鳞癌临床试验中ꎬ该疫苗可诱发特异性ＣＤ＋８Ｔ细胞免疫应答ꎬ增强ＩＣＩｓ疗效ꎮ而且耐受性好ꎬ仅有注射部位的手臂疼痛ꎬ无任何严重副作用[８]ꎮｐＴＶＧ￣ＨＰ疫苗是一种针对生化复发型前列腺癌患者的ＤＮＡ疫苗ꎮ初期研究显示ꎬ尽管该疫苗可诱导ＰＡＰ特异性Ｔｈ１型细胞反应ꎬ但前列腺特异性抗原(ｐｒｏｓｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｇｅｎꎬＰＳＡ)水平却无下降[９]ꎬ其原因可能与ＣＤ＋８Ｔ细胞表面ＰＤ￣１表达水平过高有关[１０]ꎮ基于此ꎬ研究人员开展了该疫苗联合抗ＰＤ￣１抗体治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的临床试验ꎬ结果显示有６２％的患者血清ＰＳＡ水平下降[１１]ꎮ上述数据表明ꎬ个体化疫苗临床应用时具有较好的安全性ꎬ而且与ＩＣＩｓ联用时具有较好的疗效ꎮ当然ꎬ该领域目前仍存在诸多问题有待解决ꎮ例如ꎬ缺乏Ⅲ期大样本临床试验ꎬ以进一步确认个体化疫苗联合ＩＣＩｓ的疗效ꎻ需要探究多病种研究ꎬ验证联合疗法不仅对免疫治疗敏感的恶性黑色素瘤有效ꎬ而且对其他种类的肿瘤可能同样有效ꎻ需要缩短疫苗的制备时间ꎬ探索疫苗与ＩＣＩｓ最佳用药时间及次序ꎻ需要优化相关技术ꎬ从测序的海量信息中快速确认最佳的突变位点ꎬ并对肿瘤ＤＮＡ样本进行准确鉴定和评估ꎻ需要建立一套合适的评价标准对该联合疗法的临床疗效进行评估ꎻ另外ꎬ成本控制也是需要考虑的因素ꎮ２㊀与溶瘤病毒联合㊀溶瘤病毒是自然产生或经人工改造后可选择性在癌细胞中繁殖㊁继而裂解癌细胞的一类病毒ꎬ包括腺病毒㊁单纯疱疹病毒㊁呼肠孤病毒㊁牛痘病毒等ꎮ溶瘤病毒具有较强的自我复制能力ꎬ对肿瘤原发灶及转移灶均有治疗作用ꎮ近几年ꎬ有关溶瘤病毒与ＩＣＩｓ联合治疗实体瘤的临床试验日益增多ꎬ其有效性和安全性得以证实ꎮ２.１㊀ＩＣＩｓ联合ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ(Ｔ￣ＶＥＣ)㊀Ｔ￣ＶＥＣ是美国食品药品管理局(ＦＤＡ)批准的首个应用于临床的溶瘤病毒ꎮ在抗ＣＴＬＡ￣４抗体与Ｔ￣ＶＥＣ联合治疗初诊ＩＩＩＢ￣ＩＶ期恶性黑色素瘤的Ｉ期临床试验中ꎬ其客观缓解率(ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅꎬＯＲＲ)达５０％[１２]ꎮ在ＩＩ期临床试验中ꎬ联合治疗ＯＲＲ为３９％ꎬ显著高于抗ＣＴＬＡ￣４抗体单药治疗(１８％)ꎮ联合治疗方案使远处内脏转移缩瘤率达５３％ꎬ而单药仅有２３％ꎮ不良反应方面ꎬ联合治疗和单药治疗相似[１３]ꎮ抗ＰＤ￣１抗体联合Ｔ￣ＶＥＣ治疗晚期恶性黑色素瘤的Ｉ期临床试验也显示出了较好的疗效ꎬ其完全缓解率达３３％[１４]ꎮ免疫学分析显示ꎬ对于治疗前缺乏浸润淋巴细胞的肿瘤也可产生疗效ꎬ表明该联合疗法可使 冷 肿瘤变成 热 肿瘤ꎬ进而增加对抗ＰＤ￣１抗体治疗的敏感性ꎮＴ￣ＶＥＣ联合抗ＰＤ￣１抗体与单药抗ＰＤ￣１抗体导致的相关不良反应无较大差别ꎬ均在可控范围内[１４]ꎮ２.２㊀ＩＣＩｓ联合其他溶瘤病毒㊀除Ｔ￣ＶＥＣ外ꎬ目前尚有多项其他溶瘤病毒联合ＩＣＩｓ的临床试验正在开展ꎬ包括ＤＮＸ￣２４０１溶瘤病毒联合抗ＰＤ￣１抗体治疗脑瘤的ＩＩ期临床试验(ＮＣＴ０２７９８４０６)ꎻＨＦ１０溶瘤病毒联合抗ＣＴＬＡ￣４抗体治疗转移性恶性黑色素瘤的ＩＩ期临床试验(ＮＣＴ０２２７２８５５)ꎻＨＦ１０溶瘤病毒联合抗ＰＤ￣１抗体新辅助治疗可切除恶性黑色素瘤的ＩＩ期临床试验(ＮＣＴ０３２５９４２５)ꎻ改造的柯萨奇病毒联合抗ＰＤ￣１抗体治疗ＮＳＣＬＣ和膀胱癌的Ｉ期临床试验(ＮＣＴ０２０４３６６５)ꎻＰｅｘａ￣Ｖｅｃ溶瘤病毒联合抗ＰＤ￣Ｌ１抗体和抗ＣＴＬＡ￣４抗体治疗难治性结直肠癌的Ｉ/ＩＩ期临床试验(ＮＣＴ０３２０６０７３)ꎬＰｅｘａ￣Ｖｅｃ联合抗ＣＴＬＡ￣４抗体治疗转移性实体瘤的Ｉ期临床试验(ＮＣＴ０２９７７１５６)和Ｐｅｘａ￣Ｖｅｃ联合抗ＰＤ￣１抗体治疗肾癌的Ｉ期临床实验(ＮＣＴ０３２９４０８３)等ꎮ与单用溶瘤病毒或单用ＩＣＩｓ相比ꎬ联合治疗最大的优势是有效率升高ꎮ以Ｔ￣ＶＥＣ治疗恶性黑色素瘤为例ꎬ单用该溶瘤病毒既不能改善总生存时间ꎬ也不能使远处转移灶缩小ꎻ然而ꎬ当Ｔ￣ＶＥＣ联合抗ＣＴＬＡ￣４抗体时ꎬ既可延长总生存率ꎬ也可缩小远处转移灶ꎮ安全性是联合治疗最值得关注的问题ꎮ很多溶瘤病毒ꎬ包括已获ＦＤＡ批准上市的Ｔ￣ＶＥＣꎬ其作用机制仍未完全阐明ꎬ无法排除病毒在正常细胞中复制和感染的可能性ꎬ以及病毒表达的基因产物可能带给机体的无法预测的免疫反应ꎮ未来需要关注的内容包括急性毒性㊁迟发毒性㊁长期毒性等ꎮ３㊀与免疫细胞联合㊀ＩＣＩｓ治疗肿瘤疗效不佳的部分原因是由于肿瘤微环境内缺乏免疫细胞浸润ꎬ即所谓的 冷 肿瘤ꎮ因而如何让更多的淋巴细胞浸润到肿瘤组织使其变成热 肿瘤是决定ＩＣＩｓ治疗是否成功的关键[１５]ꎮ过继转移体外扩增培养的嵌合抗原受体Ｔ(ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒＴ￣ｃｅｌｌꎬＣＡＲ￣Ｔ)细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(ｔｕｍｏｒｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓꎬＴＩＬｓ)可弥补肿瘤微环境中Ｔ细胞不足ꎬ同时这些细胞具有抗肿瘤的特异性ꎬ因此将其与ＩＣＩｓ联合应用可提高抗肿瘤疗效ꎮ３.１㊀ＩＣＩｓ联合ＣＡＲ￣Ｔ细胞㊀据报道首例接受ＩＣＩｓ联合ＣＡＲ￣Ｔ细胞治疗的是１例难治性弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤患者[１６]ꎮ该患者一线治疗失败后接受ＣＤ１９ＣＡＲ￣Ｔ细胞治疗ꎬ治疗后病情进展ꎬ但之后给予抗ＰＤ￣１抗体治疗ꎬ病情得到缓解ꎮ该病例提示ꎬＰＤ￣Ｌ１/ＰＤ￣１通路在ＣＡＲ￣Ｔ细胞治疗中发挥着重要作用ꎬ对于已经对ＣＡＲ￣Ｔ细胞产生耐药的肿瘤ꎬ应用ＰＤ￣１阻断剂可增加疗效ꎮ目前ꎬ研究人员正在开展临床试验以进一步评价ＣＡＲ￣Ｔ细胞与抗ＰＤ￣１/ＰＤ￣Ｌ１抗体联用的疗效[１７]ꎮ此外ꎬ对ＣＡＲ￣Ｔ细胞进行改造ꎬ使其表达抗ＰＤ￣１单链抗体ꎬ经改造后的ＣＡＲ￣Ｔ细胞抗肿瘤疗效甚至优于ＣＡＲ￣Ｔ细胞联合抗ＰＤ￣１/ＰＤ￣Ｌ１抗体的疗效[１８]ꎮ有研究指出ꎬ抗ＰＤ￣Ｌ１抗体可阻断髓样抑制性细胞(ＭＤＳＣ)ＰＤ￣Ｌ１表达ꎬＣＡＲ￣Ｔ细胞㊁抗ＰＤ￣Ｌ１抗体和ＭＤＳＣ删除性抗体三者联用具有显著的抗肿瘤效应[１９]ꎮ当然ꎬ联合应用方案带来的相关不良反应需要关注ꎬ例如细胞因子释放综合征㊁ＣＡＲ￣Ｔ细胞相关脑病综合征㊁脱靶效应等[２０]ꎮ３.２㊀ＩＣＩｓ联合ＴＩＬｓ㊀ＴＩＬｓ治疗是一种个性化治疗ꎬ其过程是手术切除肿瘤ꎬ分离出ＴＩＬｓꎬ加入细胞因子使其大量扩增ꎬ回输患者体内ꎮＴＩＬｓ虽存在于肿瘤微环境中ꎬ但是否杀伤肿瘤取决于肿瘤微环境的免疫状态ꎮ肿瘤微环境中存在有多种免疫抑制性因子限制其杀伤癌细胞能力ꎮ特别是肿瘤细胞上的负调控因子ＰＤ￣Ｌ１与Ｔ细胞上ＰＤ￣１结合会抑制Ｔ细胞活化ꎬ从而削弱其抗肿瘤免疫效应[２１￣２２]ꎮ使用ＩＣＩｓ可增加促炎性细胞因子的分泌ꎬ使肿瘤微环境从抑制性转变为促炎性状态ꎬ恢复ＴＩＬｓ效应功能ꎮＴＩＬｓ疗法与其他细胞疗法比较ꎬ优势在于它包含多种淋巴细胞ꎬ可以通过多个靶点激发对癌细胞的细胞毒性反应ꎮ虽然ＴＩＬｓ疗法在近年来取得了进步ꎬ然而ꎬＴＩＬｓ生产周期长仍然是研发人员需要面对的挑战ꎮ而且ꎬＴＩＬｓ疗法对黑色素瘤之外的其他癌症类型的成功率并不高[２３]ꎮ应继续研究ＴＩＬｓ疗法在其他癌种的疗效ꎬ以使更多肿瘤患者受益ꎮ４㊀与小分子靶向药物联合㊀ＩＣＩｓ发挥抗肿瘤效应依赖细胞毒Ｔ细胞ꎬ而后者的激活依赖肿瘤特异性抗原ꎮ肿瘤靶向药物裂解肿瘤细胞后ꎬ造成大量肿瘤特异性抗原暴露ꎬ这些抗原可激活Ｔ细胞成为效应Ｔ细胞ꎮ因此ꎬ二者联用有增加疗效的可能性ꎬ一直以来是临床和基础研究探讨的热点ꎮ４.１㊀ＩＣＩｓ联合ＥＧＦＲ抑制剂㊀尽管ＥＧＦＲ突变阳性ＮＳＣＬＣ患者受益于ＥＧＦＲ￣ＴＫＩｓ药物ꎬ但耐药性难以避免ꎮ早期动物实验显示ꎬ抗ＰＤ￣１/ＰＤ￣Ｌ１抗体可显著改善ＥＧＦＲ突变腺癌小鼠的生存时间[２４]ꎮ然而ꎬ临床试验却显示了相反结果ꎬＥＧＦＲ突变阳性ＮＳＣＬＣ对抗ＰＤ￣１/ＰＤ￣Ｌ１抗体的治疗敏感性较野生型更差[２５]ꎮ研究人员对这一相悖现象分析后发现ꎬＥＧＦＲ突变肿瘤组织中ＴＩＬｓ数量㊁ＰＤ￣Ｌ１表达水平及肿瘤突变负荷(ＴＭＢ)均显著低于野生型[２６]ꎮ有研究表明ꎬＴＩＬｓ数量㊁ＰＤ￣Ｌ１和ＴＭＢ水平是预测抗ＰＤ￣１/ＰＤ￣Ｌ１抗体疗效的生物标志物[２７]ꎮ因此ꎬＥＧＦＲ突变阳性可能对ＮＳＣＬＣ患者ＰＤ￣１/ＰＤ￣Ｌ１抗体治疗缺乏敏感性ꎮ此外ꎬ有回顾性研究显示ꎬ在抗ＰＤ￣Ｌ１抗体疗法序贯给予奥希替尼的患者中ꎬ免疫相关不良反应发生率达１５％ꎬ且两药用药间隔越短ꎬ严重不良反应发生率越高[２８]ꎮ鉴于上述ＥＧＦＲ突变对肿瘤微环境的影响及奥希替尼联用ＩＣＩｓ引起的严重不良反应ꎬ应慎用ＩＣＩｓ联合ＥＧＦＲ￣ＴＫＩ药物ꎮ４.２㊀ＩＣＩｓ联合间变性淋巴瘤激酶(ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅꎬＡＬＫ)抑制剂㊀一项包含ＡＬＫ重排的ＮＳＣＬＣ患者的回顾性研究显示ꎬＡＬＫ阳性患者应用抗ＰＤ￣１/ＰＤ￣Ｌ１抗体有效率较低ꎬ其原因可能与肿瘤组织缺乏ＣＤ＋８Ｔ细胞浸润和ＰＤ￣Ｌ１表达水平较低有关[２９]ꎮ然而ꎬ另一项回顾性研究显示ꎬ色瑞替尼联合抗ＰＤ￣１抗体治疗ＡＬＫ阳性ＮＳＣＬＣ疗效优于单用色瑞替尼ꎬ特别是在ＰＤ￣Ｌ１高表达的患者中ꎮ但是ꎬ３８％患者出现了严重的肝毒性[３０]ꎮ安全性研究提示ꎬ调整色瑞替尼的用药剂量和用药时间或可降低联合疗法的不良反应[３１]ꎮ总之ꎬ目前没有确凿证据证明ＩＣＩｓ联合ＡＬＫ抑制剂的有效性和安全性ꎬ需要大样本的前瞻性临床研究进一步证实ꎮ４.３㊀ＩＣＩｓ联合人源鼠肉瘤病毒致癌同源体Ｂ１/丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(ｖ￣ｒａｆｍｏｕｒｉｎｅｓａｒｃｏｍａｖｉｒａｌｏｎｃｏｇｅｎｅｈｏｍｏｌｏｇＢ１ꎬＢＲＡＦ)/(ｍｉｔｏｇｅｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ￣ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅꎬＭＥＫ)抑制剂㊀ＢＲＡＦ基因突变是黑色素瘤细胞增殖的关键因素ꎮ针对ＢＲＡＦ基因突变的小分子抑制剂可提高生存ꎬ但大多数病例会出现耐药性[３２￣３３]ꎮ有研究报道ꎬＢＲＡＦ抑制剂耐药原因与ＰＤ￣Ｌ１表达上调有关[３４]ꎬ该发现为抗ＰＤ￣１抗体和ＢＲＡＦ抑制剂联合应用提供了理论依据ꎮ然而ꎬ多项临床试验(ＮＣＴ０１６５６６４２㊁ＮＣＴ０２２２４７８１㊁ＮＣＴ０２０２７９６１)的结果显示ꎬ二者联用的疗效并未取得预期结果[３５]ꎮ随后ꎬ研究人员探索了ＢＲＡＦ抑制剂㊁ＭＥＫ抑制剂和抗ＰＤ￣１抗体的三联疗法治疗ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变恶性黑色素瘤的疗效与安全性ꎬ结果显示三药联用具有更长的ＰＦＳ和反应持续时间ꎬ但也增加了３/４级不良事件发生率[３６￣３７]ꎮ尽管这些数据有一定的临床意义ꎬ但仍需要更长的随访时间来评估联合疗法的安全性及有效性ꎮ４.４㊀ＩＣＩｓ联合ＰＡＲＰ抑制剂㊀ＰＡＲＰ抑制剂是一种靶向ＰＡＲＰ修复酶ꎬ可有效阻止癌细胞ＤＮＡ修复ꎮ目前研究显示ꎬＰＤ￣１/ＰＤ￣Ｌ１抗体联合ＰＡＲＰ抑制剂可抑制卵巢癌及三阴性乳腺癌细胞增殖[３８￣３９]ꎮ卵巢癌微环境中存在大量ＴＩＬｓ浸润[４０]ꎬ而ＴＩＬｓ浸润程度与卵巢癌预后呈正相关[４１]ꎬ提示卵巢癌可能对ＩＣＩｓ治疗敏感ꎮＩＣＩｓ与ＰＡＲＰ抑制剂联合治疗卵巢癌具有协同作用ꎬ考虑与Ｔ细胞肿瘤杀伤活性增强有关[４２￣４３]ꎮ除卵巢癌外ꎬ乳腺癌也是二者联合治疗研究的热点肿瘤ꎮ２０１８年ꎬＡＳＣＯ年会上有报告抗ＰＤ￣１抗体联合ＰＡＲＰ抑制剂治疗转移性三阴性乳腺癌的临床试验结果ꎮ初步证实ꎬ无论ＢＲＣＡ１/２突变状态ꎬ二者联合治疗均具有良好的效果ꎮ４.５㊀ＩＣＩｓ联合ＣＤＫ４/６抑制剂㊀细胞周期蛋白依赖性激酶４(ＣＤＫ４)和ＣＤＫ６控制着细胞周期早期Ｇ１期的进程[４４]ꎮＣＤＫ４/６抑制剂已被ＦＤＡ批准用于绝经后ＥＲ阳性㊁ＨＥＲ２阴性乳腺癌ꎮ使用ＣＤＫ４/６抑制剂易产生耐药性ꎬ因此目前有多项联合治疗研究正在开展ꎮＣＤＫ４/６抑制剂可下调免疫抑制性细胞ꎬ同时又可增加肿瘤免疫原性[４５￣４６]ꎬ因此与ＩＣＩｓ联用具有理论基础ꎮ对乳腺癌和结直肠癌的临床前研究表明ꎬＣＤＫ４/６抑制剂可增强抗ＰＤ￣１/ＰＤ￣Ｌ１抗体的敏感性[４７￣４８]ꎬ但迄今临床上尚无令人信服的数据支持联合治疗的有效性ꎬ需要进一步研究证实ꎮ需要注意的是ꎬＩＣＩｓ和小分子靶向药物的用药次序不同可能导致疗效及不良反应差别很大ꎮ一项回顾性研究显示ꎬ先用抗ＣＴＬＡ￣４抗体再用ＢＲＡＦ抑制剂ꎬ与先用ＢＲＡＦ抑制剂再用抗ＣＴＬＡ￣４抗体对比ꎬ两种方式的ＰＦＳ和客观缓解率无差别[４９]ꎮ但在另外一项研究中ꎬ先用抗ＣＴＬＡ￣４抗体再用ＢＲＡＦ抑制剂总生存时间比先用ＢＲＡＦ抑制剂再用抗ＣＴＬＡ抗体要长[５０]ꎮ因而ꎬ在ＩＣＩｓ和靶向疗法联合应用时需要考虑用药次序ꎮ５㊀结束语㊀将ＩＣＩｓ与其他治疗方法相结合是提高肿瘤治疗疗效的有效策略ꎮ相信随着对肿瘤免疫学机制的深入理解㊁基因大数据解读能力的不断提高以及新抗原预测算法的逐步优化等科学认识和技术的发展ꎬ以ＩＣＩｓ为基础的个体化免疫治疗方案在肿瘤中的应用也将进一步扩大ꎮ当然ꎬ在这些联合疗法成为临床标准之前ꎬ需要解决的问题依然很多ꎬ包括适应证㊁适用人群㊁联合用药顺序㊁用药时间㊁用药剂量㊁疗效评价标准㊁不良反应预测等ꎮ随着这些问题的解决ꎬ相信最终能够实现免疫疗法对肿瘤生长的控制ꎮ参考文献[１]㊀ＬＩＹꎬＳＵＮＲ.Ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ:ｎｅｗａｓｐｅｃｔｓｏｆｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｈｉｎＪＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１８ꎬ３０(２):１７３－１９６. [２]㊀ＳＯＡＲＥＳＫＣꎬＲＵＣＫＩＡＡꎬＷＵＡＡꎬｅｔａｌ.ＰＤ￣１/ＰＤ￣Ｌ１ｂｌｏｃｋａｄｅｔｏｇｅｔｈｅｒｗｉｔｈｖａｃｃｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｅｆｆｅｃｔｏｒＴ￣ｃｅｌｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒꎬ２０１５ꎬ３８(１):１－１１.[３]㊀ＴＯＮＤＩＮＩＥꎬＡＲＡＫＥＬＩＡＮＴꎬＯＯＳＴＥＲＨＵＩＳＫꎬｅｔａｌ.Ａｐｏｌｙ￣ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎＤＮＡｖａｃｃｉｎｅｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓｗｉｔｈＰＤ￣１ｂｌｏｃｋａｄｅｔｏｉｎｄｕｃｅＴｃｅｌｌ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｔｕｍｏｒｃｏｎｔｒｏｌ[Ｊ].Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ８(１１):１６５２５３９. [４]㊀ＫＬＥＰＯＮＩＳＪꎬＳＫＥＬＴＯＮＲꎬＺＨＥＮＧＬ.Ｆｕｅｌｉｎｇｔｈｅｅｎｇｉｎｅａｎｄｒｅｌｅａｓｉｎｇｔｈｅｂｒｅａｋ:ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｌｔｈｅｒａｐｙｏｆｃａｎｃｅｒｖａｃｃｉｎｅｓａｎｄｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１５ꎬ１２(３):２０１－２０８.[５]㊀ＯＴＴＰꎬＨＵＺꎬＫＥＳＫＩＮＤꎬｅｔａｌ.Ａｎｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｐｅｒｓｏｎａｌｎｅｏａｎｔｉｇｅｎｖａｃｃｉｎｅｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｌａｎｏｍａ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１７ꎬ５４７(７６６２):２１７－２２１.[６]㊀ＰＡＴＲＩＣＫＡꎬＲＡＭＡＳＷＡＭＹＧꎬＡＵＮＧＮꎬｅｔａｌ.ＡｐｅｒｓｏｎａｌｎｅｏａｎｔｉｇｅｎｖａｃｃｉｎｅꎬＮＥＯ￣ＰＶ￣０１ꎬｗｉｔｈａｎｔｉ￣ＰＤ１ｉｎｄｕｃｅｓｂｒｏａｄｄｅｎｏｖｏａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａꎬＮＳＣＬＣꎬａｎｄｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ[Ｃ].Ｉｎ:ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ２０１８ꎬ２０１８:１４－１８ꎬＣｈｉｃａｇｏꎬＩＬ. [７]㊀ＳＡＨＩＮＵꎬＤＥＲＨＯＶＡＮＥＳＳＩＡＮＥꎬＭＡＴＴＨＩＡＳＭꎬｅｔａｌ.ＰｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄＲＮＡｍｕｔａｎｏｍｅｖａｃｃｉｎｅｓｍｏｂｉｌｉｚｅｐｏｌｙ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｍｍｕｎｉｔｙａｇａｉｎｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１７ꎬ５４７(７６６２):２２２－２２６.[８]㊀ＡＧＧＡＲＷＡＬＣꎬＣＯＨＥＮＲꎬＭＯＲＲＯＷＭꎬｅｔａｌ.Ｉｍｍｕｎｏ￣ｔｈｅｒａｐｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＨＰＶ１６/１８ｇｅｎｅｒａｔｅｓｐｏｔｅｎｔｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎＨＰＶ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１９ꎬ２５(１):１１０－１２４. [９]㊀ＭＣＮＥＥＬＤꎬＢＥＣＫＥＲＪꎬＥＩＣＫＨＯＦＦＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅａｌ￣ｔｉｍｅｉｍｍｕｎｅｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｔｏｇｕｉｄｅｐｌａｓｍｉｄＤＮＡｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｓｃｈｅｄｕｌｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｐｒｏｓｔａｔｉｃａｃｉｄｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃａｓｔｒａｔｉｏｎ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１４ꎬ２０(１４):３６９２－３７０４.[１０]㊀ＺＡＨＭＣꎬＣＯＬＬＵＲＵＶꎬＭＣＮＥＥＬＤ.Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｈｉｇｈ￣ａｆｆｉｎｉｔｙｅｐｉｔｏｐｅｓｉｍｐａｉｒｓａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｉｃａｃｙｂｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇＰＤ￣１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎＣＤ＋８Ｔｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０１７ꎬ５(８):６３０－６４１.[１１]㊀ＭＣＮＥＥＬＤꎬＥＩＣＫＨＯＦＦＪꎬＷＡＲＧＯＷＳＫＩＥꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｃｕ￣ｒｒｅｎｔꎬｂｕｔｎｏｔｓｅｑｕｅｎｔｉａｌꎬＰＤ￣１ｂｌｏｃｋａｄｅｗｉｔｈａＤＮＡｖａｃｃｉｎｅｅｌｉｃｉｔｓａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃꎬｃａｓｔｒａｔｉｏｎ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１８ꎬ９(３９):２５５８６－２５５９６.[１２]㊀ＰＵＺＡＮＯＶＩꎬＭＩＬＨＥＭＭꎬＭＩＮＯＲＤꎬｅｔａｌ.Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅｌａ￣ｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｉｐｉｌｉｍｕｍａｂｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｕｎｔｒｅａｔｅｄꎬｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｓｔａｇｅＩＩＩＢ￣ＩＶｍｅｌａｎｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ３４(２２):２６１９－２６２６.[１３]㊀ＣＨＥＳＮＥＹＪꎬＰＵＺＡＮＯＶＩꎬＣＯＬＬＩＣＨＩＯＦꎬｅｔａｌ.Ｒａｎｄｏ￣ｍｉｚｅｄꎬｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌｐｈａｓｅＩＩｓｔｕｄｙｅｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｔａｌｉｍｏｇｅｎｅｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｉｐｉｌｉｍｕｍａｂｖｅｒｓｕｓｉｐｉｌｉｍｕｍａｂａｌｏｎｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄꎬｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｍｅｌａｎｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ３６(１７):１６５８－１６６７.[１４]㊀张晓ꎬ李幸ꎬ汪治宇.溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂在恶性黑色素瘤中的应用[Ｊ].中国肿瘤生物治疗杂志ꎬ２０１９ꎬ２６(２):２４１－２４５.[１５]㊀ＴＡＵＢＥＪꎬＡＮＤＥＲＳＲꎬＹＯＵＮＧＧꎬｅｔａｌ.ＣｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｗｉｔｈＢ７￣ｈ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃｌｅｓｉｏｎｓｓｕｐｐｏｒｔｓａｎａｄａｐｔｉｖｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅ[Ｊ].ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄꎬ２０１２ꎬ４(１２７):１２７－１３７.[１６]㊀ＣＨＯＮＧＥꎬＭＥＬＥＮＨＯＲＳＴＪꎬＬＡＣＥＹＳꎬｅｔａｌ.ＰＤ￣１ｂｌｏｃｋａｄｅｍｏｄｕｌａｔｅｓｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ(ＣＡＲ)￣ｍｏｄｉｆｉｅｄＴｃｅｌｌｓ:ｒｅｆｕｅｌｉｎｇｔｈｅＣＡＲ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１７ꎬ１２９(８):１０３９－１０４１.[１７]㊀ＨＥＣＺＥＹＡꎬＬＯＵＩＳＣꎬＳＡＶＯＬＤＯＢꎬｅｔａｌ.ＣＡＲＴｃｅｌｌｓａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｌｙｍｐｈｏｄｅｐｌｅｔｉｏｎａｎｄＰＤ￣１ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].ＭｏｌＴｈｅｒꎬ２０１７ꎬ２５(９):２２１４－２２２４.[１８]㊀ＹＥＫＵＯꎬＰＵＲＤＯＮＴꎬＫＯＮＥＲＵＭꎬｅｔａｌ.ＡｒｍｏｒｅｄＣＡＲＴｃｅｌｌｓｅｎｈａｎｃｅａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｏｖｅｒｃｏｍｅｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):１０５４１. [１９]㊀ＲＡＦＩＱＳꎬＹＥＫＵＯꎬＪＡＣＫＳＯＮＨꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆａＰＤ￣１￣ｂｌｏｃｋｉｎｇｓｃＦｖｂｙＣＡＲ￣Ｔｃｅｌｌｓｅｎｈａｎｃｅｓａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０１８ꎬ３６(９):８４７－８５６.[２０]㊀刘兆楠ꎬ韩为东ꎬ蒋敬庭.ＣＡＲ￣Ｔ细胞治疗的神经毒性副反应处理新策略[Ｊ].中国肿瘤生物治疗杂志ꎬ２０１９ꎬ２６(６):６１７－６２２.[２１]㊀ＴＯＰＡＬＩＡＮＳꎬＨＯＤＩＦꎬＢＲＡＨＭＥＲＪꎬｅｔａｌ.Ｓａｆｅｔｙꎬａｃｔｉｖｉ￣ｔｙꎬａｎｄｉｍｍｕｎｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｏｆａｎｔｉ￣ＰＤ￣１ａｎｔｉｂｏｄｙｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１２ꎬ３６６(２６):２４４３－２４５４. [２２]㊀ＭＡＩＥＲＨꎬＩＳＯＧＡＷＡＭꎬＦＲＥＥＭＡＮＧꎬｅｔａｌ.ＰＤ￣１:ＰＤ￣Ｌ１ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｖｉｒｕｓ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃＣＤ＋８Ｔｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００７ꎬ１７８(５):２７１４－２７２０.[２３]㊀ＺＩＰＰＥＬＤꎬＦＲＩＥＤＭＡＮ￣ＥＬＤＡＲＯꎬＲＡＹＭＡＮＳꎬｅｔａｌ.Ｔｉｓｓｕｅｈａｒｖｅｓｔｉｎｇｆｏｒａｄｏｐｔｉｖｅｔｕｍｏｒｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａ[Ｊ].ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１９ꎬ３９(９):４９９５－５００１.[２４]㊀ＡＫＢＡＹＥꎬＫＯＹＡＭＡＳꎬＣＡＲＲＥＴＥＲＯＪꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＰＤ￣１ｐａｔｈｗａｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅｉｎＥＧＦＲ￣ｄｒｉｖｅｎｌｕｎｇｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖꎬ２０１３ꎬ３(１２):１３５５－１３６３.[２５]㊀ＲＩＴＴＭＥＹＥＲＡꎬＢＡＲＬＥＳＩＦꎬＷＡＴＥＲＫＡＭＰＤꎬｅｔａｌ.Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂｖｅｒｓｕｓｄｏｃｅｔａｘｅｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｎｏｎ￣ｓｍａｌｌ￣ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ(ＯＡＫ):Ａｐｈａｓｅ３ꎬｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌꎬｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１７ꎬ３８９(１０００６６):２５５－２６５.[２６]㊀ＤＯＮＧＺＹꎬＺＨＡＮＧＪＴꎬＬＩＵＳＹꎬｅｔａｌ.ＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｕｎｉｎｆｌａｍｅｄｐｈｅｎｏｔｙｐｅａｎｄｗｅａｋｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙꎬｃａｕｓｉｎｇｉｍｐａｉｒｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏＰＤ￣１ｂｌｏｃｋａｄｅｉｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ６(１１):ｅ１３５６１４５.[２７]㊀ＩＣＨＩＫＩＹꎬＴＡＩＲＡＡꎬＣＨＩＫＡＩＳＨＩＹꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｏｆａｄｖａｎｃｅｄｏｒｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｒｅｃｕｒｒｅｎｔｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔａｒｇｅｔｅｄｗｉｔｈｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＴｈｏｒａｃＤｉｓꎬ２０１９ꎬ１１(４):１１１７－１１２３.[２８]㊀ＳＣＨＯＥＮＦＥＬＤＡꎬＡＲＢＯＵＲＫꎬＲＩＺＶＩＨꎬｅｔａｌ.ＳｅｖｅｒｅｉｍｍｕｎｅｒｅｌａｔｅｄａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓａｒｅｃｏｍｍｏｎｗｉｔｈｓｅｑｕｅｎｔｉａｌＰＤ￣(Ｌ)１ｂｌｏｃｋａｄｅａｎｄｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ[Ｊ].ＡｎｎＯｎｃｏｌꎬ２０１９ꎬ３０(５):８３９－８４４.[２９]㊀ＧＡＩＮＯＲＪꎬＳＨＡＷＡꎬＳＥＱＵＩＳＴＬꎬｅｔａｌ.ＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄＡＬＫｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｌｏｗｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅｓｔｏＰＤ￣１ｐａｔｈｗａｙｂｌｏｃｋａｄｅｉｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ(ＮＳＣＬＣ):ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１６ꎬ２２(１８):４５８５－４５９３.[３０]㊀ＤＵＰꎬＨＵＴꎬＡＮＺꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｃｅｒｉｔｉｎｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＰＤ￣Ｌ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎＡＬＫ￣ｒｅａｒｒａｎｇｅｄＮＳＣＬＣ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＳｃｉꎬ２０２０ꎬ１１１(６):１８８７－１８９８.[３１]㊀ＧＡＲＡＳＳＩＮＯＭꎬＣＨＯＢꎬＫＩＭＪꎬｅｔａｌ.Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂａｓｔｈｉｒｄ￣ｌｉｎｅｏｒｌａｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ￣ｓｍａｌｌ￣ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ(ＡＴＬＡＮＴＩＣ):ａｎｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌꎬｓｉｎｇｌｅ￣ａｒｍꎬｐｈａｓｅ２ｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１９(４):５２１－５３６. [３２]㊀ＫＩＭＴꎬＡＭＡＲＩＡＲꎬＳＰＥＮＣＥＲＣꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１４ꎬ１１(４):２３７－２４６.[３３]㊀ＨＡＵＳＣＨＩＬＤＡꎬＧＲＯＢＪꎬＤＥＭＩＤＯＶＬꎬｅｔａｌ.ＤａｂｒａｆｅｎｉｂｉｎＢＲＡＦ￣ｍｕｔａｔｅｄｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａ:ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅꎬｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌꎬｐｈａｓｅ３ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１２ꎬ３８０(９８３９):３５８－３６５.[３４]㊀ＦＲＥＤＥＲＩＣＫＤꎬＰＩＲＩＳＡꎬＣＯＧＤＩＬＬＡꎬｅｔａｌ.ＢＲＡＦｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｅｎｈａｎｃｅｄｍｅｌａｎｏｍａａｎｔｉｇｅｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄａｍｏｒｅｆａｖｏｒａｂｌｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１３ꎬ１９(５):１２２５－１２３１.[３５]㊀ＲＩＢＡＳＡꎬＨＯＤＩＦꎬＣＡＬＬＡＨＡＮＭꎬｅｔａｌ.Ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｗｉｔｈｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂａｎｄｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１３ꎬ３６８(１４):１３６５－１３６６.[３６]㊀ＡＳＣＩＥＲＴＯＰꎬＦＥＲＲＵＣＣＩＰꎬＦＩＳＨＥＲＰꎬｅｔａｌ.ＤａｂｒａｆｅｎｉｂꎬｔｒａｍｅｔｉｎｉｂａｎｄｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂｏｒｐｌａｃｅｂｏｉｎＢＲＡＦ￣ｍｕｔａｎｔｍｅｌａｎｏｍａ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２０１９ꎬ２５(６):９４１－９４６. [３７]㊀ＲＩＢＡＳＡꎬＬＡＷＲＥＮＣＥＤꎬＡＴＫＩＮＳＯＮＶꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎｅｄＢＲＡＦａｎｄＭＥＫｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｗｉｔｈＰＤ￣１ｂｌｏｃｋａｄｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＢＲＡＦ￣ｍｕｔａｎｔｍｅｌａｎｏｍａ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２０１９ꎬ２５(６):９３６－９４０.[３８]㊀ＸＵＥＣꎬＸＵＹꎬＹＥＷꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤ￣Ｌ１ｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒａｎｄｉｔｓｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔｗｉｔｈＰＡＲＰｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[Ｊ].ＧｙｎｅｃｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０２０ꎬ１５７(１):２２２－２３３.[３９]㊀ＭＣＣＡＮＮＫꎬＨＵＲＶＩＴＺＳꎬＭＣＡＮＤＲＥＷＮꎬｅｔａｌ.Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｔｒｉｐｌｅ￣ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０１９ꎬ７９(１１):１２１７－１２３０.[４０]㊀ＩＯＡＮＮＩＤＥＳＣꎬＦＲＥＥＤＭＡＮＲꎬＰＬＡＴＳＯＵＣＡＳＣꎬｅｔａｌ.ＣｙｔｏｔｏｘｉｃＴｃｅｌｌｃｌｏｎｅｓｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍｏｖａｒｉａｎｔｕｍｏｒ￣ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｒｅｃｏｇｎｉｚｅｍｕｌｔｉｐｌｅａｎｔｉｇｅｎｉｃｅｐｉｔｏｐｅｓｏｎａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９１ꎬ１４６(５):１７００－１７０７.[４１]㊀ＨＷＡＮＧＷꎬＡＤＡＭＳꎬＴＡＨＩＲＯＶＩＣＥꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｔｕｍｏｒ￣ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇＴｃｅｌｌｓｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ:ａＭｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＧｙｎｅｃｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１２ꎬ１２４(２):１９２－１９８.[４２]㊀ＳＵＩＸꎬＭＡＪꎬＨＡＮＷꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅａｎｔｉｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆａｎｔｉ￣ＰＤ￣１/ＰＤ￣Ｌ１ａｎｄｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏａｎｔｉ￣ＰＤ￣１/ＰＤ￣Ｌ１ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１５ꎬ６(２３):１９３９３－１９４０４. [４３]㊀ＬＩＡꎬＹＩＭꎬＱＩＮＳꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｓｐｅｃｔｓｆｏｒｃｏｍｂｉｎｉｎｇｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅｗｉｔｈＰＡＲＰｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１９ꎬ１２(１):９８.[４４]㊀ＳＨＥＲＲＣ.Ｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｃｙｃｌｅｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ１９９６ꎬ２７４(５２９３):１６７２－１６７７.[４５]㊀ＳＩＭＯＮＥＭꎬＡＲＲＩＧＯＮＩＡꎬＲＯＳＳＥＴＴＩＧꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｃｒｉ￣ｐｔｉｏｎａｌｌａｎｄｓｃａｐｅｏｆＨｕｍａｎＴｉｓｓｕｅＬｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓＵｎｖｅｉｌｓＵｎｉｑｕｅｎｅｓｓｏｆｔｕｍｏｒ￣ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇＴｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１６ꎬ４５(５):１１３５－１１４７.[４６]㊀ＴＥＨＪꎬＡＰＬＩＮＡ.Ａｒｒｅｓｔｅｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ:ＣＤＫ４/６ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１９ꎬ２５(３):９２１－９２７.[４７]㊀ＧＯＥＬＳꎬＤＥＣＲＩＳＴＯＭꎬＷＡＴＴＡꎬｅｔａｌ.ＣＤＫ４/６ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｔｒｉｇｇｅｒｓａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｕｒｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１７ꎬ５４８(７６６８):４７１－４７５.[４８]㊀ＺＨＡＮＧＪꎬＢＵＸꎬＷＡＮＧＨꎬｅｔａｌ.ＣｙｃｌｉｎＤ￣ＣＤＫ４ｋｉｎａｓｅｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｓＰＤ￣Ｌ１ｖｉａｃｕｌｌｉｎ３￣ＳＰＯＰｔｏｃｏｎｔｒｏｌｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ５５３(７６８６):９１－９５. [４９]㊀ＡＣＫＥＲＭＡＮＡꎬＫＬＥＩＮＯꎬＭＣＤＥＲＭＯＴＴＤꎬｅｔａｌ.Ｏｕｔ￣ｃｏｍｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｐｒｉｏｒｔｏｏｒａｆｔｅｒＢＲＡＦｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒꎬ２０１４ꎬ１２０(１１):１６９５－１７０１.[５０]㊀ＡＳＣＩＥＲＴＯＰꎬＭＡＲＧＯＬＩＮＫ.ＩｐｉｌｉｍｕｍａｂｂｅｆｏｒｅＢＲＡＦｉｎｈｉｂｉｔｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｍａｙｂｅｍｏｒｅｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｔｈａｎｖｉｃｅｖｅｒｓａｆｏｒｔｈｅｍａｊｏｒｉｔｙｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｍｅｌａｎｏｍａ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒꎬ２０１４ꎬ１２０(１１):１６１７－１６１９.。
肿瘤免疫治疗的研究进展随着科技的发展和医学的进步，肿瘤治疗方法和手段不断更新和完善。
其中，肿瘤免疫治疗已成为新兴领域，备受关注。
肿瘤免疫治疗的核心是通过激活人体自身免疫系统，利用免疫细胞的功能，从而攻击、杀死肿瘤细胞。
肿瘤免疫治疗涉及诸多技术和方法，包括某些药物、基因治疗、细胞治疗等。
但是，最引人注目的是免疫检查点抑制剂的研究和应用。
免疫检查点抑制剂是目前欣欣向荣的肿瘤免疫治疗新药。
这类药物作用于免疫检查点，从而抑制体内抗肿瘤细胞免疫反应中免疫抑制途径的多种细胞表面蛋白分子，加强人体免疫系统对癌细胞的攻击能力。
目前，已经有多种免疫检查点抑制剂被批准用于治疗肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种癌症。
然而，免疫检查点抑制剂的应用也存在一些问题。
首先，免疫检查点抑制剂并非是对所有类型的癌症都有效。
其次，尽管免疫检查点抑制剂对许多癌症都有治疗效果，但该药物也会带来很多的不良反应，如肝毒性、免疫介导性肺炎、免疫相关性胰腺炎、免疫介导性甲状腺炎、肌病等等。
因此，临床治疗中需谨慎使用。
针对上述问题，一些研究人员不满足于目前的疗效水平，并不断尝试创新方法，提高肿瘤免疫治疗的成功率。
目前一些进展值得关注：一、CAR-T细胞免疫疗法：CAR-T细胞疗法通过改变体内T 细胞对肿瘤细胞的识别和攻击特性，以增强T细胞与癌细胞的互动。
研究显示，CAR-T细胞疗法对淋巴瘤、白血病等血液肿瘤效果突出，已经被FDA批准上市。
二、肿瘤疫苗：肿瘤疫苗是一种用来触发人体免疫系统对肿瘤细胞进行攻击的疫苗。
相比于其他治疗方法，肿瘤疫苗具有良好的毒性和副作用控制，而且不会破坏健康细胞。
但是目前，肿瘤疫苗还没有被FDA批准上市。
三、基因编辑技术：这是目前普及较少的肿瘤免疫治疗方法。
基因编辑技术是通过对人体免疫系统的基因进行修饰，以增强其对肿瘤细胞的攻击力。
与其他治疗方法相比，基因编辑技术所需时间和成本更高，但可能是未来肿瘤免疫治疗的首选方法之一。
肿瘤免疫治疗研究新进展肿瘤是一种常见的疾病，也是影响人类健康的主要因素之一。
随着医疗技术的不断发展，肿瘤免疫治疗成为目前备受关注的研究前沿。
最新研究表明，肿瘤免疫治疗在抗癌疗效、治疗持续时间和生存率等方面均有了新的突破。
一、肿瘤免疫治疗的原理肿瘤免疫治疗是指通过不同方式，激活机体免疫系统，以达到杀灭或控制肿瘤生长的一种新型治疗方法。
目前，常用的肿瘤免疫治疗方法主要有三种：免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和CAR-T 细胞疗法。
免疫检查点抑制剂是最为常见的治疗手段。
它通过抑制免疫细胞中的负性调节因子或增强肿瘤细胞的抗原呈递，使机体免疫系统重新认识和攻击癌细胞，从而实现治疗目的。
癌症疫苗是一种能够促进机体免疫系统对癌细胞进行攻击的疫苗，它采用肿瘤相关抗原作为疫苗成分，以刺激免疫系统产生对抗癌细胞的免疫应答。
CAR-T细胞疗法是一种将患者体内的T细胞转化，使其能够针对肿瘤表面的抗原进行杀伤，从而达到治疗效果的方法。
二、肿瘤免疫治疗新进展随着技术的不断升级和完善，肿瘤免疫治疗已经实现了显著的进步。
以下是最近的一些研究进展和成果：1. 免疫治疗的精准化一些研究机构正在致力于开发更为精准的免疫治疗方法，以更好地击败肿瘤细胞。
例如，有研究者正在开发一种名为基因编辑的技术，它能够直接编辑人体的基因，增加免疫细胞的抗体效果，从而更有效地杀灭肿瘤细胞。
此外，一些研究正在开发更为个性化的免疫治疗方法，以根据患者特异性和不同类型的肿瘤病在单个疗法内设计更多的个性化改变。
2. 免疫治疗的联合应用联合应用多种免疫治疗手段已经成为一些研究的热门方向。
研究团队已经开始将CAR-T细胞疗法、免疫检查点抑制剂和癌症疫苗等不同治疗方法进行联合治疗，旨在进一步提高治疗效果和生存期。
例如，研究人员最近进行的一项研究表明，低氧疗法与T细胞扩增疗法联合应用，对肺癌治疗具有显著效果，能够大大提高患者的生存期。
3. 免疫治疗的临床应用目前，肿瘤免疫治疗已经在临床上得到了广泛的应用。
肿瘤免疫治疗的研究现状及展望随着科学技术的不断发展和进步，肿瘤免疫治疗成为了当前医学领域的研究热点。
肿瘤免疫治疗可以激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞，相比传统的放疗、化疗等治疗方式，肿瘤免疫治疗更加精准、有效。
本文将从肿瘤免疫治疗研究现状、免疫治疗的机制和展望三个方面进行探讨。
一、肿瘤免疫治疗的研究现状近年来，越来越多的研究者开始把目光投向肿瘤免疫治疗领域。
在肿瘤免疫治疗中，单克隆抗体和免疫检查点抑制剂是最为常见的两种治疗方法。
单克隆抗体是一种专门用于治疗癌症的抗体。
它们可以通过精准识别癌细胞表面的抗原，从而刺激自身的免疫系统来攻击癌细胞。
目前已有多种单克隆抗体在肿瘤免疫治疗中得到了应用，例如抗PD-1、PD-L1等抗体。
免疫检查点抑制剂是一种可以激活免疫系统来攻击癌细胞的药物。
它能够抑制免疫系统中的调节性T细胞的功能，从而放开T细胞免疫应答抗肿瘤细胞。
目前已有多种免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中得到了应用，例如PD-1、CTLA-4等抑制剂。
二、免疫治疗的机制肿瘤免疫治疗的机制主要是通过刺激免疫系统来攻击肿瘤细胞。
癌细胞在生长过程中，可能会隐藏起外表上的抗原，使之不易被免疫系统认识和攻击。
肿瘤免疫治疗通过激活和加强免疫系统的杀伤作用，使癌细胞表面的抗原暴露出来，从而使免疫细胞能够识别和杀死癌细胞。
免疫治疗可以通过激活两种免疫细胞来抵抗癌症：T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)。
T细胞是一种可以识别和攻击特定抗原(如癌细胞)的免疫细胞，它通过不断分化和复制来增加数量，从而对癌症进行攻击。
而NK细胞则是一种无需抗原识别的免疫细胞，它可以直接识别和攻击癌细胞。
因此，对于那些难以识别的癌细胞，NK细胞是一种比较有效的攻击方式。
三、免疫治疗的展望尽管目前的肿瘤免疫治疗在某些癌症中已经取得了很好的治疗效果，但它仍然面临着很多挑战。
现有的研究表明，对于一些肿瘤类型(如乳腺癌、前列腺癌等)，单一的免疫治疗效果不是很明显，这可能是由于肿瘤细胞能够隐藏起来，避免免疫系统的认识和攻击。
