生物原辅材料的变更

【发布单位】国家食品药品监督管理局【发布文号】国食药监注[2005]493号【发布日期】2005-10-14【生效日期】2005-10-14【失效日期】【所属类别】政策参考【文件来源】国家食品药品监督管理局生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则(国食药监注[2005]493号)各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为规范疫苗研发行为，指导疫苗研究单位科学地开展研究工作，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，我局组织制定了《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》、《多肽疫苗生产及质控技术指导原则》、《结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则》和《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》等6个技术指导原则，现印发给你们，并请转发辖区内各有关单位。

国家食品药品监督管理局二○○五年十月十四日生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。

包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。

其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。

本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。

一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。

（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。

一、我国原辅料及药包材的监管体系我国原辅料及药包材的注册为行政许可项目，SFDA及各省市、自治区、直辖市的FDA 负责原辅料的生产许可和批准文号管理。

近几年，我国不断学习美国FDA的药品管理经验，逐步推进药品管理制度改革，多次征集DMF制度意见，原先的原辅料和药包材的注册制度将逐渐被DMF备案制度取代。

1、我国原料药的监管体系原料药是指化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。

《中华人民共和国药品管理法》将原料药归入药品管理，对原料药（Active Pharmaceutical Ingredient，API）实行SFDA统一审批的生产许可制度，制药企业必须取得GMP证书和药品生产许可证；注册依据《药品注册管理办法》，需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外），符合要求的发批件；申报可分为新药、仿制药（已有国家标准）、补充申请、进口和进口再注册这5类，但如果不在国内销售和使用则可以不注册（按化工原料论）。

目前，我国原料药的法定标准有《中国药典》、部颁标准、新药转正标准等。

如果原料药尚无相关法定标准则需根据SFDA审评中心颁布的系列指导原则进行质量研究，自行拟定企业标准后连同制剂一起按新药申报，批准后该原料药实行试行标准。

另一方面，为提高我国药物研发的质量和水平，SFDA颁布了《CTD格式申报药学部分主要研究信息汇总表（原料药）》和《CTD格式申报资料撰写格式（原料药）》等，预计数年内CTD申报将取代《药品注册管理办法》附件2。

由于药品注册中存在的种种问题，我国正在逐步推进原辅料及药包材的DMF制度（Drug Master File，药用原辅材料登记备案），SFDA已于2008.03完成DMF制度框架初稿，并于2010.09.16发布了“关于征求药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）意见的通知”，2011.11.30再次发布了“关于再次征求《药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）》意见的通知”。

生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程12生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品。

生物制品的生产工3艺复杂且易受多种因素影响，生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入4外源因子或毒性化学材料；产品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，产品5的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。

因此，对生物制品生产6用原材料和辅料进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染7风险，保证生物制品安全有效的必要措施。

8本规程是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料9质量控制的通用性要求。

10一、、生物制品生产用原材料11生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学12材料。

本规程所述原材料不包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、13菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等）。

141．分类15按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类，一类为生物原材料，主要16包括来源于微生物，人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生17物合成技术生产的生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机和有机化学18材料。

192．风险等级分级及用于生产的质量控制要求20根据原材料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染风险等21将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原22材料至少应进行的质量控制要求见附表1。

23对于不同风险级别原材料的质量控制，应充分考虑来源于动物（或人）的生24物原材料可能带来的外源因子污染的安全性风险。

生产过程中应避免使用毒性25较大的化学原材料，有机溶剂的使用应符合本版药典附录“残留溶剂检测”的26相关要求。

27第1级为较低风险的原材料。

为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂。

28如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。

29第2级为低风险原材料，这类原材料为已有国家药品标准、取得国家药品批30准文号并按照我国现行药品GMP生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯31化、灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等。

生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程12生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品。

生物制品的生产工3艺复杂且易受多种因素影响，生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入4外源因子或毒性化学材料；产品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，产品5的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。

因此，对生物制品生产6用原材料和辅料进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染7风险，保证生物制品安全有效的必要措施。

8本规程是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料9质量控制的通用性要求。

10一、、生物制品生产用原材料11生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学12材料。

本规程所述原材料不包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、13菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等）。

141．分类15按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类，一类为生物原材料，主要16包括来源于微生物，人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生17物合成技术生产的生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机和有机化学18材料。

192．风险等级分级及用于生产的质量控制要求20根据原材料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染风险等21将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原22材料至少应进行的质量控制要求见附表1。

23对于不同风险级别原材料的质量控制，应充分考虑来源于动物（或人）的生24物原材料可能带来的外源因子污染的安全性风险。

生产过程中应避免使用毒性25较大的化学原材料，有机溶剂的使用应符合本版药典附录“残留溶剂检测”的26相关要求。

27第1级为较低风险的原材料。

为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂。

28如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。

29第2级为低风险原材料，这类原材料为已有国家药品标准、取得国家药品批30准文号并按照我国现行药品GMP生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯31化、灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等。

生物制品是一类由生物学方法制备的药品，包括生物制剂、生物制剂制品、生物制品原料药、生物制品药物等，是现代医学领域中不可或缺的一部分。

由于其特殊的生产工艺和制作过程，生物制品在生产、质量控制和变更管理方面有着独特的要求。

为保证生物制品的安全性、有效性和稳定性，对生物制品的变更管理要求是尤为严格的。

下面将就生物制品常见变更类别及技术要求做一个详细的介绍。

一、生物制品的变更类别生物制品的变更种类繁多，按照变更的内容和影响程度可以划分为以下几类：1. 生产工艺变更生产工艺变更是指对生物制品生产中的工艺流程、设备、原辅料等进行改变，包括但不限于改变生产线、生产工艺步骤、生产设备、原料来源等。

这类变更对产品质量有较大的影响，因此需要经过严格的审核和批准。

2. 质量控制变更质量控制变更指对生物制品的质量控制体系、检测方法、检测设备等进行改变。

这类变更对产品的质量评价、质量标准、质量控制有着直接的影响，通常需要进行验证和确认。

3. 包装标签变更包装标签变更包括对生物制品的包装材料、包装工艺、标签内容等进行改变。

这类变更对产品的识别、存储、运输等方面有较大的影响，需要进行严格的管理和批准。

4. 原料变更原料变更是指生物制品生产中所使用的原辅料、辅助材料等发生改变，这类变更对产品的质量安全有着直接的影响，因此需要进行严格的审核和验证。

5. 注册申报变更注册申报变更是指对已经注册的生物制品进行相关注册申报变更，包括但不限于剂型、规格、适应症、生产厂家等方面的变更。

这类变更对产品的注册资料、生产许可证、药品监管等方面有着重大影响，需要经过相关部门的批准和确认。

二、生物制品变更管理的技术要求为了确保生物制品的质量、安全和有效性，对生物制品的变更管理有着严格的技术要求，主要包括以下几个方面：1. 变更管理制度生物制品生产企业应建立健全的变更管理制度，明确变更管理的责任部门和人员，制定变更管理的流程和程序，明确变更的分类、审核、批准、实施和确认等环节的要求，以确保变更管理的规范和可控性。

新版GMP 认证检查缺陷现场检查时企业仅对202202202 批次20%的人血白蛋白进行了持续稳定考察留样，其他制品没有持续稳定考察留样。

企业稍后重新制定了稳定性考察方案，其他批次人血白蛋白及其他制品拟开展持续稳定性考察。

公司对原料、中间品和成品稳定性考察欠规范，如冻干静注人免疫球蛋白(pH4)原液、半成品的储存期确定，企业以三批成品合格为标准，以此来判断所确认原液、半成品在储存期内是否合格；新生产区试生产成品的稳定性留样方案不合理，仅选择性留样部份产品。

依据：第二百三十六条某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或者生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。

此外，重新加工、返工或者回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。

物料取样间和无菌、微生物限度检查所使用的消毒剂未除菌过滤处理，无菌检查空调系统每次使用后停机，不易保持空气清洁度。

依据：第十二条质量控制的基本要求：(一)应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；(二)应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；(三)由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；(四)检验方法应当经过验证或者确认；(五)取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；(六)物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；(七) 物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或者检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。

轧盖、洗瓶等岗位人员对本岗位的关键控制参数不清晰。

依据：第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。

除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。

附件7生物制品变更受理审查指南（征求意见稿）国家药品监督管理局2020年月日目录一、适用范围 (1)二、受理部门 (1)三、资料基本要求 (1)（一）申请表的整理 (1)（二）申报资料的整理 (1)四、形式审查要点 (2)（一）申报事项审查要点 (2)（二）申请表审查要点 (3)（三）申报资料审查要点 (3)（四）其他提示 (7)五、受理审查决定 (8)（一）受理 (8)（二）补正 (8)（三）不予受理 (8)（四）受理流程图 (8)六、其他 (9)七、附件 (9)1．生物制品变更申报资料自查表 (10)2．参考目录 (13)生物制品变更受理审查指南（征求意见稿）一、适用范围国家药品监督管理部门审批的生物制品补充申请事项；国家药品监督管理部门备案事项（境外生产生物制品适用）以及《药品注册管理办法》中规定的生物制品临床试验期间变更事项。

二、受理部门由国家药品监督管理局药品审评中心受理。

三、资料基本要求按照《药品注册管理办法》及《已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求》等规定，提供符合要求的申报资料。

目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“不适用”并说明理由。

（一）申请表的整理生物制品注册申请表、申报资料自查表、小型微型企业收费优惠申请表（如适用）与申报资料份数一致，均为原件。

填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。

（二）申报资料的整理2套完整申请资料（至少1套为原件），每套装入相应的申请表，申报资料首页为申报资料项目目录，具体要求详见《申报资料基本要求》。

四、形式审查审查要点（一）申请事项审查要点1.对于已上市生物制品发生变更的，申请人应参照相关技术指导原则进行全面评估，按照《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》选择变更事项。

2.变更分类应根据实际变更内容以及对产品的安全性、有效性和质量的影响程度进行综合判断。

变更分类申请有误需进行调整的，申请人应当按新变更分类重新申报。

变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料技术指导原则制剂处方中已有药用要求的辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类。

处方中辅料变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更，对于后者，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

（一）总体考虑制剂处方发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更对药品的影响程度，③制剂的特性等。

研究工作中重点关注以下方面：第一，辅料的性质。

变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。

辅料有时会影响药物的吸收速度与程度。

以口服制剂为例，大剂量使用某些辅料，如聚山梨酯80等表面活性剂和甘露醇、山梨醇等甜味剂可能会引起生物利用度的改变。

而对于缓释/控释制剂，缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较显著的影响。

对渗透泵等制剂而言，调节药物释放的物质的种类及用量改变对药物释放速度的影响是很大的，多数情况下可能影响其体内生物利用度。

对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量改变可能对药物皮肤渗透量有较显著的影响，可能影响产品疗效。

因此，如果变更涉及上述“关键性”辅料，需考虑进行全面的研究工作，全面考察变更前后产品安全性、有效性和质量可控性方面的一致性。

第二，制剂的特性。

对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。

以口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作。

处方中辅料种类变更，需使用符合药用要求的辅料，并避免使用可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海绵状脑病）问题的动物来源的辅料。

生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程12生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品。

生物制品的生产工3艺复杂且易受多种因素影响，生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入4外源因子或毒性化学材料；产品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，产品5的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。

因此，对生物制品生产6用原材料和辅料进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染7风险，保证生物制品安全有效的必要措施。

8本规程是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料9质量控制的通用性要求。

10一、、生物制品生产用原材料11生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学12材料。

本规程所述原材料不包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、13菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等）。

141．分类15按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类，一类为生物原材料，主要16包括来源于微生物，人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生17物合成技术生产的生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机和有机化学18材料。

192．风险等级分级及用于生产的质量控制要求20根据原材料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染风险等21将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原22材料至少应进行的质量控制要求见附表1。

23对于不同风险级别原材料的质量控制，应充分考虑来源于动物（或人）的生24物原材料可能带来的外源因子污染的安全性风险。

生产过程中应避免使用毒性25较大的化学原材料，有机溶剂的使用应符合本版药典附录“残留溶剂检测”的26相关要求。

27第1级为较低风险的原材料。

为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂。

28如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。

29第2级为低风险原材料，这类原材料为已有国家药品标准、取得国家药品批30准文号并按照我国现行药品GMP生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯31化、灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等。

GMP中的变更控制各位蒲友，大家好！我是张云，曾在微生物实验室工作10年，目前在一家药企从事验证、风险评估、偏差、变更等质量保证的工作。

蒲公英是我成长过程中十分重要的一个平台，从蒲公英学到了很多的知识。

受蒲公英之托，有幸与大家一起分享变更控制的相关知识，深感荣幸，也请大家多提宝贵的意见和建议。

言归正传，谈谈今天的主题“变更”。

1．变更的概念：变更：任何对已确定的产品、工艺、工艺环境（或场所）、物料、设施、设备、标准、检验方法、GMP文件、计算机系统等各项内容的修改行为；它有可能定性或定量的影响产品组成、质量、外观、功能或稳定性。

也就是说，只要是影响产品质量的任何方面发生变化都是变更，根据影响产品质量的严重程度，确定变更的类型（主要变更和次要变更），分别进行不同程度的控制。

2．法规要求：第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。

需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。

第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工．艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。

质量管理部门应当指定专人负责变更控制。

第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。

企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。

判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。

第二百四十三条与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。

变更实施应当有相应的完整记录。

第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。

如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

附件：动物来源药用辅料指导原则动物来源药用辅料系指从动物组织、器官、腺体、血液、体液、分泌物、皮、骨、角、甲等分离提取的，并经充分安全评估的，能够在药品制剂中添加使用的组分及其加工品。

按原材料来源分类，动物来源药用辅料可分为牛/羊来源和其他动物来源。

按化学组成分类，动物来源药用辅料可分为结构明确的单一化合物（如乳糖）、多种结构明确的单一化合物所组成的混合物（如硬脂酸）、比例和/或结构不明确的多组分混合物（如明胶）等。

按工艺制法分类，动物来源药用辅料可分为直接由动物来源原材料制得的分离提取物（如羊毛脂）、分离提取后经过再加工所得的衍生物（如氢化羊毛脂）等。

动物来源药用辅料通常具有一定特殊性，如原材料的易腐败性、可能存在内源性残留物或外源性污染物（如蛋白、微生物、病毒、农药、兽药等）、组成成分或/和组成比例不明确、特有的对人体有害成分（如朊蛋白）等，从而可能影响辅料质量的批间一致性，甚至引发不可预测的药品不良反应。

因此，在药品制剂中添加使用动物来源药用辅料时，应充分评估风险，明确合理性、必要性和可被替代性。

本指导原则仅对直接由动物来源原材料分离提取所得的药用辅料提出相应指导原则，以规范其原材料选择、生产工艺和过程控制、质量研究和稳定性研究、供应商审计等环节的质量控制，以便尽量降低可能存在的风险。

本指导原则不涵盖非动物来源原材料制得的药用辅料、由动物来源原材料分离提取后经过再加工所得的药用辅料和人源性药用辅料。

本指导原则非强制执行，企业应基于风险管理的理念，结合药用辅料本身特性及用途开展风险评估及风险防控。

一、原材料的一般要求动物来源药用辅料的原材料应明确供体动物的入选标准（如健康状况、饲养条件等），一般应固定来源（如牧场、饲养地、屠宰场等）。

若发生变更，应重新评估辅料质量及对下游产品的影响。

动物来源药用辅料的原材料一般应保证动物物种或/和种群的同源性，以及取材部位（主要指组织、器官）的一致性。

原材料采集后应确定批号，并保证可追溯性。

生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程生物制品就是采用生物技术制备而成得具有活性得药品，其生产工艺复杂且易受多种因素影响；生产过程中使用得各种材料来源复杂，可能引人外源因子或毒性化学材料；制品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，制品得质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性与有效性。

因此，对生物制品生产用原材料与辅料进行严格得质量控制，就是降低制品中外源因子或有毒杂质污染风险，保证生物制品安全有效得必要措施。

本规程就是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用得原材料与辅料质量控制得通用性要求。

—、生物制品生产用原材料生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用得所有生物原材料与化学原材料。

本规程所述原材料不包括用于生物制品生产得起始原材料（如细胞基质、菌毒种、生产用人血浆与动物免疫血清等）。

1、分类按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类：一类为生物原材料，主要包括来源于微生物，人与动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生物合成技术生产得生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机与有机化学材料。

2、风险等级分级及用于生产得质量控制要求根据原材料得来源、生产以及对生物制品潜在得毒性与外源因子污染风险等将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原材料至少应进行得质量控制要求见表1。

对于不同风险级别原材料得质量控制，应充分考虑来源于动物（或人）得生物原材料可能带来得外源因子污染得安全性风险。

生产过程中应避免使用毒性较大得化学原材料，有机溶剂得使用应符合本版药典通则“残留溶剂测定法”得相关要求。

第1 级为较低风险得原材料。

这类原材料为已获得上市许可得生物制品或药品无菌制剂，如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。

第2 级为低风险得原材料。

这类原材料为已有国家药品标准、取得国家葯品批准文号并按照中国现行《药品生产质量管理规范》生产得用于生物制品培养基成分以及提取、纯化、灭活等过程得化学原料药与药用级非动物来源得蛋白水解酶等。

生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。

包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。

其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。

本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。

一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。

（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。

二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。

1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III类，需报SFDA备案。

详见下表。

生产变更分类表生产变更内容类型一、主要原辅材料I培养基或其主要成份II关键原辅料的来源II牛血清及胰酶等II 二、菌毒种库及细胞库I主代种子库II工作种子库III 三、生产工艺II病毒灭活方法变更I培养时间变更II分离、纯化方法变更II参数变更II缓冲液III生产规模改变II 四、配制II佐剂（新佐剂除外）II赋型剂II稳定剂II稀释剂（新稀释剂除外）III 五、成品I质量标准I（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。

原辅料替代案例
1. 聚合物材料替代金属材料：
在汽车制造行业，金属材料常用于制造车身和零部件。

然而，聚合物材料能够提供更轻、更柔韧的替代方案。

例如，许多汽车制造商开始使用碳纤维复合材料来替代钢铁材料，以降低整车重量并提高燃油效率。

2. 植物基塑料替代石油基塑料：
由于环境和可持续发展的考虑，许多制造商开始采用植物基
塑料来替代传统的石油基塑料。

植物基塑料通常使用可再生植物原料，如玉米淀粉或生物质纤维，具有较低的碳足迹，并且在处理和降解过程中产生更少的有害物质。

3. 矿石替代重金属矿石：
高成本和环境限制等原因使得许多行业开始寻找替代重金属
矿石的方法。

例如，一些矿石替代方案包括从废弃物如废旧电子设备和废弃物水中提取有价值的金属，以减少对有限重金属矿石的依赖。

4. 农业废弃物替代化肥：
常规化肥的使用会导致土壤和水源的污染，因此一些农业企
业开始寻找替代方案。

例如，将农业废弃物如动物粪便、作物残渣和厨余垃圾转化成有机肥料，不仅能解决废弃物处理问题，还能为土壤提供养分。

5. 高性能陶瓷替代金属材料：
在一些高温、高压和腐蚀环境下，金属材料容易失效。

因此，
一些行业如航空航天和化工开始使用高性能陶瓷材料来替代金属。

高性能陶瓷具有出色的耐磨、耐腐蚀和耐高温性能，能够提供更长的使用寿命和更高的安全性能。

生物制品变更指导原则2021
生物制品变更指导原则是指针对生物制品（如生物药品、疫苗等）在生产过程中可能出现的变更，制定的指导原则。

2021年的生物制品变更指导原则主要包括以下几个方面：
1. 变更的定义和分类，明确定义何为生物制品的变更，将变更分为主动变更和被动变更等不同类型，并对不同类型的变更给予相应的处理原则。

2. 变更管理的流程和要求，规定了生物制品变更管理的流程，包括变更申请、评估、批准和实施等各个环节的具体要求，确保变更的合理性和安全性。

3. 变更影响评估，对变更可能对生物制品质量、安全性、有效性等方面造成的影响进行评估，要求生产企业提供充分的数据和论证，确保变更后的产品仍然符合相关的法规和标准要求。

4. 变更通知和报告，规定了变更的通知和报告要求，包括变更申请的递交、变更批准后的通知、变更实施后的报告等，保证监管部门和相关利益相关方对变更的了解和监控。

5. 变更记录和归档，要求生产企业建立完整的变更记录和归档系统，对变更的申请、评估、批准和实施等各个环节进行记录和归档，以备日后查阅和审计。

总的来说，生物制品变更指导原则旨在规范生物制品变更管理的程序和要求，确保生物制品变更的合规性和安全性，保障公众健康和用药安全。

在2021年，这些指导原则可能会根据行业发展和监管需求进行更新和调整，生产企业和相关机构应密切关注最新的指导原则要求，及时调整和完善自身的变更管理体系。

附件2 :药品生产工艺变更情况表一、不影响安全性、有效性和质■可控性的工艺变更(一)中药I类和H类变更1.I类变更：此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。

如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺(其粉碎粒度基本相同)、浓缩干燥工艺或制粒工艺(缩短受热时间或降低受热温度)等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。

2.II类变更：此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变，如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于H类变更。

(二)化学药品I类和H类变更1.变更原料药的生产工艺I类变更：(1 )变更试剂、起始原料的来源；(2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准；II类变更：(3)变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准；2.变更制剂的生产工艺I类变更：(1)增加生产过程质量控制方法或严格控制限度；(2 )片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更； (3)普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更;II类变更:（4）变更生产设备；包括无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备；改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。

如涉及无菌产品时，变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平。

（5）变更制剂生产过程，包括口服固体制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更，包括半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更，还包括半固体制剂水相与油相混合过程的变更。

对于无菌制剂，这种变更包括：①对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；②变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）等。

生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。

包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。

其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。

本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。

一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。

（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。

二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。

1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA备案。

详见下表。

生产变更分类表（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。

1．原材料或起始原材料* 变更理由说明；* 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；* 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；* 至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；* 生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。

2．培养基主要成份* 变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；* 培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；* 非BSE牛源地的证明材料。

附件2已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求（征求意见稿）一、基本要求（一）上市许可持有人是药品变更的责任主体，应根据相关规定和指导原则的要求，结合自身产品特点进行变更的研究，确认变更的合理性，保证和持续提升药品质量。

（二）对于涉及药品安全性、有效性、质量等问题的变更，申请人应当按照有关指导原则等要求开展相关研究和评估，根据研究评估的内容报送相关材料。

对于行政管理类变更，不涉及技术评价内容的，申请人应当提交相关的证明性文件。

（三）国家药品审评部门和省级药品监管部门要建立与申请人的沟通机制。

申请人可在申报前申请与省级药品监管部门就药品变更类别进行沟通确认，必要时可提请国家药品审评部门协助确定变更类别。

（四）变更分类应根据实际变更内容以及对产品的安全性、有效性和质量的影响程度进行综合判断。

变更分类申请有误需进行调整的，申请人应当按新变更分类重新申报。

（五）国家药品审评部门和省级药品监管部门建立变更分类争议解决机制。

申请人对变更分类有异议的，可以向省级药品监管部门或国家药品审评部门申请裁决。

省级药品监管部门也可根据需要函请国家药品审评部门协助明确变更分类。

二、国家药品监管部门审批的补充申请事项1. 按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》属于重大变更和中等A类变更的事项。

2. 按《已上市药品临床变更技术指导原则》规定，属于重大变更及中等变更的事项。

3. 平台标记为I的辅料、药包材作为辅包来源的变更或增加。

4. 申请人完成药品批准证明文件载明的研究事项等，按照药品监管部门的要求以补充申请方式提交结果的。

5. 申请使用药品商品名。

6. 国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。

三、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案）1. 按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》属于中等变更的事项。

2. 按《已上市药品临床变更技术指导原则》规定，属于微小变更的事项。

变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料技术指导原则制剂处方中已有药用要求的辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类。

处方中辅料变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更，对于后者，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

（一）总体考虑制剂处方发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更对药品的影响程度，③制剂的特性等。

研究工作中重点关注以下方面：第一，辅料的性质。

变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。

辅料有时会影响药物的吸收速度与程度。

以口服制剂为例，大剂量使用某些辅料，如聚山梨酯80等表面活性剂和甘露醇、山梨醇等甜味剂可能会引起生物利用度的改变。

而对于缓释/控释制剂，缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较显著的影响。

对渗透泵等制剂而言，调节药物释放的物质的种类及用量改变对药物释放速度的影响是很大的，多数情况下可能影响其体内生物利用度。

对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量改变可能对药物皮肤渗透量有较显著的影响，可能影响产品疗效。

因此，如果变更涉及上述“关键性”辅料，需考虑进行全面的研究工作，全面考察变更前后产品安全性、有效性和质量可控性方面的一致性。

第二，制剂的特性。

对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。

以口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作。

处方中辅料种类变更，需使用符合药用要求的辅料，并避免使用可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海绵状脑病）问题的动物来源的辅料。