典型药物合成

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专业资料整理 一、名词解释 Bn： 苄基 PPA：多磷酸 Boc：叔丁氧羰基 Ts：对甲苯磺酰基 Hal ：卤素，卤化物 PCC： 氯铬酸吡啶鎓盐 TMSCl ：三甲基氯硅烷 NBS： N-溴- 丁二酰亚胺 DCC ： 二环己基碳二亚胺 DMSO ： 二甲（基）亚砜 DMA ： N-N- 二甲基乙酰胺或 N，N-二甲苯胺 Raney Ni ：由 Pt 、 Ni 和 Pd 组成的催化氢化催化剂。 Clemmensen 还原： 在酸性条件下，用汞齐或锌粉还原醛基、 酮基为甲基和亚甲基的反应。 Jones试剂： 26.72gCrO3+23mlH2SO4 主要用于醇的氧化。 Eatard 试剂： HCl、H2SO4 滴加到 CrO3 中，蒸馏除水。

Collins 试剂：（ CrO :Py=1:2 ），即 CrO3（py） 2

结晶溶解在

3 CH2Cl2 中的溶液。 Wittig 试剂： 由三苯基膦与有机卤化物作用，再在强碱作用 下失去一分子卤化氢而成。 Lindlar 催化剂： 组成为 pd/BaSO4/ 喹啉等的催化剂毒剂使催 化剂中毒则中毒的催化剂 。 Aldol 缩合： 含ɑ—活性氢的醛或酮，在碱或酸的催化下发生 自身缩合，或与另一分子的醛或酮发生缩合，生成 β—羟基 醛或酮类化合物的反应，但该类化合物不稳定，易发生消除 生成ɑ，β—不饱和醛酮。这类反应又称为醛醇缩合反应。 均相催化氢化： 指将催化剂变成络合物，使之与待氢化物形 成一液相均相再与氢气相所进行的催化氢化反应。

Rosenmund 反应：酰卤在适应反应条件下 ,用催化氢化或金属氢化物选择性的还原成醛的反应 .

Wolff- 黄鸣龙还原：醛、酮在强碱性条件下和水合肼加热反应，还原成烃的反应。

Lewis 酸：凡能够接受外来电子对的分子、

离子或原子团称为 Lewis 酸。

一）合成路线设计的基本策略

药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类 。

 半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。

 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程 。

与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。

 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线 。

 由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略

二）逆合成分析方法

逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。该方法，由E.J. Corey于1964年正式提出。

 切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。

切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。

切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。

 合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。

 合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。

以抗真菌药物克霉唑为例：

 化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。

药物的合成

【摘 要】现存的各类常见病中，高血压是较为普遍的一种疾病，高血压引起的各类并发症也有很多，例如：心力衰竭、肾功能衰竭等。每年，因为高血压病发症而死亡的人数不断的递增，人类医学对高血压的研究重视程度也随之攀升。在此其中，针对高血压治疗的药物也是层出不穷。本文针对其中具体的两类药物进行合成中定量的研究。

【关键词】高血压；替米沙坦；美替拉酮；药物合成

0.引言

高血压是一种常见的心脑血管疾病，经常伴随有脂肪等代谢功能的失稳，导致各类器官功能衰减，最后可能导致死亡。替米沙坦和美替拉酮两类药物是针对高血压疾病的主要药物，医学研究方面对两者的合成以及生产都在寻求一个经济有效的方法路线。要改善合成生产路线，就需要对两类药物的成分进行较为透彻的研究，定量分析出所需要的各类成分。

1.替米沙坦合成方法

沙坦类药物的优点在于它的依从性很强，可以针对咳嗽以及血管水肿进行针对性的治愈功效。沙坦类的药物中分支有很多，替米沙坦作为其中针对高血压较为高品质的药物是医学上常用的、也是值得信赖的一类药物。该药物自问世以来，在临床上表现出较为出色的功效，其在心肌梗死等其他病症上的效果也有广泛的应用前景。

替米沙坦的合成是以邻甲苯胺为原始材料，进行相关化学程序的提取以及合成，最后得到较大量的合成目标物，由于整个过程的耗时短，收益较高，操作也相对简单，所以在生产中广泛利用。

国内外对替米沙坦的合成路线是不同的，国内主要分为两种合成途径，第一条是利用氨基苯甲酸作为原料在氯苯中进行酯化反应，之后生成化合物，之后利用发烟硝酸得到第二重化合物，最后经过氢氧化钠的水溶液进行合成反应，在经过三氯乙酸的水解后得到目标产物，即替米沙坦。

这一合成路线有利有弊，其中主要存在以下几个问题：（1）生产原料的获取较为困难，不适宜用于较大规模的工业化生产；（2）得到化合物的过程较为繁琐，步骤较为复杂；（3）合成中各类反映的时间较长，收益相对就会降低；（4）操作的复杂化致使该类生产过程难以实现工业化。

1 《药物合成反应》课程教学大纲

课程名称：药物合成反应Organic Reactions for Drug Synthesis

课程类别：专业教育课程必修课程

开课单位：化学与化工系 课程编码：

总学时数：40 学 分：

适用专业：制药工程 先修课程：有机化学 药物化学

考核方式：考试

一、课程内容

理论部分：

（一）卤代反应

1.卤代反应的定义，反应机理及其在药物合成中的重要性。

2.不饱和烃卤加成反应的立体化学及常用的卤代剂。

3.烃类、羰基化合物的卤取代反应的特点、反应类型及立体化学。

4.醇、酚、醚及羧酸的卤置换反应中常用的卤代剂、反应条件及应用特点。

5.其它官能团化合物的卤置换反应。

（二）烃化反应

1.烃化反应的定义、类型及其药物合成中的重要性。

2.氧、氮、碳原子上烃化反应的机理、影响因素。掌握氧、氮、碳原子烃化反应中常用烃化剂类型、反应条件。

3.多酚羟基氧原子上选择性烃化时应采用的方法

4.醇、酚羟基及氨基保护中常用保护基以及在药物合成中保护基对选择性反应的重要性。

5.相转移烃化反应定义，常用相转移催化剂的类型及影响相转移烃化反应的因素，并掌握相转移烃化反应在药物合成中的应用。

6.有机金属化合物用于碳原子上的烃化反应

（三）酰化反应

1.酰化反应在药物合成中的应用特点。

2.氧原子、氮原子酰化反应中常用酰化剂类型、反应条件。

3.醇、酚羟基及氨基保护中常用的保护基以及在药物合成中保护基对选择性反应的重要性。

4.碳酰化反应中重要人名反应及有机金属化合物在碳酰化反应中的应用。

5.亲核酰化反应的特点及实际应用。 2 （四）缩合反应

1.药物合成反应中缩合反应的定义及其应用。

2.Aldol缩合，Mannich反应，Wittig反应的反应条件、影响因素及立体化学。了解这些反应的反应机理及副反应，并掌握其在药物合成中的应用。