药物安全性评价

药物安全性评价

第五篇 药物安全性评价 第二十三章 药物安全性评价及药品非临床研究质量管理规范(GLP) 第一节 药物安全性评价概述 一、非临床安全性评价在新药研发中的地位 (一)意义 任何一个药品研发都须非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究计划，以便充分说明药品非临床安全性问题。具体来讲就是进行哪些项目的研究、何时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及涉及的科学和管理问题。 创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。国外研究报告显示 ， (1999

年) 100 个进入临床研究的创新药，只有 10,20 个(10,20)的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。据估计，开发一个新化合物药品的费用在发达国家为 6

亿,12亿美元(近年又有明显的增加)，从候选化合物的发现到上市的开发周期为

6,12 年。 非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，新药的安全性问题是新药淘汰率高的关键原因。 (二)目的 安全性研究的目的是通过毒理学试验对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试物的临床安全性，降低临床研究安全性方面的风险性。在创新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终目的来得以实现，具体包括下述三个方面: 1(为临床研究提供参考:通过不同的毒理学试验，根据受试物给药的剂量/暴露的程度、给药途径、给药周期、出现的毒性反应症状及性质、病理学检查发现的靶器官以及毒性反应、毒性损伤是否可逆等，对毒性反应进行定性和/或定量暴露，推算临床研究的安全参考剂量和安全范围，从而预测临床用药时可能出现的人体毒性，以制定临床监测指标、防治措施。并综合考虑拟用的适应症、用药人群等特点等进行利弊权衡，判断是否应进入相应的临床研究。 非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究(I 期)前完成所有相关研究，而是分阶段来分别支持 I、II、III 期临床研究，并为如何进行临床研究提供重要参考，具体体现在临床研究方案中的给药剂量(尤其是 I 期临床研究的起始剂量)、安全性检查/监测指标和检测时机的确定，危险性的预测和救治措施的实施等方面。 2(配合临床进行进一步安全性研究:在临床研究过程中甚至上市后出现非预期重要的安全性问题且难以判断/预测其风险性等情况下，可能也需要再次进行有关的非临床安全性研究(包括机理研究)，如此由临床研究信息来为非临床安全性研究提供的方向和目标，以期减少临床研究和/或临床应用的风险。 3(结合临床试验数据综合分析药物发展前景:在申报生产时，结合已有的临床有效性和安全性信息进行综合评价，作为是否批准上市的参考，并提供临床安全用药的信息，尤其是那些从伦理学角度考虑不应或难以通过人体试验中获得而可通过动物研究获得的信息(如遗传毒性、生殖毒性、致癌性)，以作为限制用药人群，帮助医生和患者进行利弊权衡的重要依据。 二、非临床安全性评价的阶段性 非临床安全性评价的阶段性是由临床研究的阶段性来决定的，这种安全性研究的阶段性和互动性有利于通过计划和决策实施的高效性来缩短开发所需的时间，通过在较早期阶段(如发现、I 期临床阶段)集中研发资源来将更有希望的候选化合物往前推进，从而提高新药研发成功的可能性。国外研究表明，一个侯选化合物进入临床研究后，淘汰率最高的为

I 期和 IIa 期，相当于总淘汰率的来 75左右。这与支持临床研究的非临床安全性评价的阶段性

是直接吻合的。药物长期毒性试验给药期限与临床试验相关性祥见第 25 章第

2 节，长期毒性试验研究。 三、非临床安全性评价值得关注的问题 (一)临床前的利弊权衡 对于一个创新药而言，非临床安全性研究在其是否应进入临床研究及如何确定选择用药人群的利弊权衡中起到了非常重要的作用。但是，临床前的利弊权衡要很慎重，因为真正的有效性需通过临床研究来确定，其实安全性也是如此，只是它的权重更大。有可能因为不恰当的权衡而抹杀了一个有价值的新药品种，这种方面的例子在国际的新药开发历史上确有不少。建议通过下述评估来慎重判断:

1(已上市同类药有效性和安全性特点及受试药的优势。 2(根据适应症背景(如疾病所损害的脏器)判断毒性大小(安全范围)、性质和早期可预测性。 3(动物结果与人体相关性，同时注意判断的量化(如毒代暴露量)。 (二)动物研究结果和临床发现的相关性 根据国外最近研究报道，人体不良反应与动物毒性反应的阳性一致性总体上为 71，也就是说，71的人体靶器官毒性可由一种或多种动物的毒理研究来预见。另外 29的人体不良反应，没能通过动物试验得以预示。国外研究结果还提示，进行啮齿类动物和非啮齿类多种动物的研究可明显提高动物研究的预见性。从研究和评价角度考虑，重要的是认识到哪些系统的毒理研究结果与临床的一致性差，正确理解结果的意义和临床价值，分析相关性差的原因并通过试验的设计和研究方法的创新、改进来提高一致性。 (三)临床研究方案与非临床安全性研究 临床研究方案与非临床安全性研究和评价有着十分密切的关系。非临床安全性研究方案的设计依赖于拟定的临床研究方案中的基本信息，如临床方案中的适应症及用药人群、给药方案(给药疗程、给药途径、给药间隔等)。反过来说，临床前安全性研究结果(主要指是否出现严重的安全性问题及临床安全性的可预见性和控制性)对临床适应症确定、用药人群的选择、给药方案的制定等有重要指导意义。为避免难以预料的严重安全性问题，可能需要根据毒理研究的结果来调整预期的适应症范围或给药方案。同时，非临床安全性研究结果应合理地体现在临床方案中，如安全性检测指标、监测时机、抢救对策等。 (四)关于毒代动力学 毒代动力学是非临床安全试验设计的组成部分，在理解毒性研究结果和与临床资料作比较以评价对人的危险和安全性上可提高毒理学资料的价值。其重点是解释毒性试验结果，即描述在动物上造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时程的关系，了解毒性研究中药物(包括原形化合物和代谢产物)暴露与毒理学结果之间的关系，以定量评价这些结果与临床安全性之间的关系。并为非临床毒性研究选择动物种属和给药方案提供依据。因此，毒代动力学对毒理研究本身和临床研究的安全性都具有重要的价值，已成为国际上毒理学研究(尤其是长毒试验)的常规要求。目前国内已具备这方面研究的能力和条件，关键是对其价值的认识和管理的要求。应鼓励创新药物进行毒代动力学研究。 (五)说明书药理毒理内容的取舍原则 原则上，说明书药理毒理内容为说明书临床内容的补充应有助临床安全、有效用药(包括用药选择时的利弊权衡)。具体来讲，药理作用(药效学)内容的取舍原则是“严进”，应以临床药理为主，相关非临床药理为辅，后者内容取舍严格要求，避免临床疗效的误导。毒理研究(安全性)内容的取舍原则是“宽进”，只要是对临床用药安全性相关的信息(文献和试验)都应收入，主要包括不能或目前难以用人体试验体现的非临床毒性研究结果(如三致、某些长毒等)都κ杖耄行?硐值氖钦攵苑浅,嬗靡?刺赡艹鱿值亩拘浴,匾币灿κ杖攵耘卸狭俅灿靡?踩杂屑壑档耐嘁?踩孕畔??第二节 GLP

的概念及发展历程 一、GLP 的概念 GLP 是英文 Good Laboratory Practice

的缩写，中文直译为优良实验室操作良好实验室规范或标准实验室规范。目前 GLP

是指就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件，涉及到实验室工作的可影响到结果和实验结果解释的所有方面。它主要是针对医药、农药、食品添加剂、化妆品、兽药等进行的安全性评价实验而制定的规范。制定 GLP的主要目的是严格控制化学品安全性评价试验的各个环节，即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，降低实验误差，确保实验结果的真实性。 二、GLP 发展概况 药品非临床研究质量管理规范(GLP)的诞生可以追溯到 20 世纪 60 年代，当时发生了一起震惊世界的药害事件，即怀孕的妇女服用了原西德某制药公司开发的一种孕妇用止吐安眠药--沙利度胺(Thalidomide，俗称quot反应停quot)后，生出了四肢短小甚至无四肢的畸形婴儿，一时间舆论著哗然，药品的安全性问题成了社会关注的焦点。从此，药品的安全性评价得到了全国的重视。 1972 年，新西兰最早进行了 GLP 立法，要求所有进行科学实验研究的实验进行注册，没有达到GLP 标准的实验室，其数据不得与他人进行交换，在法律上无效。1973 年丹麦提出quot国家实验理事会法案quot，和 GLP 法规相似。不过这两个国家的 GLP 立法并没有引起世界上其他国家的重视。直到 1976年，美国开始试行 GLP 后，其他国家才纷纷进行了 GLP 立法。到今天，GLP 已成为国际上通行的药 、日本(1982 年)品非临床安全性研究的规范。英国(1982

年) 、瑞典(1985 年) 、法国(1983 年) 、西班牙(1985 年) 、意大利(1988

年) 、荷兰(1986 年) 、以及德国、加拿大和 、比利时(1988 年)瑞士等国先后发布了本国的 GLP，GLP 逐渐成为国际上通行的确保药品非临床安全性研究质量的规范。欧共体在 1975 年 5 月公布了关于药品药理毒理、临床及临床标准草案法规，在 1986 年提出 GLP草案，1988 年又发布 GLP 检查法令。欧共体 GLP 与经济合作与发展组织(OECD)的 GLP 原则一致。 三、美国在 GLP 实施前，药品研究存在的问题 美国之所以要进行 GLP 立法，是因为 FDA(美国食品与药物管理局)工作人员在审评一家较大的制药公司为支持两个新药申请而提交的安全性研究报告时，发现报告中的数据前后不一致，而且有实验作弊迹象，于是 FDA 对所管辖产品的安全性研究报告的可靠性产生了强烈的怀疑，从而对全国的研究机构展开了调查，而在此之前，FDA 总是假定研究机构呈送上来的报告准确地说明了研究活动并精确地报道了研究数据。 经过调查发现，虽然也存在故意隐瞒对产品不利的实验结论的情况，但广泛存在于各个企业、研究机构、学校中的更严重的问题是安全性试验的设计、进行和报告过程中存在着缺陷。从而导致研究报告的可信性大打折扣。这类问题主要包括以下几个方面。 (1)实验设计不充分、实施不仔细、分析或报告不准确。 (2)技术人员没有意识到准确观察、准确给予供试品、保存记录和记录副本的重要性。 (3)管理部门没能严格审评数据和适当地监督工作人员。 (4)书面实验方案设计不当，因而无法审评所有数据，研究也就受到了损害。 (5)不能确保从事研究的人员都具有资格并受到充分训练。 (6)不注意遵守正确的实验、动物护理和数据管理的程序。 (7)委托方没有充分监督全部或部分由合同实验室进行的研究。 (8)未能在资料提交给 FDA 之前全面核对非临床研究报告中的数据，确保其准确性和完整性。 这些问题的存在有其客观原因。在动物实验中，影响实验结果的可变因素是复杂多样的，但是目前为止还很难明确地指定某一个动物实