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兽用化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则一、灭菌工艺研究兽用化学药品注射剂的灭菌工艺是确保产品无菌的重要环节。
在灭菌工艺研究中，应选择合适的灭菌参数，如温度、压力、时间等，并对灭菌设备进行确认，以确保其性能满足工艺要求。
同时，应对产品的热稳定性和灭菌效果进行评估，以确保灭菌工艺的有效性和安全性。
二、无菌工艺研究无菌工艺研究是兽用化学药品注射剂生产中的关键环节，其主要目标是确保产品在整个生产过程中保持无菌状态。
应进行无菌工艺验证，以证明所采取的措施能够确保产品无菌。
在无菌工艺研究中，应对生产环境、设备、操作方法等进行严格控制，并对产品的无菌性能进行检测和评估。
三、工艺验证工艺验证是确保兽用化学药品注射剂生产过程中灭菌和无菌工艺稳定性和可靠性的重要手段。
在工艺验证中，应对生产过程中的各项参数进行严格控制，并进行多批次的验证。
验证成功后，应定期对工艺进行复查，以确保其持续有效性。
四、持续生产验证持续生产验证是对灭菌和无菌工艺在实际生产过程中的表现进行监测和评估的重要环节。
应定期对生产过程中的各项参数进行检查和记录，并对产品的无菌性能进行检测。
同时，应对生产环境和设备进行定期清洁和消毒，以确保其符合无菌要求。
五、产品质量检测产品质量检测是确保兽用化学药品注射剂安全性和有效性的重要手段。
在灭菌和无菌工艺验证和持续生产验证中，应对产品的各项质量指标进行检测和评估，如外观、澄清度、pH值、含量等。
同时，应对产品的无菌性能进行严格检测，以确保其符合规定要求。
六、安全性评估安全性评估是对兽用化学药品注射剂可能对使用者产生的风险进行评估的重要环节。
在灭菌和无菌工艺研究和验证中，应考虑产品的毒性和副作用，并进行相应的风险评估和控制。
同时，应对产品的安全性和有效性进行长期的跟踪监测和评估。
七、稳定性考察稳定性考察是评估兽用化学药品注射剂在储存和使用过程中的稳定性的重要手段。
在灭菌和无菌工艺研究和验证中，应对产品在不同条件下的稳定性进行考察和评估，并确定产品的有效期和储存条件。
注射剂制备工艺及常见问题的解决办法1. 引言注射剂是一种常见的药剂形式，广泛应用于临床医疗中。
注射剂的制备工艺对药品的质量和安全性至关重要。
本文将介绍注射剂的制备工艺以及常见问题的解决办法，以帮助制药人员更好地进行注射剂的制备工作。
2. 注射剂制备工艺2.1 原料选择•注射剂的原料应选择优质的药品原料，确保其纯度和稳定性。
•根据药物特性和需要，选择合适的溶剂和辅料。
2.2 制备方法•采用灭菌技术，确保注射剂无菌。
•严格控制制备温度、压力和时间，避免药物的变性和降解。
2.3 包装与储存•采用符合药品包装要求的材料，保证注射剂的质量不受外界环境影响。
•储存注射剂时，注意避免光线和湿气，保持在恒定的温度下。
3. 注射剂制备常见问题及解决办法3.1 悬浮液不均匀•问题：悬浮液出现沉淀或混浊现象。
•解决办法：增加分散剂或粉碎处理，用适当方法搅拌均匀。
3.2 产生气泡•问题：制备过程中产生气泡。
•解决办法：减慢搅拌速度或使用真空抽气方法去除气泡。
3.3 药物析出•问题：药物在制备或储存过程中出现析出现象。
•解决办法：调整溶剂比例或添加适当的溶剂促使药物溶解。
3.4pH值异常•问题：制备完成后注射剂的pH值异常。
•解决办法：调整溶剂的pH值或添加缓冲剂以维持稳定的pH值。
4. 结论通过本文的介绍，我们了解了注射剂制备工艺的重要性以及常见问题的解决方法。
制药企业和医疗机构在进行注射剂制备时，应严格遵循规范操作流程，确保注射剂的质量和安全性。
同时，及时解决制备过程中出现的问题，提高生产效率和药品质量。
以上是关于注射剂制备工艺及常见问题的解决办法的简要介绍，希望能对读者有所帮助。
Oct.2009，Vol.6No.10药品审评注射剂无菌安全存在的问题及对策思考霍秀敏（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038）作者简介：霍秀敏，女，主任药师。
从事药品技术审评工作。
E-mail ：huoxm@“欣弗”事件使得无菌制剂的无菌保障问题成为公众关注的焦点，保证无菌制剂达到无菌要求，确保人民用药安全，是药品生产企业和药品监管部门需要认真思考的问题。
本文针对药品研发中存在的一些问题，结合无菌制剂无菌保证的要求，从如下几个方面谈谈个人的认识，供业内人士参考。
1注射剂剂型选择的合理性众所周知，剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。
注射剂包括大容量注射剂、粉针剂和小容量注射剂，开发成注射剂不但要遵循上述原则，同时还要考虑制剂的无菌保证水平。
换句话说就是，应优先选择无菌保证水平高的剂型。
如果某主药可以制成无菌保证水平高的剂型，而选择无菌保证水平低的剂型，则应视为剂型选择不合理。
如果主药在水溶液中稳定性较好，同时又可以耐受最终灭菌工艺，则适于开发成小容量注射剂或大容量注射剂；其采用的灭菌方式的无菌保证值应在6以上（微生物残存概率＜10-6）。
如果主药的稳定性不够好，则应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性，使之能够耐受最终灭菌工艺；如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。
对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F 0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。
通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。
如果改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换），不但应证明变更后的剂型在安全、有效和质量可控性方面更具优势，而且其无菌保证水平也不能降低。
2无菌检查方法的局限性微生物的生长受温度、pH 、培养基、检品特性及实验操【摘要】本文从剂型选择的合理性、无菌检查方法的局限性、不同灭菌方式的无菌保证水平、无菌安全的保证要素等方面，对国内注射剂无菌安全存在的问题进行了分析，同时根据无菌制剂无菌保证的要求，提出了在现有条件下提高注射剂无菌保证水平的可行对策，以完善产品的质量保证体系，保证药品的质量、疗效和用药安全。
对注射剂无菌检查及方法学验证共性问题的一些探讨对注射剂无菌检查及方法学验证共性问题的一些探讨审评四部刘宁注射剂作为药品的一种重要剂型被广泛地应用于临床，由于其直接注入人体体内，发挥疗效，因此其安全性显得更为重要。
现在对于注射剂的质量越来越受到高度关注，其中注射剂的灭菌是关系到药品质量、保证用药安全的重要工艺步骤之一，选择合适的灭菌方法，做到既杀灭除去微生物，达到灭菌目的，又保持药物稳定。
无菌检查是体现灭菌效果的主要手段，也是注射剂质量控制的一个重要指标。
在这里，结合审评实践，对注射剂在研发和药学审评中存在的一些无菌检查及方法学验证方面的共性问题进行探讨。
无菌检查是检查药典要求无菌的药品、医疗器具、原料、辅料以及要求无菌的其他物品是否染有活菌的一种方法。
符合无菌检查法的规定仅表明了供试品在该检验条件下未发现细菌和真菌污染。
2005年版中国药典无菌检查要求更加严格，修订了培养时间，把无菌检查的培养时间增加至14天（而2000年版的培养时间仅为7天），与国外药典完全一致，并新增了无菌检查方法学验证试验，以保证无菌检验结果的准确性和可靠性。
无菌检查法一般分为两种方法：直接接种法和薄膜过滤法。
直接接种法即每支（或瓶）供试品按规定量分别接入含培养细菌及真菌培养基的容器中。
薄膜过滤法应优先采用封闭式薄膜过滤器，也可用一般薄膜过滤器。
无菌检查用的滤膜孔径为0.45μm，直径约为50mm。
根据供试品及溶剂的特性选择滤膜的材质。
如抑菌性供试品采用具有疏水性边缘及低吸附性的滤膜。
滤器及滤膜采用适宜的方法灭菌；使用时，要保证滤膜的完整性；水溶性供试品，先用少量冲洗液湿润滤膜。
油类供试品，滤膜和滤器，在使用前应充分干燥，备用。
过滤时，保持供试液及冲洗液覆盖整个滤膜表面；冲洗滤膜时，每张滤膜每次冲洗量为100ml，冲洗液、冲洗量及冲洗方法与方法验证相同。
2005年版中国药典都较详细地各提供了8种供试品的处理方式，在实际检验中可参考执行。
无菌操作技术存在的问题及整改措施无菌操作技术是在微生物学、细胞生物学、分子生物学等领域中进行实验操作时必须遵循的基本原则，其目的是防止微生物的污染，确保实验结果的准确性和可靠性。
然而，在实际操作过程中，无菌操作技术存在一些问题，需要采取相应的整改措施，以确保实验的质量和安全。
一、存在的问题1. 人员素质参差不齐在实际操作中，实验人员的无菌操作技能和意识存在较大差异，部分实验人员对无菌操作的重要性认识不足，操作不规范，容易造成实验污染。
2. 设备设施不完善部分实验室的设备设施老化，如显微镜、移液器等，容易造成交叉污染。
同时，实验室通风不良、消毒不彻底等问题也影响了无菌操作的实施。
3. 实验材料不合格实验过程中使用的培养基、试剂等原材料质量参差不齐，部分产品可能含有微生物，导致实验污染。
4. 环境污染实验室周围环境污染严重，如空气质量不佳、灰尘较多等，容易导致实验污染。
5. 实验操作不规范在实验操作过程中，部分实验人员不按照规定的程序和步骤进行操作，如不使用无菌水、不进行无菌操作等，导致实验污染。
二、整改措施1. 加强人员培训提高实验人员对无菌操作重要性的认识，加强无菌操作技能培训，确保实验人员能够熟练掌握无菌操作技术。
2. 更新设备设施定期检查和更换实验室设备，确保设备设施的正常运行。
同时，加强实验室通风和消毒，为无菌操作创造良好的环境条件。
3. 严格原材料质量把关采购高质量的原材料，加强对原材料的检测和验收，确保实验材料的合格性。
4. 改善实验室环境加强实验室周围环境的治理，提高空气质量，减少灰尘等污染物对实验的影响。
5. 规范实验操作制定和完善实验操作规程，加强对实验操作的监督和检查，确保实验人员按照规定的程序和步骤进行操作。
6. 建立完善的实验室管理制度建立健全实验室管理制度，加强对实验室的日常管理，确保实验室各项工作的顺利进行。
7. 提高实验人员素质通过培训、考核等方式，提高实验人员的专业素质和无菌操作意识，确保实验的质量和安全。
1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。
请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。
答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。
因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。
2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。
但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。
应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。
2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？±3、申报资料中的灭菌条件为“101℃40min。
⨯15min或116℃⨯2℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。
灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃±2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃±2℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃±答：暂不说灭菌条件为“101℃4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。
5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。
注射剂无菌保证工艺研究、残氧检测与验证常见技术70问-注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题注：以下均为2008年度第一期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求）参会代表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后，现予以发布，并就相关问题进行讨论与交流。
1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。
请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。
答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。
因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。
2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。
但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。
应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。
2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？、申报资料中的灭菌条件为“101℃40min。
或116℃℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。
灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃答：暂不说灭菌条件为“101℃4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。
5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。
注射剂在工艺研究与验证中的常见技术问题解答注射剂是一种常见的药物剂型，广泛应用于临床治疗和医疗领域。
在注射剂的工艺研究与验证过程中，常常会遇到一些技术问题。
下面将对一些常见的技术问题进行解答。
1.配方设计问题：在注射剂的工艺研究中，配方设计是非常关键的一环。
常见的问题包括药物的溶解度、稳定性以及药物与辅料之间的相容性等。
解决这些问题的方法包括优化药物的溶解介质、添加增溶剂、调整pH值和温度等。
2.稳定性问题：注射剂在长期存储和使用过程中，常常会遇到稳定性问题。
例如，药物在注射剂中的分解、氧化、聚集以及变色等。
为了解决这些问题，可以考虑采用适当的防氧化剂、缓冲剂和稳定剂等。
3.注射剂颜色问题：注射剂的颜色问题常常引起关注，因为颜色的变化可能意味着注射剂的化学性质有所变化。
常见的颜色变化包括药物溶解度、酸碱性和氧化状态等改变。
需要注意的是，颜色变化可能会导致药物的稳定性问题，因此需要进行相应的研究和验证。
4.注射剂溶液pH值问题：注射剂溶液的pH值是一个重要的参数，可以影响药物的溶解度、稳定性和刺激性等。
在工艺研究和验证中，常常需要确定最佳的pH范围，以保证药物的稳定性和治疗效果。
5.注射剂的容量和浓度问题：注射剂的容量和浓度是临床使用中需要注意的问题。
不同的药物有不同的剂量范围和浓度要求。
在工艺研究和验证中，需要确定合适的容量和浓度，以满足临床治疗的需要。
6.结晶问题：一些药物在注射剂中容易形成结晶，影响药物的溶解性和稳定性。
为了解决这个问题，可以考虑改变溶剂、调整pH值、加热或超声处理等方法。
7.注射剂的透明度问题：透明度是注射剂的重要质量指标之一。
透明度的改变可能会导致药物的稳定性问题，甚至影响患者的接受度。
常见的透明度改变包括混浊、悬浮物和颗粒物等。
需要进行适当的研究和验证，以确保注射剂的质量。
8.注射剂材料与药物相容性问题：注射剂的材料选择和与药物的相容性是工艺研究中需要考虑的问题。
不同的材料可能会与药物发生相互作用，影响药物的稳定性和活性。
注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。
请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。
答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。
因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。
2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。
但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。
应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。
3、申报资料中的灭菌条件为“101℃，2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？40min。
15min或116℃2℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。
灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃2℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃答：暂不说灭菌条件为“101℃4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。
5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则注射剂是一类常用的药物剂型，在医疗领域中扮演着重要的角色。
为了保证注射剂的质量和安全性，灭菌是必不可少的一个环节。
注射剂灭菌和灭菌工艺的研究及验证是确保注射剂无菌状态的关键。
本文将介绍注射剂灭菌和灭菌工艺的研究内容和验证指导原则。
一、注射剂灭菌研究注射剂灭菌是指将注射剂中的微生物完全去除或杀灭，使其达到无菌状态。
注射剂灭菌研究主要包括灭菌方法的选择、灭菌剂的选用和灭菌条件的确定。
1. 灭菌方法的选择：常用的注射剂灭菌方法有热灭菌、化学灭菌和辐射灭菌。
不同的方法适用于不同的注射剂类型。
热灭菌是最常用的方法，通过高温杀灭微生物。
化学灭菌利用化学物质来灭菌，常见的化学灭菌剂有过氧化氢和乙醛。
辐射灭菌则是利用电离辐射来杀灭微生物。
2. 灭菌剂的选用：灭菌剂需要具有广谱杀菌活性、对人体无毒副作用以及对药物无不良影响。
常用的灭菌剂有热灭菌中的高温、化学灭菌中的过氧化氢和乙醛，以及辐射灭菌中的电离辐射。
3. 灭菌条件的确定：灭菌条件包括温度、压力、时间和湿度等因素。
不同的注射剂类型和灭菌方法需要不同的灭菌条件。
在确定灭菌条件时，需要考虑灭菌效果、药物稳定性和生产效率等因素。
二、灭菌工艺验证指导原则灭菌工艺验证是验证灭菌过程是否能够有效地杀灭注射剂中的微生物的过程。
灭菌工艺验证指导原则主要包括验证目标的确定、验证方法的选择和验证参数的确定。
1. 验证目标的确定：验证目标是指验证灭菌工艺的有效性。
验证目标应该明确，包括灭菌方法、灭菌剂和灭菌条件等方面。
2. 验证方法的选择：验证方法应该能够真实地模拟实际生产过程，并具有可靠的检测灭菌效果的能力。
常用的验证方法包括生物指示剂法、物理化学指标法和微生物学检测法等。
3. 验证参数的确定：验证参数是指验证过程中需要监测的参数。
验证参数应该与灭菌工艺相关，并具有可测量性和可重复性。
常用的验证参数包括温度、压力、时间、湿度和微生物存活率等。
注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。
请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。
答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。
因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。
2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。
但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。
应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。
3、申报资料中的灭菌条件为“101℃，2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？40min。
15min或116℃2℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。
灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃2℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃答：暂不说灭菌条件为“101℃4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。
5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。
对国外上市的粉针剂，国内申报时也应对其采用粉针剂型进行研究，如主药确系对热、对水分不稳定，则可以采用与国外相同的粉针剂；如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。
6、最终灭菌工艺的选择原则是首选F0≥12，而不是F0≥8；还是只要达到F0≥8即可？答：可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。
7、决策树中残存概率法是否亦优先选择121℃的温度条件？答：不一定，要根据产品的稳定性确定，如果采用更高温度和更短的时间能满足残存概率法时，可能比较低温度，更长时间的灭菌条件对产品更有利。
如果产品不能耐受121℃的高温，则可以降低温度，并保证微生物的残存概率小于10-6。
8、对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），应该直接进行无菌生产工艺的验证。
答：对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），首先应对采用的无菌工艺进行研究，是采用除菌过滤+无菌生产工艺，还是采用无菌组装工艺；然后再对无菌工艺进行验证。
9、是否在产品注册申报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数的验证？答：药品注册管理办法规定，申请人在申报“药品注册申请表”后，经药品审评中心审评符合规定的，通知申请人向药品认证管理中心申请生产现场检查，现场检查目的是确认核定生产工艺的可行性，同时抽取1批样品，并规定样品的生产应当符合GMP要求。
由此可见，申报产品注册时，应对用于正式上市产品生产的工艺有了足够的认识。
这种认识是建立在产品和工艺开发，扩产、设备和系统的验证以及验证批的生产整个过程上的。
验证批的目的是要证明在规定的工艺参数的范围内，工艺过程能始终生产出合格的产品来。
因此，在进行验证批生产前，应已充分了解并能控制工艺中各种关键的可变因素。
10、在进行灭菌工艺验证时，一般会放置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边，这两者之间的温度差异有什么要求？是否应按校样标准，只允许±0.5℃的偏差？答：一般来说:a：灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据，然后对存在的偏差作修正；b：验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头；c：验证本身的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记录探头进行修正，以便正常使用时达到较为准确的温度值。
目前没有找到“只允许±0.5℃的偏差”的说法。
11、在同一条大容量注射剂生产线上，如果有一台灭菌柜，需要进行多个规格产品（如250ml,100ml）以及不同灭菌参数产品（比如灭菌温度和时间不同）的灭菌，那么在进行验证和再验证的过程中，如何进行热分布以及热穿透的验证设计？是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证？答：一般来说，各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。
不同规格混合装载的灭菌，除非能够确认很多的相关内容，否则不推荐应用。
12、在对湿热灭菌器进行验证或再验证过程中，进行热分布、热穿透的验证时，如果柜内设置12个或16个热电偶进行温度测试时，找到的冷点在3次验证中可能不同，如果出现这种情况该如何处理？答：一般来说，空载热分布的冷点应该是在确定的位置周围，否则就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引起。
对于装载热穿透，大容量注射剂（LVP，>100ml）冷点位于产品的几何中心和沿纵轴位于产品的底部，但需要验证确认。
冷点的定位在小容量注射剂中并不典型，因为溶液加热的速率几乎与灭菌器相同。
还有，容器的方向也会影响冷点的位置，当容器旋转或翻转时，可能不存在可辨别的冷点。
如果装载不变，容量相同，蒸汽穿透不存在阻隔等，冷点仍然无法重现，则应检查设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在的不确定性。
13、满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同？答：两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况，还不反映产品内的温度和热效益的情况，还不能直接反映产品的灭菌效果。
但腔室情况显然会影响产品内的情况。
验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。
采用这种试验的主要目的是用尽量少的试验次数，尽可能地揭示客观情况。
前道试验的结果为后道试验提供信息。
14、满载热分布试验是用空瓶进行还是用装注射用水的输液瓶进行？答：满载热分布试验是用模拟样品进行。
15、如验证时的装载方式为半载或满载，在以后生产中处于满载和半载之间的是否需要验证？答：对于处于满载和半载之间的装载方式，建议使用模拟产品填充使其达到满载，从而确保生产时的装载方式与验证时一致。
16、热穿透试验怎么做？答：热穿透试验的目的是确定灭菌室装载中的“最冷点”，并确认该点在预定的灭菌程序中获得充分的无菌保证值，即菌种残余量≤10-6及各检测点温度与灭菌室内平均温度的差值≤2.5℃。
对于可能影响灭菌效果的操作情况的变更应做相应的验证，确认操作方法。
例如：当在每个灭菌盘上增加不锈钢盖后，实际产品（溶液）内部的升温时间要比不加盖时慢2分钟，因此要在灭菌程序设定时增加2分钟的时间。
热电偶的放置与满载热分布试验规程一致，将标准热电偶放在灭菌溶液中心部位。
17、热穿透试验中的模拟样品是什么概念，是指实验室小批量样品吗？答：热穿透试验中的模拟样品是指热穿透性能与真实样品一致的样品，不是实验室小批量样品。
18、微生物挑战试验的生物指示剂的种类需要根据品种选择吗？如何选择？答：微生物挑战试验的生物指示剂的种类及选择可以参考中国药典2005年版二部附录169灭菌法。
19、灭菌前微生物污染水平的测定方法？答：滤膜过滤法是最常用的方法。
使用前应通过验证。
20.产品的微生物限度检测结果为0CFU，没有发现耐热微生物，那么验证过程中能否采用D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂进行验证？答：1）、微生物限度的检测结果和选择D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂之间不存在因果关系。
2）、根据提问者的问题，可以认为其采用的是残存概率法的灭菌工艺。
对于残存概率法的灭菌工艺可以选择生物指示剂进行残存概率测试，仅仅是因为产品或包装本身不能承受过度杀灭，从而选择比较严格的过程控制，加上产品的初始菌数量控制，或者再加上除菌过滤工艺等等，然后选择生物指示剂进行灵敏度测试，测出平均含菌量N0，再进行不少于4个梯度菌量、足够批次、数量的产品的灭菌前后微生物限度测试（若必需，对不同灭菌时间也要进行测试），寻找并得到大于下降6个对数等级的状态参数，在满足F0值在8~12之间的条件下，从而推算出D值。
21、请问灭菌前微生物污染水平和耐热性（D值）的测试方法？答：微生物污染水平通常采用滤膜过滤法截留微生物，再将滤膜转移到固体培养基表面，培养并作微生物计数。
应注意过滤的体积、截留微生物的数量，保证足够的检出率（足量的过滤量）和可计数性（截留的微生物太多就没法计数了）。
每批产品都进行的耐热性测试并非D值测试，而是所谓沸腾试验－一种定性试验。
将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中，进行水浴煮沸15分钟或更长时间，对该药液进行无菌检查，如阴性则通过，呈阳性，说明污染菌是耐热菌，则需要进一步测D值。
99%以上的检品是非耐热菌。
D值测定相当复杂，请参考《药品生产验证指南》（蓝皮书，国家药监局编）第三篇第三章第一节，有详细介绍。
22、怎样根据D值计算接种量？答：芽孢接种量的计算：Ni＝10Do(lgNo+6)/Di其中Ni为生物指示剂耐热孢子接种数量 No为预定产品中灭菌前污染微生物的限度 Do为污染微生物允许的最大D值Di为生物指示剂耐热孢子在产品中的D值23、对于选择残存概率法最终灭菌的产品，如果灭菌前每批检测微生物限度，而微生物限度检测时间为72小时，而实际连续生产的生产周期远远短于72小时，其检测结果仅是对灭菌后产品无菌保证水平的参考吗？答：显然灭菌前微生物含量检查的结果远远滞后于生产过程，其目的不是用于对当批产品的中间控制。
该检查的意义主要有两项：第一，用于评价该批产品的无菌保证水平；第二，长期积累了多批灭菌前微生物含量的数据后，可以对生产系统在灭菌前的各工艺步骤的微生物污染状况作整体的评估，从而指示该生产体系是否有效地将微生物污染控制在很好的水平，是否需要进行改进等。
24、请问微生物种类、数量研究的方法？所需的设备？如果采用残存概率法，是否在生产过程中必须对微生物水平进行测定，如果引入将增加多少成本？作为大输液生产企业，采用残存概率法，是否要建立专门的微生物实验室检测灭菌前药液微生物污染水平？答：微生物污染的程度－即数量的检查可以按照药典收载的微生物限度检查方法进行；微生物的种类即鉴别可以从以下几方面依次展开：1）通过肉眼观察菌落形态；2）镜检形态和运动性；3）一般生化试验：革兰氏染色或3％KOH试验；4）生化鉴定（即API试验）鉴别到种。
