完整版典型药物合成

药物合成反应规则总结

为了使大家能更快了解与掌握药物合成反应规律，我将其总结

如下，希望大家探讨提议。共同进步！互相交流！

1 Arbuzov 反应

亚磷酸三烷基酯作为亲核试剂与卤代烷作用，生成烷基膦酸二烷基酯和一个新的卤代烷：

卤代烷反应时，其活性次序为：R'I >R'Br >R'Cl。除了卤代烷外，烯丙型或炔丙型卤

化物、a-卤代醚、a- 或 b-卤代酸酯、对甲苯磺酸酯等也可以进行反应。当亚磷酸三烷基

酯中三个烷基各不相同时，总是先脱除含碳原子数最少的基团。

本反应是由醇制备卤代烷的很好方法，因为亚磷酸三烷基酯可以由醇与三氯化磷反应制

得：

如果反应所用的卤代烷 R'X 的烷基和亚磷酸三烷基酯 (RO)3P 的烷基相同（即 R' = R），

则 Arbuzov 反应如下：

这是制备烷基膦酸酯的常用方法。

除了亚磷酸三烷基酯外，亚膦酸酯 RP(OR')2 和次亚膦酸酯 R2POR' 也能发生该类反

应，例如：

反应机理

一般认为是按 SN2 进行的分子内重排反应：

反应实例

2 Arndt-Eister 反应

酰氯与重氮甲烷反应，然后在氧化银催化下与水共热得到酸。

反应机理

重氮甲烷与酰氯反应首先形成重氮酮（1），（1）在氧化银催化下与水共热，得到酰基卡

宾（2），（2）发生重排得烯酮（3），（3）与水反应生成酸，若与醇或氨（胺）反应，则得

酯或酰胺。

反应实例

3 Baeyer----Villiger 反应

反应机理

过酸先与羰基进行亲核加成，然后酮羰基上的一个烃基带着一对电子迁移到-O-O-基团

中与羰基碳原子直接相连的氧原子上，同时发生O-O键异裂。因此，这是一个重排反应

具有光学活性的3---苯基丁酮和过酸反应，重排产物手性碳原子的枸型保持不变，说明

反应属于分子内重排：

不对称的酮氧化时，在重排步骤中，两个基团均可迁移，但是还是有一定的选择性，按迁移能力其顺序为：

醛氧化的机理与此相似，但迁移的是氢负离子，得到羧酸。

一）合成路线设计的基本策略

药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类 。

 半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。

 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程 。

与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。

 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线 。

 由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略

二）逆合成分析方法

逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。该方法，由E.J. Corey于1964年正式提出。

 切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。

切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。

切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。

 合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。

 合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。

以抗真菌药物克霉唑为例：

 化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。

1 《药物合成反应》课程教学大纲

课程名称：药物合成反应Organic Reactions for Drug Synthesis

课程类别：专业教育课程必修课程

开课单位：化学与化工系 课程编码：

总学时数：40 学 分：

适用专业：制药工程 先修课程：有机化学 药物化学

考核方式：考试

一、课程内容

理论部分：

（一）卤代反应

1.卤代反应的定义，反应机理及其在药物合成中的重要性。

2.不饱和烃卤加成反应的立体化学及常用的卤代剂。

3.烃类、羰基化合物的卤取代反应的特点、反应类型及立体化学。

4.醇、酚、醚及羧酸的卤置换反应中常用的卤代剂、反应条件及应用特点。

5.其它官能团化合物的卤置换反应。

（二）烃化反应

1.烃化反应的定义、类型及其药物合成中的重要性。

2.氧、氮、碳原子上烃化反应的机理、影响因素。掌握氧、氮、碳原子烃化反应中常用烃化剂类型、反应条件。

3.多酚羟基氧原子上选择性烃化时应采用的方法

4.醇、酚羟基及氨基保护中常用保护基以及在药物合成中保护基对选择性反应的重要性。

5.相转移烃化反应定义，常用相转移催化剂的类型及影响相转移烃化反应的因素，并掌握相转移烃化反应在药物合成中的应用。

6.有机金属化合物用于碳原子上的烃化反应

（三）酰化反应

1.酰化反应在药物合成中的应用特点。

2.氧原子、氮原子酰化反应中常用酰化剂类型、反应条件。

3.醇、酚羟基及氨基保护中常用的保护基以及在药物合成中保护基对选择性反应的重要性。

4.碳酰化反应中重要人名反应及有机金属化合物在碳酰化反应中的应用。

5.亲核酰化反应的特点及实际应用。 2 （四）缩合反应

1.药物合成反应中缩合反应的定义及其应用。

2.Aldol缩合，Mannich反应，Wittig反应的反应条件、影响因素及立体化学。了解这些反应的反应机理及副反应，并掌握其在药物合成中的应用。

典型药物分析知识点小结归纳

结构类型 代表药 鉴别 检查 含量测定

芳酸及其酯类 水杨酸类 阿司匹林 1、Fecl3反应：显紫堇色（需先水解）

2、水解反应：加Na2CO3试液，煮沸，放冷，加过量稀硫酸，即析出白色沉淀（水杨酸），并发生醋酸臭气。 1、溶液澄清度：碳酸钠溶液应澄清。（检查酚、苯酯类杂质）

2、游离水杨酸（特殊杂质）：HPLC 1、原料药：直接酸碱滴定法。（中性乙醇溶解，NaOH滴定）；补充学习：两步滴定法（掌握原理）。

2、制剂：HPLC

苯甲酸类 丙磺舒 1、Fecl3反应：米黄色沉淀

2、分解产物的反应：磺酰胺结构在碱性条件下加热，可水解为硫酸盐与游离烷基胺，可显示硫酸盐反应。 1、酸度：酸碱滴定法检查

2、有关物质：HPLC，自身稀释对照法 HPLC

其他芳酸类 布洛芬 1、UV：265nm、273nm有最大吸收；245nm、271nm有最小吸收。

2、IR 有关物质：TLC（硅胶G薄层板），自身稀释对照法 1、原料药：直接酸碱滴定法。（中性乙醇溶解，NaOH滴定）。

2、制剂：HPLC

胺类药物 芳胺类 盐酸普鲁卡因 1、水解反应：本品遇NaOH试液即游离出普鲁卡因↓，加热则酯键水解产生二乙胺基乙醇↑（蒸气使石蕊试纸变色）和对氨基苯甲酸↓（沉淀可溶于过量Hcl）

2、芳香第一胺反应：重氮化-偶合反应（与亚硝酸钠作用生成重氮盐，后者与β-萘酚偶合生成有色偶氮化合物）

3、氯化物的反应 对氨基苯甲酸（PABA 特殊杂质）：HPLC 1、原料药：亚硝酸钠滴定法（芳香第一胺）

终点指示：永停法

注意事项：催化剂KBr；温度影响；滴定方式。

2、制剂：HPLC

盐酸利多卡因 1、硫酸铜试液反应：可在Na2CO3试液中与硫酸铜反应，生成蓝紫色配合物；转溶于三氯甲烷显黄色。

2、氯化物的反应 注射液中2,6-二甲基苯胺及其他杂质的检查：HPLC，对照品法+自身稀释对照法 HPLC：对照品为利多卡因，故应将结果乘以分子量换算因数1.156