硼替佐米联合R—EPOCH方案在老年复发或难治套细胞淋巴瘤中的临床观察

epoch方案化疗具体epoch方案化疗具体介绍化疗是一种常见的抗癌治疗方法，而针对某些类型或阶段的淋巴瘤患者，医生可能会选择使用epoch方案进行化疗。

本文将详细介绍epoch方案化疗的具体内容及其在淋巴瘤治疗中的应用。

1. epoch方案的介绍epoch方案是一个多药联合化疗方案，其英文全称为"Etoposide, Prednisone, Vincristine, Cyclophosphamide, and Doxorubicin"。

该方案结合了多种化疗药物的作用，通过不同的机制来抑制淋巴瘤细胞的生长和扩散。

epoch方案在一些特定的淋巴瘤类型中显示出了较好的疗效，尤其是对于一些高危或复发难治的患者。

2. epoch方案化疗的药物及作用机制（1）Etoposide（依托泊苷）：这是一种DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可以影响淋巴瘤细胞DNA的复制和修复，从而干扰其正常功能和生长。

（2）Prednisone（泼尼松）：这是一种糖皮质激素，具有抗炎和免疫抑制作用。

在epoch方案中，泼尼松主要用于减轻治疗过程中的不良反应，并提高其他药物的疗效。

（3）Vincristine（长春花碱）：这是一种微管解聚剂，通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂来达到抗肿瘤的作用。

（4）Cyclophosphamide（环磷酰胺）：这是一种细胞毒性药物，通过干扰DNA的合成和修复，使癌细胞受损并死亡。

（5）Doxorubicin（柔红霉素）：这是一种广谱抗肿瘤药物，通过相互干扰DNA和RNA的合成来引起淋巴瘤细胞的凋亡。

3. epoch方案的给药方式和周期epoch方案的给药通常采用静脉输注的方式进行，每个周期通常为21天。

具体的给药剂量和周期间隔会根据患者的个体情况、淋巴瘤类型以及疾病进展而有所调整。

在治疗过程中，患者需定期进行化验和体检，以监测疗效和副作用。

4. epoch方案化疗的常见副作用epoch方案化疗虽然可以提供一定的疗效，但也伴随一些副作用。

epoch方案化疗具体介绍与应用。

Epoch方案化疗是目前治疗淋巴瘤的一种有效方法。

淋巴瘤是一种白细胞恶性肿瘤，如果不及时治疗，会对身体造成急性危害。

Epoch方案化疗作为一种新型治疗方法，近年来在医学领域中受到越来越多的关注和应用。

一、Epoch方案化疗的治疗效果Epoch方案化疗分为两种，分别是R-epoch方案和CODOX-M/IVAC方案。

其中，R-epoch方案主要用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、耐药性淋巴瘤、以及复发性淋巴瘤；CODOX-M/IVAC方案则主要用于治疗滤泡性淋巴瘤。

据临床研究数据显示，采用R-epoch方案化疗治疗淋巴瘤患者的疗效相当明显，病情好转的比例较之前的化疗方法有所提高。

同时，CODOX-M/IVAC方案化疗在治疗滤泡性淋巴瘤患者中也渐渐受到认可。

二、Epoch方案化疗的治疗原理Epoch方案化疗的治疗原理是利用化学药物杀死淋巴瘤细胞，同时调节患者身体的免疫系统，提高治愈率。

该方案化疗使用的药物主要包括以多柔比星为主的药物七种。

Epoch方案化疗的副作用相较之前的化疗方案有所改善，但是仍然会出现某些不良反应，如恶心、呕吐、脱发等。

此外，治疗过程中还需要注意肝肾功能的监测。

三、Epoch方案化疗的应用Epoch方案化疗是在各大医院中被广泛采用的一种淋巴瘤治疗方案，但是其使用范围并不仅局限于此。

一些依赖于免疫系统的疾病（如骨髓炎、自身免疫性疾病等）在Epoch方案化疗中也有应用。

此外，近年来Epoch方案化疗也开始在恶性肿瘤治疗中不断试用。

尽管在实践中进展较慢，但是经过持续的临床研究，有望在不远的将来成为新一代治疗肿瘤的亮点之一。

总之，Epoch方案化疗是一种注重兼顾疗效和副作用的淋巴瘤治疗方案，广泛应用于临床，持续取得成效。

相信在不远的未来，该方案化疗会成为医学领域新型治疗方法的重要组成部分，为人类健康之路作出更为积极的贡献。

㊃专题㊃基金项目:江苏省盐城市科技局项目地西他滨对耐伊马替尼的慢性髓系白血病的作用和机制(Y K 2017004);江苏省卫计委 科教强卫工程青年医学人才 计划项目通信作者:徐浩,E m a i l :x h x u h a o 2008@163.c o m 复发难治套细胞淋巴瘤的治疗苗雨青,徐 浩(盐城市第一人民医院血液科,江苏盐城224000) 摘 要:套细胞淋巴瘤(M C L )是一类以老年发病㊁临床表现多样化的侵袭性的B 细胞非霍奇金淋巴瘤,一旦复发无标准治疗可参考㊂许多新型药物使复发难治的M C L 的预后得到改善㊂本文对近几年的新药作一综述,供临床参考㊂关键词:淋巴瘤,膜细胞;B 细胞受体;新型药物;预后中图分类号:R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0514-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.006T r e a t m e n t o f r e l a p s e do r r e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m ph o m a M i a oY u q i n g,X uH a o D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,T h eF i r s tR e n M i n H o s p i t a l o f Y a n c h e n g ,Y a n c h e n g 224000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r :X u H a o ,E m a i l :x h x u h a o 2008@163.c o m A B S T R A C T :M a n t l e c e l l l y m p h o m a (M C L )i sa na g g r e s s i v eB -c e l ln o n -H o d g k i n 'sl y m p h o m a w i t hav a r i e t y o f c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s i nt h ee l d e r l y .A t p r e s e n t ,t h e r e i sn os t a n d a r ds p e c i f i ct r e a t m e n t f o rt h er e l a ps e d p a t i e n t s .R e c e n t l y ,s e v e r a l n e wd r u g sh a v eb e e nd e v e l o p e d ,w h i c hc a n i m p r o v e t h e p r o g n o s i so f r e l a p s e da n dr e f r a c t o r y M CL .T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h en e wd r u gs t h a t h a v eb e e n i n t r o d u c e d t o t h e t r e a t m e n t o f t h e s e p a t i e n t s i n r e c e n t y e a r s .K E Y W O R D S :m a n t l e c e l l l y m p h o m a ;Bc e l l r e c e p t o r ;n e wd r u g s ;p r o gn o s is 徐浩,主任医师,科主任㊂江苏省医学会血液学分会委员,江苏省医师协会血液科医师分会委员,江苏省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员,江苏省研究型医院协会C A R T 专委会委员,盐城市医学会内科学分会委员,盐城市医学会血液学分会主任委员,南通大学兼职教授㊂获盐城市科技进步奖4项㊁新技术引进奖4项㊂擅长造血系统肿瘤(白血病㊁骨髓增生异常综合征㊁淋巴瘤㊁多发性骨髓瘤)㊁再生障碍性贫血㊁免疫性血小板减少症等的现代诊断和治疗及造血干细胞移植技术,在血液病诊疗方面有较高的专业技术水平和丰富的临床经验㊂目前研究方向:血液肿瘤靶向治疗及造血干细胞移植治疗恶性血液病㊂参编专著2部㊁在核心期刊上发表论文30余篇㊂套细胞淋巴瘤(M C L )是一种进展迅速的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(N H L ),在西方国家发病率为2%~6%,亚洲国家发病率低于西方国家,该病以细胞周期蛋白D 1的过度表达为特征,预后不佳[1]㊂M C L 总体预后不佳,尚无治愈性治疗方案,也无明确的后续治疗方案㊂目前临床上对于年轻患者,最常用的治疗方法是使用含利妥昔单抗和阿糖胞苷的强化学免疫治疗方案,如R -h y p e r -C V A D /MA 方案(美罗华联合环磷酰胺㊁长春地辛㊁阿霉素及地塞米松与大剂量阿糖胞苷+甲氨喋呤)等,随后是自体造血干细胞移植和维持利妥昔单抗的巩固疗法;对于老年或者体弱患者,使用化学免疫治疗诱导和利妥昔单抗维持疗法[2]㊂M C L 是所有N H L 中预后最差的亚型之一,目前尚不能治愈,一线治疗缓解维持时间短,复发率高,中位生存期仅3~4年,部分患者在诊断后6个月之内死亡,M C L 患者总体预后差,仅8%左右的患者可生存10年以上[1]㊂复发/难治性M C L (R R -M C L )仍是治疗难题,复发是指经过正规治疗病情得到缓解,一段时间后病情再次进展㊂难治是指对初始治疗反应差或无反应㊂M C L 患者年龄较大,一旦复发,难以忍受强的化疗,治疗复发患者通常比一线治疗缓解率低,二线治疗后缓解持续时间(D O R )比初始治疗更短,中位生存期1~2年[3]㊂近年来随着伊布替尼㊁来那度胺等靶向治疗药物的应用,M C L 患者在D O R 和生存期上有所改善,但患者仍旧不可避免复发㊂许多靶向药物被美国食品与药品管理局(F D A )批准用于R R -M C L 患者的治疗[4],M C L 患者预后相对之前有所改善,并且从强化疗向无化疗时代转变㊂本文就近几年在国内可采取的新治疗作一综述㊂见表1㊂㊃415㊃‘临床荟萃“ 2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.表1 复发难治的套细胞淋巴瘤的治疗方案方案文献年限入组数量(例)O R R (%)C R (%)硼替佐米(1.3m g /m 2,第1㊁4㊁8㊁11天);每21天1周期2009年(B e r n s t e i n 等[5-6])141338硼替佐米(1.6m g/m 2d 1/d 8)+C H O P ;每21天1周期2015年(F u r t a d o 等[8])238335利妥昔单抗(375m g /m 2,d 1)+硼替佐米(1.3m g/m 2,第1㊁4㊁8㊁11天)+地塞米松(40m g 第1至4天);每21天1周期2011年(L a mm 等[9])1681.343.8来那度胺(25m g /d ,1~21天);每28天1周期2017年(W i t z i g 等[14])2063311利妥昔单抗(375m g /m 2,d 1)+来那度胺((20m g/m 2,d 1~21));28天1周期2012年(W a n g等[16])44 57 36 伊布替尼(560m g/d );一直到病情进展2017年(R u l e 等[19])3706620伊布替尼(560m g /d )+苯达莫司汀(90m g/m 2,d 1/d 2)+利妥昔单抗(375m g/m 2,d 1);28天1周期;6周期后伊布替尼维持到进展2015年(M a d d o c k s 等[23]) 17 9476伊布替尼(560m g /d )加利妥昔单抗(375m g /m 2,第1疗程每周1次;第3~8疗程第1天;后每2疗程用1次,共2年)2016年(W a n g 等[24])50 88 44 伊布替尼(560m g /d )㊁来那度胺(15m g/d )和利妥昔单抗(第一疗程静脉滴注375m g /m 2每周1次或皮下注射1400m g,然后每8周注射1次);每28天1周期2018年(J e r k e m a n 等[25])5076 56 A c a l a b r u t i n i b (100m g 每日2次)2018年(W a n g 等[26])1248140V e n e t o c l a x (800m g;每日1次)2017年(D a v i d s等[27])287521V e n e t o c l a x +伊布替尼(伊布替尼560m g/d ,4周后加用v e n e t o c l a x ,剂量从50m g /日增至400m g/日)2018年(T a m 等[28])23例R R -M C L ;1例初诊M C L71(16周)62 注:C H O P 方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)1 硼替佐米为主的方案硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂,它选择性作用于泛素蛋白酶体途径,从而使许多细胞内蛋白质降解,从而具有抗增殖和抗肿瘤活性㊂2006年,硼替佐米被批准用于治疗R R -M C L ,并且在2014年被批准用于治疗初诊M C L ㊂1.1 单用硼替佐米 一项2期临床研究评估了硼替佐米治疗R R -M C L 患者的总体反应率(O R R )㊁D O R ㊁疾病进展时间(T T P )㊁总生存率(O S )和安全性[5-6]㊂共入组155例患者,先前治疗的中位数是1(1~3)个疗程㊂141名可评估患者的O R R 为33%,其中完全缓解(C R )/未确认的C R (u C R )为8%,中位无进展生存期(P F S )为6.5个月,中位O S 为23.5个月㊂整个治疗过程中,最常见的3级或更高的不良事件是周围神经病变(13%)㊁疲劳(12%)和血小板减少(11%)㊂其中12例死于使用最后一剂硼替佐米的28天内,其中4例考虑与硼替佐米相关,3例为非中性粒细胞减少性败血症,1例为呼吸衰竭㊂1.2 硼替佐米联合治疗 由于硼替佐米在M C L 一线治疗中疗效确切[7],一项多中心㊁二期研究[8],将复发的M C L 患者随机分组,一组接受C HO P 方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松),另一组接受硼替佐米(第1天和第8天)加C HO P ㊂研究发现加入硼替佐米相对于单纯C HO P 组,可改善O R R(83%v s48%)㊁C R 率(35%v s22%)㊁中位P F S (16.5个月v s8.1个月)和中位O S (35.6个月v s 11.8个月)㊂尽管硼替佐米的加入改善了患者的O S(P <0.01),但发生3/4级中性粒细胞减少患者增多(30%v s 20%),发热性中性粒细胞减少症也明显增多(39%v s17%)㊂L a mm 等[9]联合使用硼替佐米㊁利妥昔单抗及地塞米松治疗16例R R -M C L ,结果显示O R R 为81.3%,C R 为43.8%,中位P F S 和O S 分别为12.1和38.6个月,大于2级的不良事件包括血小板减少(37.5%)㊁疲劳(18.8%)和周围神经病变(12.5%)㊂2例患者因3级神经病变而停用了硼替佐米㊂硼替佐米联合利妥昔单抗和地塞米松治疗R R -M C L 具有良好疗效并且毒性可控,可作为临床治疗方案选择之一㊂2 苯达莫司汀为主的方案苯达莫司汀是一种新型的烷基化剂,与美罗华具有协同作用,已被列入美国国家综合癌症网络(N C C N )指南M C L 的一线治疗方案㊂一项3期临床试验[10],比较了苯达莫司汀联合利妥昔单抗(B R )(n =274;其中261例可评估)和C HO P 联合利妥昔单抗(R -C HO P )(n =275;其中253例可评估)作为治疗懒惰N H L 和M C L 的一线药物,中位随访时间为45个月,两组中位P F S 分别为69.5个月与31.2个月㊂随后F l i n n 等[11]在B R I G H T 研究中,随机比较了B R (n =224)与R -C HO P /C V P (环磷酰胺+长春新碱+强的松)(n =223)治疗惰性N H L 或M C L 的疗效和安全性,O R R 分别为97%和91%,C R 分别为31%和25%㊂接受B R 治疗的患者呕吐㊁药物超㊃515㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.敏反应㊁周围神经病变/感觉异常和脱发的发生率显著高于接受R-C HO P/C V P治疗的患者(P< 0.05),但是均可耐受㊂这些数据表明,B R在临床反应方面不劣于标准治疗,且具有可接受的安全性㊂C h e n等[12]研究发现与R-h y p p r-H C V A D/MA方案相比,B R对年轻患者的移植前诱导方案具有相似的疗效,可获得较好的缓解,动员成功率较高㊂在R R-M C L中,M a d d o c k s等[13]研究伊布替尼联合B R的治疗方案,其O R R率为94%,C R率为76%㊂以上研究均证明B R方案是一个高疗效㊁不良反应可接受的治疗方案,值得临床广泛应用,但是国内苯达莫司汀尚未上市㊂3来那度胺为主的方案来那度胺系免疫调节药物,具有抗细胞增殖活性㊁直接细胞毒性及免疫调节等作用,已广泛应用于恶性血液病的治疗㊂近几年来,来那度胺单药或联合应用于M C L,均取得了明显的临床疗效㊂见表1㊂3.1来那度胺单独用药 W i t z i g等[14]报道,使用来那度胺单药治疗(25m g/d,1~21天,28天1个周期)206例中位年龄为67岁(63%ȡ65岁)的R R-M C L患者,91%为Ⅲ/Ⅳ期,50%之前使用过4种治疗方案,O R R为33%,其中11%达C R㊂来那度胺治疗反应快(平均反应时间为2.2个月),疗效持久(平均D O R为16.6个月);其主要不良反应为骨髓抑制,但是具备可控性㊂E v e等[15]使用同等剂量的来那度胺治疗26例R R-M C L,结果显示O R R为31%,并提出女性M C L患者对来那度胺的敏感性高于男性(P=0.02)㊂3.2来那度胺联合其他药物治疗利妥昔单抗和来那度胺联合治疗M C L显示了较好的应用前景㊂W a n g等[16]报道了44名R R-M C L患者接受利妥昔单抗(375m g/m2,第1天,28天1个周期)和来那度胺(20m g/d,1~21天,28天1个周期)的联合治疗,其中25名(57%)患者取得O R R,16名(36%)C R,9名(20%)达部分缓解(P R),D O R为18.9个月,中位P F S为11.1个月,中位O S为24.3个月㊂该研究证明口服来那度胺联合利妥昔单抗对R R-M C L患者具有良好的耐受性和有效性㊂M C L-004研究[17]报道了使用来那度胺治疗伊布替尼失败或不耐受的R R-M C L患者的预后㊂该研究共入组58名患者,中位年龄为71岁(50~89岁),13名接受了来那度胺单药治疗,11名接受了来那度胺加利妥昔单抗治疗,34名接受了来那度胺加其他治疗㊂88%的患者接受过3次以上其他方案治疗㊂使用2周期来那度胺后,17名(29%)患者获得O R R,其中8例达C R,9例达P R,平均D O R为20周㊂该研究提示以来那度胺为基础的方案治疗既往伊布替尼治疗失败的R R-M C L 患者,有效且不良反应可耐受㊂4B T K抑制剂B细胞受体信号通路的持续激活对M C L的发病至关重要㊂伊布替尼与B T K活性位点A T P结合域中的半胱氨酸残基(c y s-481)以有效的共价方式结合㊂这种结合抑制恶性B细胞内的B细胞受体信号通路,进而导致细胞的生长㊁增殖㊁存活㊁黏附和迁移能力减弱,为伊布替尼用于M C L打下基础[18]㊂4.1单用伊布替尼R u l e等[19]汇集了P C Y C-1104[20](n=111),S P A R K[21](n=120)和R A Y[22](n=139)3项关于单用伊布替尼治疗R R-M C L的研究数据,中位年龄为67.5岁㊂研究发现P C Y C-1104㊁S P A R K和R A Y的试验结果相似: O R R分别为68%㊁63%和72%;中位P F S分别为13.9个月㊁10.5个月和14.6个月;中位O S分别为22.5个月㊁25.4个月和未达到;18个月时的估计O S 分别为58%㊁61%和58%㊂P C Y C-1104㊁S P A R K和R A Y的平均随访时间分别为15.5个月㊁14.9个月和20个月㊂3项研究汇总显示,370例患者的O R R为66%,其中C R20%,P R46%,P F S为12.8个月,平均O S为25.0个月㊂该研究提示伊布替尼对于R R-M C L是一个不良反应可控的有效治疗方案㊂4.2伊布替尼联合其他药物治疗 R u l e等[19]汇总分析发现,使用伊布替尼时,D O R与其治疗后患者病情获得缓解的程度密切相关㊂如果患者能获得C R,随访2年,70%患者为P F S,O S为90%㊂因此,为获得更深的缓解率,支持伊布替尼联合其他方案治疗㊂在R R-M C L中,M a d d o c k s等[23]研究伊布替尼联合B R的治疗方案,其O R R为94%,C R为76%;W a n g等[24]报道伊布替尼加利妥昔单抗治疗R R-M C L的O R R为88%,C R为44%㊂一项2期临床试验研究显示[25],伊布替尼㊁来那度胺和利妥昔单抗三药联合方案在50例R R-M C L患者表现出高效性㊂该研究中位随访时间17.8个月,38例(76%)患者获得缓解,其中包括28例(56%)达C R,10例(20%)达P R㊂因此,临床上如果患者能够耐受,建议伊布替尼联合其他药物治疗,以获得更深的缓解,延长无病生存期㊂4.3第二代B T K抑制剂-A c a l a b r u t i n i b虽然伊布替尼已被证明是治疗R R-M C L患者的有效药物,且耐受性良好,但部分患者因为心脏毒性和出血等,需要中断治疗㊂第二代B T K抑制剂具有类似的疗效,但毒性轻微,为R R-M C L患者提供了一个可行的治㊃615㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.疗方案㊂一项2期临床试验研究显示[26]口服A c a l a b r u t i n i b(100m g,每日2次)治疗124例R R-M C L,81%的患者获得反应,其中40%患者获得C R,不良反应轻微㊂5V e n e t o c l a x5.1单用V e n e t o c l a x B细胞淋巴瘤因子-2(B C L-2)在细胞凋亡(程序性细胞死亡)中发挥重要作用,可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡,并且在某些类型癌症中过度表达,与耐药性形成相关㊂V e n e t o c l a x是靶向B C L-2的抑制剂㊂D a v i d s等[27]使用V e n e t o c l a x治疗28例R R-M C L,结果显示最佳剂量为每日口服800m g,直到病情进展,O R R为75%,其中21%达C R,中位P F S为14个月,不良反应轻微,均能耐受㊂V e n e t o c l a x作用独特,不良反应轻微,这为V e n e t o c l a x与其他方案联合使用奠定了基础㊂5.2 V e n e t o c l a x+伊布替尼 B T K抑制剂(伊布替尼)和B C L-2抑制剂(v e n e t o c l a x)单药在治疗M C L 中均具有明显疗效,C R为21%左右㊂由于两者作用机制不同,T a m等[28]使用伊布替尼联合v e n e t o c l a x (伊布替尼560m g/d,4周后加用v e n e t o c l a x,剂量从50m g/d增至400m g/d)治疗23例R R-M C L和1例初诊M C L,一直服用到病情进展或者患者不能耐受为止㊂入组患者中,一半的患者有T P53的异常, 75%的患者有高风险的预后评分㊂服药16周时,使用P E T-C T评估,O R R为71%,C R为62%,D O R 为15个月㊂2例患者发生肿瘤细胞溶解综合征㊂常见的不良反应为低级别,包括腹泻(83%)㊁疲劳(75%)和恶心或呕吐(71%)㊂因此,对于R R-M C L,联合使用伊布替尼与v e n e t o c l a x为不错的选择,值得临床推广㊂6嵌合抗原受体T细胞(C A R-T)治疗尽管硼替佐米㊁来那度胺和伊布替尼等新药在M C L治疗中得到成功的应用,但持续反应时间有限,患者最终仍会走向难治或者复发,且预后极差[1]㊂这些新药的发现和应用告诉我们,R R-M C L 治疗效果的进一步改善是可能的,而且迫切需要更为有效的新疗法㊂虽然异基因造血干细胞移植(a l l o-S C T)具有治愈淋巴瘤不同亚型患者的潜力,但移植相关的死亡率仍然很高,长期后遗症如慢性移植物抗宿主病(G V H D)可能对生活质量产生实质性的负面影响㊂C A R-T疗法的出现为复发难治的恶性血液病患者带来生机㊂研究者通过提取患者的一些T 细胞,用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞的特异性抗原,体外培养并激活C A R-T细胞,经过提纯㊁大量扩增后回输给患者㊂这些基因修饰的C A R识别特定的肿瘤相关抗原,摧毁靶细胞,从而达到治疗淋巴瘤的效果㊂针对C D19抗原C A R-T细胞疗法的出现为该类患者提供了新的治疗方法㊂据报道[29-30],C D19-C A R T细胞治疗复发难治B细胞淋巴瘤O R R可达5%~83%,C R可达40%~58%㊂W a n g等[31]在2019美国临床肿瘤学会年会上报道,使用C A R-T细胞免疫治疗9例R R-M C L,中位年龄66岁,4例为母细胞/多形性M C L,8例K i67>30%,1例T P53突变,所有患者之前使用过中位5种治疗方案,并且都接受过伊布替尼治疗, O R R为78%㊂该研究虽然入组例数少,但疗效显著,值得临床推广,44%患者治疗后出现严重的不良事件,33%发生1级细胞因子风暴(C R S),没有发生神经毒性不良反应㊂随着新的治疗方案不断出现,R R-M C L患者的治疗应答以及预后在一定程度上得到改善,但是仍有部分患者在缓解后复发㊂伊布替尼治疗后的复发与不良预后有关,需要联合治疗以提高反应的深度和持续时间,对伊布替尼治疗后进展的患者也需要有效的治疗㊂C A R-T细胞免疫治疗为M C L提供了一个潜在的治疗方案,但是在R R-M C L中的数据有限,而且因其治疗毒性,大多数复发患者可能不是这种方法的候选者㊂因此,我们需要进一步根据M C L 患者的分子生物学特性发现更多有效的治疗方案,诱导更深的缓解,并利用风险分层工具定制个体化的治疗方法,最终不断使M C L患者获益㊂参考文献:[1]J a i nP,W a n g M.M a n t l e c e l l l y m p h o m a:2019u p d a t eo n t h ed i a g n o s i s,p a t h o ge n e s i s,p r o g n o s t i c a t i o n,a n d m a n a g e m e n t[J].A mJH e m a t o l,2019,94(6):710-725.[2] M a d d o c k sK.U p d a t eo n m a n t l ec e l l l y m p h o m a[J].B l o o d,2018,132(16):1647-1656.[3] N j u eA,C o l o s i a A,T r a s k P C,e ta l.C l i n i c a le f f i c a c y a n ds a f e t y i n r e l a p s e d/r e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m p h o m a:as y s t e m a t i cl i t e r a t u r er e v i e w[J].C l i n L y m p h o m a M y e l o m aL e u k,2015,15(1):1-12.e7.[4] P a r r o t t M,R u l e S,K e l l e h e r M,W i l s o n J.A s y s t e m a t i cr e v i e w o f t r e a t m e n t s o f r e l a p s e d/r e f r a c t o r y m a n t l e c e l ll y m p h o m a[J].C l i nL y m p h o m aM y e l o m aL e u k,2018,18(1):13-25.e6.[5] F i s h e rR I,B e r n s t e i nS H,K a h l B S,e t a l.M u l t i c e n t e r.p h a s eⅡs t u d y o f b o r t e z o m i b i n p a t i e n t sw i t hr e l a p s e do r r e f r a c t o r ym a n t l e c e l l l y m p h o m a[J].JC l i nO n c o l,2006,24(30):4867-4874.[6] G o y A,B e r n s t e i nS H,K a h l B S,e t a l.B o r t e z o m i b i n p a t i e n t sw i t hr e l a p s e d o rr e f r a c t o r y m a n t l ec e l ll y m p h o m a:u p d a t e dt i m e-t o-e v e n t a n a l y s e so f t h em u l t i c e n t e r p h a s e2P I N N A C L E㊃715㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.s t u d y[J].A n nO n c o l,2009,20(3):520-525.[7] R o b a kT,H u a n g H,J i nJ,e ta l.B o r t e z o m i b-b a s e dt h e r a p yf o r n e w l y d i ag n o s e dm a n t l e-c e l l l y m ph o m a[J].NE n g l JM e d,2015,372(10):944-953.[8] F u r t a d o M,J o h n s o n R,K r u g e r A,e t a l.A d d i t i o n o fb o r t e z o m i bt o s t a n d a r d d o s ec h o p c h e m o t h e r a p y i m p r o v e sr e s p o n s e a n d s u r v i v a l i n r e l a p s e dm a n t l e c e l l l y m p h o m a[J].B r JH a e m a t o l,2015,168(1):55-62.[9] L a mm W,K a u f m a n n H,R a d e r e r M,e t a l.B o r t e z o m i bc o m b i n ed w i t h r i t u x i m a b a n d de x a m e t h a s o n ei s a n a c t i v er e g i m e n f o r p a t i e n t s w i t h r e l a p s e d a n d c h e m o t h e r a p y-r e f r a c t o r y m a n t l ec e l l l y m p h o m a[J].H a e m a t o l o g i c a,2011, 96(7):1008-1014.[10] R u mm e l M J,N i e d e r l e N,M a s c h m e y e r G,e t a l.B e n d a m u s t i n e p l u s r i t u x i m a bv e r s u sC H O P p l u s r i t u x i m a ba sf i r s t-l i n e t r e a t m e n t f o r p a t i e n t sw i t hi n d o l e n ta n d m a n t l e-c e l ll y m p h o m a s:a no p e n-l a b e l,m u l t i c e n t r e,r a n d o m i s e d,p h a s e3n o n-i n f e r i o r i t y t r i a l[J].L a n c e t,2013,381(9873):1203-1210.[11] F l i n nI W,V a n dJ R,K a h lB S,e ta l.R a n d o m i z e dt r i a lo fb e n d a m u s t i n e-r i t u x i m a b o r R-C HO P/R-C V P i n f i r s t-l i n et r e a t m e n t o f i n d o l e n tN H Lo rM C L:t h eB R I G H Ts t u d y[J].B l o o d,2014,123(19):2944-2952.[12] C h e nRW,L iH,B e r n s t e i nS H,e t a l.R Bb u t n o tR-H C V A Di s a f e a s i b l e i n d u c t i o nr e g i m e n p r i o r t oa u t o-H C Ti nf r o n t l i n eM C L:r e s u l t so fS WO G S t u d y S1106[J].B rJ H a e m a t o l, 2017,176(5):759-769.[13] M a d d o c k sK,C h r i s t i a nB,J a g l o w s k i S,e t a l.A p h a s e1/1bs t u d y o fr i t u x i m a b,b e n d a m u s t i n e,a n di b r u t i n i bi n p a t i e n t sw i t h u n t r e a t e d a n d r e l a p s e d/r e f r a c t o r y n o n-H o d g k i n l y m p h o m a[J].B l o o d,2015,125(2):242-248. [14] W i t z i g T E,L u i g iZ i n z a n iP,H a b e r m a n n TM,e ta l.L o n g-t e r ma n a l y s i s o f p h a s e I I s t u d i e s o f s i n g l e-a g e n t l e n a l i d o m i d e i n r e l a p s e d/r e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m p h o m a[J].A mJH e m a t o l, 2017,92(10):E575-E583.[15] E v e H E,C a r e y S,R i c h a r d s o n S J,e t a l.S i n g l e-a g e n tl e n a l i d o m i d ei n r e l a p s e d/r e f r a c t o r y m a n t l e c e l ll y m p h o m a: r e s u l t s f r o maU K p h a s e I I s t u d y s u g g e s t a c t i v i t y a n d p o s s i b l eg e n d e r d i f f e r e n c e s[J].B r JH a e m a t o l,2012,159(2):154-163.[16] W a n g M,F a y a dL,W a g n e r-B a r t a kN,e t a l.L e n a l i d o m i d e i nc o m b i n a t i o n w i t h r i t u x i m a b f o r p a t i e n t s w i t h r e l a p s ed o rr e f r a c t o r y m a n t l e-c e l l l y m p h o m a:a p h a s e1/2c l i n i c a l t r i a l[J].L a n c e tO n c o l,2012,13(7):716-723.[17] W a n g M,S c h u s t e rS J,P h i l l i p s T,O b s e r v a t i o n a ls t u d y o fl e n a l i d o m i d ei n p a t i e n t s w i t h m a n t l e c e l ll y m p h o m a w h o r e l a p s e d/p r o g r e s s e d a f t e r o r w e r e r e f r a c t o r y/i n t o l e r a n t t oi b r u t i n i b(M C L-004)[J].J H e m a t o lO n c o l,2017,10(1):171.[18] O w e nC,B e r i n s t e i n N L,C h r i s t o f i d e s A,e ta l.R e v i e w o fB r u t o n t y r o s i n ek i n a s e i n h i b i t o r s f o r t h e t r e a t m e n t o f r e l a p s e do r r e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m p h o m a[J].C u r rO n c o l,2019,26(2):e233-e240.[19] R u l eS,D r e y l i n g M,G o y A,e t a l.O u t c o m e s i n370p a t i e n t sw i t h m a n t l ec e l l l y m p h o m at r e a t e d w i t hi b r u t i n i b:a p o o l e da n a l y s i sf r o m t h r e eo p e n-l ab e ls t u d i e s[J].B rJ H a e m a t o l,2017,179(3):430-438.[20] W a n g M L,R u l eS,M a r t i n P,e ta l.T a r g e t i n g B T K w i t hi b r u t i n i b i n r e l a p s e d o r r e f r a c t o r y m a n t l e-c e l l l y m p h o m a[J].NE n g l JM e d,2013,369(6):507-516.[21] W a n g M,G o y A,M a r t i n P,e ta l.E f f i c a c y a n ds a f e t y o fs i n g l e-a g e n t i b r u t i n i bi n p a t i e n t s w i t h m a n t l ec e l l l y m p h o m aw h o p r o g r e s s e da f t e rb o r t e z o m i dt h e r a p y[J].B l o o d,2014, 124:4471.[22] D r e y l i n g M,J u r c z a k W,J e r k e m a n M,e t a l.I b r u t i n i bv e r s u st e m s i r o l i m u s i n p a t i e n t sw i t h r e l a p s e d o r r e f r a c t o r y m a n t l e-c e l l l y m p h o m a:a n i n t e r n a t i o n a l,r a n d o m i s e d,o p e n-l a b e l,p h a s e3s t u d y[J].L a n c e t,2016,387(10020):770-778. [23] M a d d o c k sK,C h r i s t i a nB,J a g l o w s k i S,e ta l.A p h a s e1/1bs t u d y o fr i t u x i m a b,b e n d a m u s t i n e,a n di b r u t i n i bi n p a t i e n t sw i t h u n t r e a t e d a n d r e l a p s e d/r e f r a c t o r y n o n-H o d g k i n l y m p h o m a[J].B l o o d,2015,125(2):242-248.[24] W a n g M L,L e e H,C h u a n g H,W a g n e r-B a r t a k N,e ta l.I b r u t i n i b i n c o m b i n a t i o n w i t h r i t u x i m a b i n r e l a p s e d o rr e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m p h o m a:a s i n g l e-c e n t r e,o p e n-l a b e l, p h a s e2t r i a l[J].L a n c e tO n c o l,2016,17(1):48-56. [25]J e r k e m a n M,E s k e l u n dC W,H u t c h i n g s M,e ta l.I b r u t i n i b,l e n a l i d o m i d e,a n dr i t u x i m a bi nr e l a p s e do rr e f r a c t o r y m a n t l ec e l ll y m p h o m a(P H I L E MO N):a m u l t i c e n t r e,o p e n-l a b e l,s i n g l e-a r m,p h a s e2t r i a l[J].L a n c e tH a e m a t o l,2018,5(3): e109-e116.[26] W a n g M,R u l eS,Z i n z a n i P L,e t a l.A c a l a b r u t i n i b i n r e l a p s e do r r e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m p h o m a(A C E-L Y-004):a s i n g l e-a r m,m u l t i c e n t r e,p h a s e2t r i a l[J].L a n c e t,2018,391(10121):659-667.[27] D a v i d sM S,R o b e r t sAW,S e y m o u r J F,e t a l.P h a s e I f i r s t-i n-h u m a n s t u d y o f v e n e t o c l a x i n p a t i e n t s w i t h r e l a p s e d o rr e f r a c t o r y n o n-H o d g k i n l y m p h o m a[J].J C l i nO n c o l,2017,35(8):826-833.[28] T a m C,A n d e r s o n M,P o t t C,e t a l.I b r u t i n i b p l u s v e n e t o c l a xf o r t h e t r e a t m e n t o fm a n t l e-c e l l l y m p h o m a[J].NE ng l JM e d,2018,378(13):1211-1223.[29]J u n eC H,S a d e l a i n M.C h i m e r i c a n t i g e nr e c e p t o r t h e r a p y[J].NE n g l JM e d,2018,379(1):64-73.[30] P a r kJ H,G e y e r M B,B r e n t j e n sR J.C D19-t a r g e t e dC A R T-c e l lt h e r a p e u t i c sf o r h e m a t o l o g i c m a l i g n a n c i e s:i n t e r p r e t i n gc l i n i c a l o u t c o m e s t od a t e[J].B l o o d,2016,127(26):3312-3320.[31] W a n g M,G o r d o n L I,P a l o m b a M L,e t a l.S a f e t y a n dp r e l i m i n a r y e f f i c a c y i n p a t i e n t s(p t s)w i t hr e l a p s e d/r e f r a c t o r y(R/R)m a n t l ec e l l l y m p h o m a(M C L)r e c e i v i n g l i s o c a b t a g e n em a r a l e u c e l(L i s o-c e l)i n T R A N S C E N D N H L001[J].JC l i nO n c o l37,2019(s u p p l;a b s t r7516).收稿日期:2019-06-19编辑:张卫国㊃815㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. 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作者单位㊀１北京大学人民医院儿科㊀北京，１０００４４；２北京大学首钢医院儿科㊀北京，１００１４４通讯作者㊀张乐萍，ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｌｅｐｉｎｇ＠ｐｋｕｐｈ．ｅｄｕ．ｃｎ㊃论著㊃ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３⁃５５０１．２０２１．０２．００７硼替佐米联合化疗治疗复发难治及高危儿童急性淋巴细胞白血病１１例病例系列报告张智晓１㊀张永湛１㊀陆爱东１㊀吴㊀珺２㊀左英熹１㊀贾月萍１㊀丁明明１㊀张乐萍１㊀㊀摘要㊀背景㊀儿童复发／难治性急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）临床治疗较困难㊁预后差㊂硼替佐米联合化疗显示出一定的有效性，目前国内相关报道较少㊂目的㊀探讨硼替佐米联合化疗对复发难治及高危儿童ＡＬＬ的疗效及安全性㊂设计㊀病例系列报告㊂方法㊀纳入２０１７年９月至２０１９年９月北京大学人民医院儿科收治的接受硼替佐米联合化疗的复发难治及高危ＡＬＬ患儿，分析其临床特征㊁实验室检查㊁治疗情况和预后㊂主要结局指标㊀总反应率（ＯＲＲ）㊁２年无事件生存（ＥＦＳ）㊁总生存（ＯＳ）㊁不良反应㊂结果㊀１１例患儿纳入分析，男９例，女２例，诊断中位年龄１０（３ １５）岁㊂７例Ｔ⁃ＡＬＬ，２例Ｔ淋巴母细胞淋巴瘤Ⅳ期，２例Ｂ⁃ＡＬＬ㊂复发２例，难治４例，高危５例㊂经硼替佐米联合化疗１个疗程后，８例（Ｂ⁃ＡＬＬ１例，Ｔ⁃ＡＬＬ７例）治疗有反应，ＯＲＲ７２．７％㊂治疗前骨髓形态未缓解３例，部分缓解４例，治疗后完全缓解率８５．７％（６／７）；治疗前骨髓微小残留病（ＭＲＤ）阳性１０例，治疗后均有下降，其中１例ＭＲＤ转阴㊂不良反应总体可耐受，主要为骨髓抑制㊁感染㊁胃肠道反应㊁肝功能异常等，无化疗相关死亡病例㊂９例行异基因造血干细胞移植治疗，其中７例无病存活，２例死于移植后复发；２例患儿继续化疗，长期随访均死亡㊂中位随访时间１５（２ ２９）个月，２年ＥＦＳ为（４５．５ʃ１５）％，ＯＳ为（６３．６ʃ１４．５）％㊂结论㊀硼替佐米联合化疗是复发难治及高危ＡＬＬ患儿的一种有效㊁耐受性良好的治疗选择㊂关键词㊀急性淋巴细胞白血病；㊀儿童；㊀硼替佐米；㊀联合化疗Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ１１ｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄ，ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｏｒｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡｃａｓｅｓｅｒｉｅｓｒｅｐｏｒｔＺＨＡＮＧＺｈｉｘｉａｏ１，ＺＨＡＮＧＹｏｎｇｚｈａｎ１，ＬＵＡｉｄｏｎｇ１，ＷＵＪｕｎ２，ＺＵＯＹｉｎｇｘｉ１，ＪＩＡＹｕｅｐｉｎｇ１，ＤＩＮＧＭｉｎｇｍｉｎｇ１，ＺＨＡＮＧＬｅｐｉｎｇ１（１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００４４，Ｃｈｉｎａ；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｈｏｕｇａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１４４，Ｃｈｉｎａ）ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＧＬｅｐｉｎｇ，ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｌｅｐｉｎｇ＠ｐｋｕｐｈ．ｅｄｕ．ｃｎＡｂｓｔｒａｃｔＢａｃｋｇｒｏｕｎｄＴｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄ，ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＬＬ）ｉｓｄｉｆｆｉｃｕｌｔａｎｄｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｓｐｏｏｒ．Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｓｈｏｗｓｐｒｏｍｉｓｉｎｇｅｆｆｅｃｔ，ｂｕｔｔｈｅｒｅａｒｅｆｅｗｒｅｐｏｒｔｓｉｎＣｈｉｎａａｔｐｒｅｓｅｎｔ．ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄ，ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｏｒｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋＡＬＬ．ＤｅｓｉｇｎＣａｓｅｓｅｒｉｅｓｒｅｐｏｒｔ．ＭｅｔｈｏｄｓＥｌｅｖｅｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄ，ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｏｒｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋＡＬＬｗｈｏｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１７ｔｏＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１９ｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄ．Ｔｈｅｉｒｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｌａｂｏｒａｔｏｒｙｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ．ＭａｉｎｏｕｔｃｏｍｅｍｅａｓｕｒｅｓＯｖｅｒａｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ（ＯＲＲ），２⁃ｙｅａｒｅｖｅｎｔ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ（ＥＦＳ），ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ（ＯＳ）ａｎｄａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ．ＲｅｓｕｌｔｓＥｌｅｖｅｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｔｏｔｈｅａｎａｌｙｓｉｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ９ｍａｌｅｓａｎｄ２ｆｅｍａｌｅｓ，ｗｉｔｈａｍｅｄｉａｎａｇｅｏｆ１０（３⁃１５）ｙｅａｒｓｏｌｄ．Ｗｅｅｖａｌｕａｔｅｄｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎ７ｃａｓｅｓｏｆＴ⁃ＡＬＬ，２ｃａｓｅｓｏｆＴｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｓｔａｇｅＩＶ，２ｃａｓｅｓｏｆＢ⁃ＡＬＬ．Ａｍｏｎｇｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ２ｃａｓｅｓｏｆｒｅｌａｐｓｅ，４ｃａｓｅｓｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｎｄ５ｃａｓｅｓｏｆｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋｄｉｓｅａｓｅ．Ａｆｔｅｒｏｎｅｃｏｕｒｓｅ，８ｃａｓｅｓｓｈｏｗｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｗｉｔｈａｎＯＲＲｏｆ７２．７％，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇＢ⁃ＡＬＬ５０％（１／２）ａｎｄＴ⁃ＡＬＬ７７．８％（７／９）．Ｂｅｆｏｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ３ｃａｓｅｓｏｆｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｎｏｎ⁃ｒｅｍｉｓｓｉｏｎａｎｄ４ｃａｓｅｓｏｆｐａｒｔｉａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ（ＣＲ）ｒａｔｅｗａｓ８５．７％（６／７）．Ｂｅｆｏｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ，１０ｃａｓｅｓｗｅｒｅｐｏｓｉｔｉｖｅｆｏｒｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅ（ＭＲＤ），ａｎｄａｌｌｄｅｃｒｅａｓｅｄａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｏｆｗｈｉｃｈｏｎｅｃａｓｅｔｕｒｎｅｄｎｅｇａｔｉｖｅ．Ｔｈｅｍａｉｎａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓｗｅｒｅｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｄｉｓｏｒｄｅｒａｎｄａｂｎｏｒｍａｌｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｉｎｅｃａｓｅｓｗｅｒｅｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｓｅｖｅｎｏｆｗｈｉｃｈｓｕｒｖｉｖｅｄｗｉｔｈｏｕｔｄｉｓｅａｓｅａｎｄｔｗｏｏｆｗｈｉｃｈｄｉｅｄｏｆｒｅｌａｐｓｅａｆｔｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｗｏｃａｓｅｓｃｏｎｔｉｎｕｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｂｏｔｈｄｉｅｄａｔｔｈｅｌａｓｔｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐ．Ｔｈｅｍｅｄｉａｎｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐｔｉｍｅｗａｓ１５（２⁃２９）ｍｏｎｔｈｓ，ｔｈｅ２⁃ｙｅａｒＥＦＳｗａｓ４５．５ʃ１５％，ａｎｄＯＳｗａｓ６３．６ʃ１４．５％．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｓａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｎｄｗｅｌｌ⁃ｔｏｌｅｒａｔｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄ，ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｏｒｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＡＬＬ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀Ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ；㊀Ｃｈｉｌｄｒｅｎ；㊀Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ；㊀Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）是儿童最常见的血液系统恶性疾病㊂目前儿童ＡＬＬ的治愈率已达９０％，但仍有１０％ ２０％的患儿出现复发或难治，预后不良［１］㊂复发难治的患儿很难耐受长期强烈的化疗，且目前尚无标准的挽救治疗方案，再诱导缓解率低，尤其对于复发难治的急性Ｔ淋巴细胞白血病（Ｔ⁃ＡＬＬ）的治疗方法非常有限㊂因此，积极寻找新的治疗手段是临床上的迫切需要㊂硼替佐米（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，主要通过作用于泛素⁃蛋白酶体通路，抑制核转录因子ＮＦ⁃κＢ的激活，从而促进肿瘤细胞的凋亡，其不仅适用于多发性骨髓瘤㊁套细胞淋巴瘤等患者，在治疗ＡＬＬ方面也显示了一定的优势㊂研究表明，硼替佐米能够增强恶性肿瘤细胞对化疗的敏感性［２］㊂来自儿童白血病治疗进展（ＴＡＣＬ）的研究显示，硼替佐米联合标准再诱导化疗对复发ＡＬＬ患儿有效［３⁃４］㊂目前国内相关报道较少，本研究对北京大学人民医院（我院）儿科既往应用硼替佐米的病例进行回顾性分析，探讨其对复发难治及高危ＡＬＬ患儿的疗效㊂１㊀方法１．１㊀知情同意㊀本文患儿的治疗方案均取得家长的知情同意㊂１．２㊀研究对象㊀纳入２０１７年９月至２０１９年９月于我院儿科接受硼替佐米联合化疗的复发难治及高危ＡＬＬ连续病例㊂１．３㊀诊断标准㊀根据‘血液病诊断及疗效标准“［５］，按形态学⁃免疫学⁃细胞遗传学⁃分子生物学进行分型诊断㊂难治指经常规诱导方案２个疗程未达完全缓解（ＣＲ），复发指经常规诱导化疗达ＣＲ后骨髓中再现ＡＬＬ细胞＞５％或髓外浸润㊂１．４㊀治疗方案㊀硼替佐米１．３ｍｇ㊃ｍ－２，第１㊁４㊁８㊁１１ｄ静脉推注（自２０１９年１月１日起采用多发性骨髓瘤中优化的每周１次方案［６］）㊂联合化疗方案根据患儿既往治疗情况，选择ＣＡＭ（环磷酰胺㊁阿糖胞苷㊁６⁃巯基嘌呤）㊁甲氨蝶呤㊁去甲氧柔红霉素㊁异环磷酰胺等不同的化疗方案㊂治疗过程中记录患儿临床症状㊁体征，定期监测血常规㊁肝肾功能及外周血细胞数目及形态学等㊂１．５㊀疗效和不良反应评估㊀完成硼替佐米１个疗程后，当外周血ＷＢＣ数目恢复至接近正常时复查骨髓㊂比较患儿硼替佐米治疗前后骨髓细胞形态及免疫残留判断治疗效果㊂①ＣＲ：骨髓内原始细胞＜５％，无髓外病变，外周血细胞恢复（中性粒细胞绝对值ȡ１０００㊃μＬ－１，ＰＬＴȡ１００ˑ１０９㊃Ｌ－１）㊂②部分缓解（ＰＲ）：骨髓内原始细胞 ２０％㊂③未缓解（ＮＲ）：骨髓内原始细胞ȡ２０％㊂④微小残留病（ＭＲＤ）阴性：骨髓标本采用多参数流式细胞术检测＜０．０１％㊂⑤治疗反应：骨髓形态学ＣＲ且ＭＲＤ低于治疗前的基线水平且无髓外病灶进展判定为治疗有反应；骨髓形态学未ＣＲ或ＭＲＤ高于治疗前基线水平，或髓外病灶进展，判定为治疗无反应㊂总反应率（ＯＲＲ）定义：治疗有反应的人数占总人数的百分比㊂⑥不良反应评估：采用不良事件通用术语标准（ＣＴＣＡＥ）Ｖｅｒｓｉｏｎ５．０进行分级㊂１．６㊀随访㊀通过电话及门诊随访患儿长期生存情况㊂本研究随访截止日期为２０２０年９月１日㊂无事件生存（ＥＦＳ）中的事件指治疗无反应㊁复发或死亡㊂总生存（ＯＳ）指从硼替佐米治疗开始至任何原因的死亡㊂１．７㊀临床资料截取㊀从我院病历资料中截取以下信息用于本文分析㊂①一般情况：性别，诊断时年龄；②临床资料：首发症状，首次血常规，肝㊁脾㊁淋巴结浸润情况；③辅助检查：骨髓形态学表现，免疫残留，融合基因及突变检测，染色体核型分析；④治疗：治疗方案，疗效评估，不良反应，移植状态；⑤随访㊂１．８㊀统计学方法㊀采用ＳＰＳＳ２５．０软件进行统计分析㊂计数资料以例（％）表示；符合正态分布的计量资料以均数ʃ标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）表示㊂采用Ｋａｐｌａｎ⁃Ｍｅｉｅｒ生存分析评估患儿的ＥＦＳ和ＯＳ率㊂生存时间从硼替佐米治疗的时间开始计算㊂２㊀结果２．１㊀一般资料㊀１１例患儿纳入本文分析（表１），男９例，女２例，诊断中位年龄１０（３ １５）岁㊂７例Ｔ⁃ＡＬＬ，２例Ｔ淋巴母细胞性淋巴瘤（Ｔ⁃ＬＢＬ）Ⅳ期，２例Ｂ⁃ＡＬＬ㊂２．２㊀分子生物学特征㊀表１显示，ＷＴ１阳性４例，ＮＯＴＣＨ１突变２例，４例基因及突变均阴性㊂染色体：正常核型７例，＋６１例，ｔ（１１；１４）１例，２例未见分裂相㊂２．３㊀疾病状态㊀复发２例，难治４例，高危５例㊂诱导期使用硼替佐米４例（例２㊁４㊁５㊁１０），巩固期使用硼替佐米７例㊂例１合并中枢神经系统白血病㊂２．４㊀治疗反应㊀１１例均完成１个疗程的硼替佐米联合化疗㊂ＯＲＲ为７２．７％（８／１１），其中Ｂ⁃ＡＬＬ１例，Ｔ⁃ＡＬＬ７例；治疗前ＮＲ３例，ＰＲ４例，治疗后ＣＲ率８５．７％（６／７）；治疗前ＭＲＤ阳性１０例，治疗后均有下降，其中１例（例６）ＭＲＤ转阴（表２）㊂２．５㊀不良反应㊀１１例均观察到３级或４级血液系统不良反应㊂７例发热，６例重症肺炎或其他肺部感染，４例消化道感染，２例口腔感染，２例甲沟炎，１例大肠埃希菌败血症，经积极抗感染治疗，感染均得到有效控制㊂恶心㊁呕吐㊁腹痛为主要的胃肠道反应，分别有５例㊁４例和４例㊂１男４Ｔ⁃ＡＬＬ１５０．９－４６，ＸＹ［２０］难治２女３Ｂ⁃ＡＬＬ３．１－４６，ＸＸ［２０］复发３女１２Ｔ⁃ＡＬＬ４１４．８－未见分裂相难治４男１５Ｔ⁃ＡＬＬ１１３．９ＷＴ１㊁ＮＯＴＣＨ１４７，ＸＹ，＋６［１］高危５男５ＥＴＰ⁃ＡＬＬ６３．３ＮＯＴＣＨ１未见分裂相高危６男１４Ｔ⁃ＡＬＬ５１６．４－４６，ＸＹ［７］复发７男４Ｔ⁃ＬＢＬ⁃Ⅳ期２７．３ＷＴ１㊁ＬＲＰ１Ｂ㊁ＴＣＲ㊁ＦＡＴ３４６，ＸＹ［２０］难治８男１４Ｔ⁃ＡＬＬ１３６．２ＦＢＸＷ７㊁ＪＡＫ１㊁ＪＡＫ３４６，ＸＹ［１１］难治９男１０Ｔ⁃ＬＢＬ⁃Ⅳ期７．５ＷＴ１４６，ＸＹ［２０］高危１０男１３Ｔ⁃ＡＬＬ４３４．３ＷＴ１４６，ＸＹ，ｔ（１１；１４）（ｐ１３；ｑ１１．２）［２］／４６，ＸＹ［１１］高危１１男４Ｂ⁃ＡＬＬ５１．８ＩｇＨ㊁ＴＣＲ㊁ＩＫＺＦ１４６，ＸＹ［２０］高危注㊀ＷＢＣ：ˑ１０９㊃Ｌ－１；Ｔ⁃ＡＬＬ：急性Ｔ淋巴细胞白血病；ＥＴＰ⁃ＡＬＬ：早期前体Ｔ急性淋巴细胞白血病；Ｔ⁃ＬＢＬ：Ｔ淋巴母细胞性淋巴瘤；－：未检测到㊀㊀６例出现血清转氨酶和／或胆红素升高，４例１级，１例２级，１例４级，给予保肝治疗后均恢复正常㊂１例在接受硼替佐米治疗后观察到明显的周围神经病变，予维生素Ｂ１㊁Ｂ６㊁Ｂ１２和加巴喷丁等对症支持治疗后好转㊂无化疗相关死亡病例㊂２．６㊀转归㊀９例行异基因造血干细胞移植治疗，其中７例无病存活，２例死于移植后复发；２例患儿继续化疗，长期随访均死亡，其中１例死于重症肺部感染，１例原因不详㊂图１显示，中位随访时间１５（２ ２９）个月，２年ＥＦＳ为（４５．５ʃ１５）％，２年ＯＳ为（６３．６ʃ１４．５）％㊂图１㊀１１例患儿的ＥＦＳ和ＯＳ１高危９．１％＋Ｉｄｒ＋Ｐｅｇ）留１．０％是ＨＳＣＴ后复发，死亡２改良ＢＦＭ诊断３０月复发，涂片９８％，残留８２．４％ＣＴＸ＋ＶＤＳ＋ＭＩＴ＋Ｐｅｇ治疗后２１ｄ，涂片ＣＲ，残留０．５％是回当地化疗随访１３个月，死亡３改良ＢＦＭ化疗５月涂片ＣＲ，残留阴性，纵隔占位ＨＤＭＴＸ＋ＶＤＳ＋Ｉｄｒ治疗后１９ｄ，涂片ＣＲ，残留２．７％，占位无变化否外院化疗随访４个月，死亡４ＶＤＬＤＤ１５涂片２９％，残留４４．０％ＶＤＬＤңＣＡＭ治疗后１５ｄ，涂片ＣＲ，残留１１．２％是ＨＳＣＴ随访２９个月，存活，ＣＲ５ＶＤＬＤＤ４外周血白细胞进行性升高ＶＤＬＤңＣＡＭＤ３３涂片２２％，残留３２．０％否ＨＳＣＴ随访２７个月，存活，ＣＲ６ＣＣＬＧ中危诊断１３月复发，再诱导后涂片７％，残留１５．２％ＩＦＯ＋ＶＤＳ＋ＶＰ１６＋Ｐｅｇ治疗后８ｄ，涂片ＣＲ，残留（－）是ＨＳＣＴ随访２０个月，存活，ＣＲ７改良ＢＦＭ化疗５月涂片ＣＲ，残留２８．１％ＨＲ⁃３治疗后２０ｄ，涂片ＣＲ，残留０．３％是化疗９月复发，ＨＳＣＴ随访７个月，ＨＳＣＴ后复发，死亡８成人方案化疗２．５月涂片１５．５％，残留１６．０％ＨＤＡｒａ⁃Ｃ＋ＬＤＡｒａ⁃Ｃ＋ＶＰ１６＋Ｐｅｇ治疗后９ｄ，涂片ＣＲ，残留５％是ＨＳＣＴ随访１６个月，存活，ＣＲ９ＣＣＬＧ高危化疗１月涂片７％，残留６．３％ＣＡＭ治疗后１１ｄ，涂片ＣＲ，残留０．３％是ＨＳＣＴ随访１６个月，存活，ＣＲ１０ＶＤＬＤＤ１５涂片１０％，残留６４．２％ＶＤＬＤ＋ＣＴＸ治疗后１０ｄ，涂片ＣＲ，残留１．６％是ＨＳＣＴ随访１３个月，存活，ＣＲ１１ＶＤＬＤ化疗１月涂片５％，残留１２．４％ＣＡＭ治疗后２１ｄ，涂片７％，残留０．１％否ＨＳＣＴ随访１５个月，存活，ＣＲ注㊀ＣＣＬＧＡＬＬ：中国儿童白血病协作组ＡＬＬ２００８方案；改良ＢＦＭ方案：改良德国柏林⁃法兰克福⁃蒙斯特ＡＬＬ方案；ＣＯＤＰＬ：环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松＋去甲氧柔红霉素＋门冬酰胺酶；ＶＤＬＤ：长春新碱＋柔红霉素＋门冬酰胺酶＋泼尼松；ＣＡＭ：环磷酰胺＋阿糖胞苷＋巯嘌呤；成人方案：Ｈｙｐｅｒ⁃ＣＶＡＤ（Ａ方案：环磷酰胺＋长春新碱＋表柔比星＋地塞米松；Ｂ方案：甲氨蝶呤＋阿糖胞苷）等；ＨＤＭＴＸ：大剂量甲氨蝶呤；Ｉｄｒ：去甲氧柔红霉素；ＣＴＸ：环磷酰胺；ＩＦＯ：异环磷酰胺；ＶＰ⁃１６：依托泊苷；Ｐｅｇ：培门冬酰胺酶；ＶＤＳ：长春地辛；ＭＩＴ：米托蒽醌；ＣＲ：完全缓解；ＨＳＣＴ：造血干细胞移植３㊀讨论㊀㊀硼替佐米在ＡＬＬ中应用最早的临床证据来自病例报告［７］，１例８岁的ＡＬＬ患儿经历５次复发，对地塞米松和大多数标准抗白血病药物治疗均无效㊂对其上颌窦组织的病理学检查显示其ＮＦ⁃κＢ表达上调，予地塞米松联合硼替佐米１．２ｍｇ㊃ｍ－２，第１㊁４㊁８㊁１１ｄ治疗后，成功诱导白血病细胞凋亡，疗效显著㊂㊀㊀随后的Ⅰ期临床研究发现，硼替佐米单药治疗难治复发ＡＬＬ疗效并不满意㊂来自儿童肿瘤协作组（ＣＯＧ）的Ⅰ期研究，包括９例ＡＬＬ和３例急性髓系白血病（ＡＭＬ），采用硼替佐米１．３ｍｇ㊃ｍ－２，每周２次，连续２周，休息１周㊂结果显示，硼替佐米在抑制ＮＦ⁃κＢ活性方面有效，但作为单一药物使用并没有产生临床应答㊂其中１例患儿在硼替佐米治疗后接受地塞米松㊁阿霉素和长春新碱化疗，达到ＣＲ［８］㊂临床前研究的数据，包括体外细胞培养及小鼠体内实验都表明，硼替佐米对ＡＬＬ有抗肿瘤活性，促使对该药物联合常规化疗的探索［９］㊂㊀㊀来自ＴＡＣＬ协会的Ⅰ期试验，纳入经过多次化疗的复发ＡＬＬ儿童（９例Ｂ⁃ＡＬＬ，１例Ｔ⁃ＡＬＬ），在地塞米松㊁长春新碱㊁阿霉素㊁培门冬酶联合的基础上，分别在第１㊁４㊁８和１１ｄ加入硼替佐米１或１．３ｍｇ㊃ｍ－２㊂１０例中，１例死于弥漫性接合菌感染，余９例中６例（６６．６％）获得了ＣＲ，另１例骨髓ＣＲ但合并持续性中枢神经系统白血病㊂不良反应可接受，并且在１和１．３ｍｇ㊃ｍ－２的剂量水平不良反应分布没有明显差异［３］㊂ＴＡＣＬ协会的Ⅱ期试验，纳入２２例复发ＡＬＬ患儿，包括前体Ｂ⁃ＡＬＬ２０例㊁Ｔ⁃ＡＬＬ２例，先前２ ３次治疗无效㊂结果显示，７３％（１６／２２）的患儿实现了ＣＲ或ＣＲ但血细胞未恢复（ＣＲｉ），较历史对照４０％的ＣＲ率有了显著改善㊂值得注意的是，在这项研究中，前体Ｂ⁃ＡＬＬ患者对该方案有反应，而Ｔ⁃ＡＬＬ患者均无反应［４］㊂㊀㊀此后，硼替佐米联合不同化疗方案的研究［１０⁃１７］不断涌现，本研究进行了文献汇总（表３）㊂目前为止最大宗的数２０１０［３］ＴＡＣＬ１０Ｂ⁃ＶＸＬＤＮＡ／９ＮＡ／１（６７％）染㊁电解质紊乱等诱导期死于感染）Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒ２０１２［４］ＴＡＣＬ２２Ｂ⁃ＶＸＬＤ１６／２０（８０％）０／２（０）１６／２２（７３％）血液学毒性（１００％）㊁感染㊁代谢异常等２年ＯＳ（４１ʃ１３）％Ｙｅｏ２０１６［１０］美国１１Ｂ⁃ＤＭＶ７／９（７７．８％）０／１（０）７／１０（７０％）血液学毒性㊁非血液毒性（感染９１％㊁胃肠道４５％㊁代谢异常４５％等）１例诱导期死于败血症㊂１年ＥＦＳ４１．６％，ＯＳ４０．９％Ｂｅｒｔａｉｎａ２０１７［１１］意大利３７Ｂ⁃ＶＸＬＤ２２／３０（７３．３％）５／７（７１％）２７／３７（７２．９％）血液学毒性（８１．１％）㊁感染（１４．７％）㊁神经毒性（１４．７％）等２年ＯＳ３１．３％，其中Ｔ⁃ＡＬＬ５３．６％，Ｂ⁃ＡＬＬ２４．４％Ｋａｓｐｅｒｓ２０１８［１２］欧洲２５Ｂ⁃ＶＤｅｘ８／２１（３８．１％）０／４（０）８／２５（３２％）１）血液学毒性（９０％）㊁粒缺发热（３１％）㊁神经性疼痛（１７％）等５个月ＥＦＳ：早期使用硼替佐米组２９％，晚期组１３％Ｒｏｙ２０１９［１３］印度２５Ｂ⁃ＶＸＬＭｔｚ２２／２５（８８％）０２２／２５（８８％）血液学毒性㊁感染（７６％）超敏反应（１２％）等１年ＥＦＳ７４．７％，ＯＳ７９．６％Ｃｏｌｕｎｇａ⁃Ｐｅｄｒａｚａ２０２０［１４］墨西哥１５Ｂ⁃ＶＤＬＤ９／１４（６４．３％）０／１（０）９／１５（６０％）外周神经病（３３．３％，ＣＴＣＡＥ１⁃２级）㊁胃肠炎（６．７％，ＣＴＣＡＥ２级）５年ＯＳ４０％Ａｕｇｕｓｔ２０２０［１５］美国１０Ｂ⁃ＶＸＬＭｔｚ７／９（７７．８％）１／１（１００％）８／１０（８０％）血液学毒性（１００％）㊁感染（４０％）８例获得ＣＲ／ＣＲｉ的患儿均复发㊂末次随访：存活１例，死亡９例Ｒａｖｉｃｈａｎｄｒａｎ印度１３Ｂ⁃ＦＬＡＧＮＡＮＡ８／９（８８．９％）粒缺发热（１００％）㊁外周神经病（２３．１％）含４例ＡＭＬ㊂末次随访：１例死于疾病难治，３例注㊀ＣＲ：完全缓解；ＣＲｉ：完全缓解但血细胞未恢复；ＭＲＤ：微小残留病；ＣＴＣＡＥ：不良事件通用术语标准；Ｂ⁃ＡＬＬ：急性淋巴细胞白血病Ｂ细胞型；Ｔ⁃ＡＬＬ：急性淋巴细胞白血病Ｔ细胞型；Ｔ⁃ＬＢＬ：Ｔ淋巴母细胞性淋巴瘤；ＡＭＬ：急性髓系白血病；ＴＡＣＬ：儿童白血病／淋巴瘤治疗进展；ＣＯＧ：儿童肿瘤协作组；ＮＡ：无法获得；Ｂ⁃ＶＸＬＤ：硼替佐米＋长春新碱㊁地塞米松㊁培门冬酶㊁阿霉素；Ｂ⁃ＤＭＶ：硼替佐米＋地塞米松㊁米托蒽醌㊁长春瑞滨；Ｂ⁃ＶＤｅｘ：硼替佐米＋长春新碱㊁地塞米松；Ｂ⁃ＶＸＬＭｔｚ：硼替佐米＋长春新碱㊁地塞米松㊁门冬酰胺酶㊁米托蒽醌；Ｂ⁃ＶＤＬＤ：硼替佐米＋长春新碱㊁地塞米松㊁左旋门冬酰胺酶㊁阿霉素；Ｂ⁃ＦＬＡＧ：硼替佐米＋氟达拉滨㊁阿糖胞苷㊁粒细胞集落刺激因子；Ｂ⁃ＶＰＬＤ：硼替佐米＋长春新碱㊁泼尼松㊁培门冬酶㊁阿霉素；１）此为使用１轮方案后的数据㊂ＯＲＲ（ＣＲ＋ＣＲｉ＋ＰＲ）＝６０％据来自ＣＯＧⅡ期研究，探讨硼替佐米联合化疗是否可提高复发儿童的二次完全缓解率（ＣＲ２）［１７］，该研究纳入确诊后３年内首次复发的患儿１３５例，其中Ｂ⁃ＡＬＬ１０３例，Ｔ⁃ＡＬＬ２２例，Ｔ⁃ＬＢＬ１０例㊂结果显示，首次复发Ｂ⁃ＡＬＬ和Ｔ⁃ＡＬＬ患儿ＣＲ２率分别为（６８ʃ５）％（６８／１００例）和（６８ʃ１０）％（１５／２２例），与历史对照试验ＡＡＬＬ０１Ｐ２中非常有限的数据（５／７的Ｔ⁃ＡＬＬ患者在诱导结束时未能达到ＣＲ２）相比，在ＶＰＬＤ中加入硼替佐米ＣＲ２率更高㊂１０例Ｔ⁃ＬＢＬ患者ＯＲＲ７０％㊂该研究硼替佐米总体耐受性良好，血液学毒性常见，非血液学毒性包括感染并发症和代谢异常㊁胃肠道症状等㊂美国国家癌症研究所（ＮＣＩ）赞助的ＣＯＧⅢ期研究ＡＡＬＬ１２３１（ＮＣＴ０２１１２９１６）将新诊断的Ｔ⁃ＡＬＬ患儿随机分为标准诱导疗法和硼替佐米联合标准疗法组，其研究结果值得期待㊂㊀㊀基于文献回顾可以看到，对于儿童复发难治性ＡＬＬ，硼替佐米单药治疗的结果并不满意，建议联合标准白血病化疗方案㊂硼替佐米作为化疗增敏剂，联合的化疗方案很重要㊂虽然文献报道的联合方案不一，但总体有效缓解率６０％ ８８．９％，不良反应（骨髓抑制㊁感染㊁神经毒性㊁胃肠道反应等）可耐受㊂㊀㊀本研究显示，对于复发难治性以及高危ＡＬＬ患儿，硼替佐米联合化疗的ＯＲＲ为７２．７％，与文献报道一致㊂不良反应主要表现为联合化疗所致的血液学毒性㊁感染等㊂㊀㊀随着ＣＤ１９和ＣＤ２２⁃嵌合抗原受体Ｔ细胞（ＣＡＲＴ）免疫治疗及免疫靶向药物ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ㊁ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ等的应用，复发／难治性Ｂ⁃ＡＬＬ的治疗前景发生了巨大变化㊂但对于Ｔ⁃ＡＬＬ，可用的治疗手段较局限，复发患儿预后极差㊂我院积极将硼替佐米应用于Ｔ⁃ＡＬＬ的治疗中，旨在提高这部分患儿的疗效，７７．８％（７／９例）的Ｔ⁃ＡＬＬ患儿治疗有效，为后续桥接异基因造血干细胞移植治疗创造了条件㊂研究表明，硼替佐米不但能抑制ＮＦ⁃κＢ的活性，同时还能明显抑制Ｎｏｔｃｈ１受体的活化，而Ｎｏｔｃｈ１的活化以及过表达是Ｔ⁃ＡＬＬ强有力的诱导因子，因此可明显抑制白血病细胞在体内的生长㊁增殖㊂可见硼替佐米的抗Ｔ⁃ＡＬＬ作用与其对Ｎｏｔｃｈ１信号通路以及ＮＦ⁃κＢ信号通路的协同抑制作用有关［１８，１９］㊂㊀㊀本研究的不足之处：①本文为病例系列报告，患儿在接受硼替佐米治疗前的疾病状态不均一，联合化疗的方案亦不统一；②不良反应的观察基于病历的提取；③纳入分析的病例为单中心且例数较少㊂参考文献１ ＨＵＮＧＥＲＳＰ ＬＵＸ ＤＥＶＩＤＡＳＭ ｅｔａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄｓｕｒｖｉｖａｌｆｏｒｃｈｉｌｄｒｅｎａｎｄａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｂｅｔｗｅｅｎ１９９０ａｎｄ２００５ ａｒｅｐｏｒｔｆｒｏｍｔｈｅｃｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓｏｎｃｏｌｏｇｙｇｒｏｕｐ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ ２０１２ ３０ １４ １６６３⁃１６６９．２ ＨＯＲＴＯＮＴＭ ＧＡＮＮＡＶＡＲＡＰＵＡ ＢＬＡＮＥＹＳＭ ｅｔａｌ．Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｇｅｎｔｓｉｎａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｖｉｔｒｏ．ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌ ２００６ ５８１ １３⁃２３．３ ＭＥＳＳＩＮＧＥＲＹ ＧＡＹＮＯＮＰ ＲＡＥＴＺＥ ｅｔａｌ．ＰｈａｓｅＩｓｔｕｄｙｏｆｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａＡＬＬ ａｒｅｐｏｒｔｆｒｏｍｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｄｖａｎｃｅｓｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄｌｅｕｋｅｍｉａＴＡＣＬ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ ２０１０ ５５ ２ ２５４⁃２５９．４ ＭＥＳＳＩＮＧＥＲＹＨ ＧＡＹＮＯＮＰＳ ＳＰＯＳＴＯＲ ｅｔａｌ．ＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｓｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅｉｎａｄｖａｎｃｅｄＢ⁃ｐｒｅｃｕｒｓｏｒａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｈｉｌｄｈｏｏｄＬｅｕｋｅｍｉａ＆ＬｙｍｐｈｏｍａＴＡＣＬ Ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ ２０１２ １２０ ２ ２８５⁃２９０．５ 张之南沈悌．血液病诊断及疗效标准．３版．北京科学出版社２００８ １１９⁃１２０．６ ＢＲＩＮＧＨＥＮＳ ＬＡＲＯＣＣＡＡ ＲＯＳＳＩＤ ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｏｎｃｅ⁃ｗｅｅｋｌｙｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｌｏｏｄ ２０１０ １１６ ２３ ４７４５⁃４７５３．７ ＢＲＯＷＮＲＥ ＢＯＳＴＲＯＭＢ ＺＨＡＮＧＰＬ．Ｍｏｒｐｈｏｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓａｎｄｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ／ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｒｅｌａｐｓｅｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ．ＡｎｎＣｌｉｎＬａｂＳｃｉ ２００４ ３４２ ２０３⁃２０５．８ ＨＯＲＴＯＮＴＭ ＰＡＴＩＤ ＰＬＯＮＳＥ ｅｔａｌ．ＡＰｈａｓｅ１ｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｌｅｕｋｅｍｉａ ａＣｈｉｌｄｒｅｎ ｓＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐｓｔｕｄｙ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ ２００７ １３ ５ １５１６⁃１５２２．９ ＨＯＵＧＨＴＯＮＰＪ ＭＯＲＴＯＮＣＬ ＫＯＬＢＥＡ ｅｔａｌ．Ｉｎｉｔｉａｌｔｅｓｔｉｎｇｓｔａｇｅ１ ｏｆｔｈｅｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｂｙｔｈｅｐｅｄｉａｔｒｉｃｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｅｓｔｉｎｇｐｒｏｇｒａｍ．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ ２００８ ５０ １ ３７⁃４５．１０ ＹＥＯＫＫ ＧＡＹＮＯＮＰＳ ＦＵＣＨ ｅｔａｌ．Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ ａｎｄｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅＢＤＭＶ Ａｎａｃｔｉｖｅｒｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｒｅｇｉｍｅｎｆｏｒｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａａｎｄａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ．ＪＰｅｄｉａｔｒＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ ２０１６ ３８ ５ ３４５⁃３４９．１１ ＢＥＲＴＡＩＮＡＡ ＶＩＮＴＩＬ ＳＴＲＯＣＣＨＩＯＬ ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｔｏｔｒｅａｔｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋａｅｍｉａｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄ．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ ２０１７ １７６ ４ ６２９⁃６３６．１２ ＫＡＳＰＥＲＳＧＪＬ ＮＩＥＷＥＲＴＨＤ ＷＩＬＨＥＬＭＢＡＪ ｅｔａｌ．Ａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｏｄｅｓｔｌｙｉｎｔｅｎｓｉｖｅｒｅ⁃ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｒｅｇｉｍｅｎｗｉｔｈｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｐａｅｄｉａｔｒｉｃａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋａｅｍｉａ．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ ２０１８ １８１ ４ ５２３⁃５２７．１３ ＲＯＹＰ ＩＳＬＡＭＲ ＳＡＨＡＤ ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆａｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂａｎｄｒｅｄｕｃｅｄ⁃ｉｎｔｅｎｓｉｔｙｃｙｔａｒａｂｉｎｅ⁃ｂａｓｅｄｐｒｏｔｏｃｏｌ ＴＭＣＡＬＬＲ１ ｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄｃｈｉｌｄｈｏｏｄＡＬＬｉｎＩｎｄｉａ．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ ２０１９ １８６ ６ ８６１⁃８６５．１４ ＣＯＬＵＮＧＡ⁃ＰＥＤＲＡＺＡＪＥ ＧＯＮＺáＬＥＺ⁃ＬＬＡＮＯＯＧＯＮＺáＬＥＺ⁃ＭＡＲＴＩＮＥＺＣＥ ｅｔａｌ．Ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｌｏｗｔｏｘｉｃｒｅｇｉｍｅｎｗｉｔｈｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｓａｎｄＡＹＡｐａｔｉｅｎｔｓ Ｓｉｎｇｌｅ⁃ｃｅｎｔｅｒＭｅｘｉｃａｎｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ ２０２０ ６７５ ｅ２８２４１．１５ ＡＵＧＵＳＴＫＪ ＧＵＥＳＴＥＭ ＬＥＷＩＮＧＫ ｅｔａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｗｉｔｈｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ａｎｄｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ ２０２０ ６７ ３ ｅ２８０６２．１６ ＲＡＶＩＣＨＡＮＤＲＡＮＮ ＵＰＰＵＬＵＲＩＲ ＶＳＷＡＭＩＮＡＴＨＡＮＶ ｅｔａｌ．ＦＬＡＧＷｉｔｈＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎＣｈｉｌｄｈｏｏｄＲｅｌａｐｓｅｄ／ＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＬｅｕｋｅｍｉａ ＲｅｍｉｓｓｉｏｎＩｎｄｕｃｔｉｏｎＷｉｔｈＬｉｍｉｔｅｄＴｏｘｉｃｉｔｙｉｎｔｈｅＥｒａｏｆＭｕｌｔｉｄｒｕｇ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔＢａｃｔｅｒｉａ．ＪＰｅｄｉａｔｒＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ ２０２１ ４３ ２ ｅ２１２⁃ｅ２１４．１７ ＨＯＲＴＯＮＴＭ ＷＨＩＴＬＯＣＫＪＡ ＬＵＸ ｅｔａｌ．Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｒｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋＡＬＬｉｎｆｉｒｓｔｒｅｌａｐｓｅ ａｒｅｐｏｒｔｆｒｏｍｔｈｅＣｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ ２０１９ １８６ ２ ２７４⁃２８５．１８ 葛雪苹洪亚婷李亚丽等．姜黄素通过抑制Ｎｏｔｃｈ１信号通路增强多发性骨髓瘤对硼替佐米的化疗敏感性．中国实验血液学杂志２０１９ ２７ ２ ４６４⁃４７１．１９ ＬＥＷＩＳＴ ＣＯＲＣＯＲＡＮＤＢ ＴＨＵＲＳＴＯＮＤＥ ｅｔａｌ．ＮｏｖｅｌｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄｈｙｂｒｉｄｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｈｉｂｉｔＮＦ⁃κＢａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｓｙｎｅｒｇｉｓｅｗｉｔｈｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂａｎｄｉｂｒｕｔｉｎｉｂｉｎｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｃａｎｃｅｒｓ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２０２１ １０６ ４ ９５８⁃９６７．（收稿日期：２０２０⁃１０⁃２６㊀修回日期：２０２１⁃０２⁃０３）（本文编辑：张萍）。

剂量调整EPOCH方案治疗非特指型外周T细胞淋巴瘤疗效评价贺莹【期刊名称】《医药与保健》【年(卷),期】2018(026)011【摘要】目的对非特指型外周T细胞淋巴瘤的患者给予剂量调整EPOCH方案治疗的临床效果进行分析.方法选取2015年1月～2016年1月南阳市中心医院收治的82例非特指型外周T细胞淋巴瘤的患者进行分析,以随机数字表法将其分为观察组和对照组,观察组给予剂量调整EPOCH方案治疗,对照组给予CHOP方案治疗,对治疗后的临床效果、不良反应进行分析.结果观察组总有效率为97.56％,对照组总有效率为82.92％,差异具有统计学意义(P＜0.05);观察组不良反应发生率低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05).结论非特指型外周T细胞淋巴瘤对患者的影响较大,在临床治疗中给予剂量调整EPOCH方案治疗效果较好,并且不良反应较少,值得临床应用.【总页数】2页(P63-64)【作者】贺莹【作者单位】南阳市中心医院血液科,河南南阳,473000【正文语种】中文【中图分类】R733.1【相关文献】1.非特指型外周T细胞淋巴瘤患者应用剂量调整EPOCH方案或CHOP方案的治疗效果及不良反应 [J], 耿素红2.剂量调整EPOCH方案或CHOP方案治疗初治非特指型外周T细胞淋巴瘤疗效观察 [J], 朱凯;宋丽丽3.CHOP及高强度方案EPOCH、HyperCVAD、硼替佐米联合化疗治疗外周T细胞淋巴瘤-非特指型的临床效果及预后因素分析 [J], 吴国林;汪晓虹;银宋浩;胡茂贵;何杰;耿良权;丁凯阳;孙自敏4.剂量调整EPOCH方案治疗非特指型外周T细胞淋巴瘤疗效评价 [J], 贺莹5.EPOCH方案和CHOP方案一线治疗非特指型外周T细胞淋巴瘤的疗效比较 [J], 杨玉红;楼大勇因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

㊃综述㊃通信作者:夏炳森,E m a i l :2270458081@q q.c o m 硼替佐米治疗非霍奇金淋巴瘤研究进展宋 蕾,夏炳森,林玉珊,冯绪梅(潍坊医学院临床医学院,山东潍坊261042) 摘 要:非霍奇金淋巴瘤(N H L )是一组有不同组织学特点和起病部位的淋巴瘤,早期易发生远期扩散㊂通常N H L 对传统的化疗方案敏感,但一部分N H L 短期内易复发,复发后预后不佳㊂硼替佐米是第一个临床应用于治疗恶性肿瘤的蛋白酶体抑制剂,治疗多发性骨髓瘤(MM )疗效肯定㊂研究表明,该药同样能在N H L 中发挥抗肿瘤作用㊂近年来,国外有多家医学机构报道硼替佐米治疗N H L ,且取得一定疗效,本文就硼替佐米对N H L 可能作用机制㊁临床应用及不良反应作一综述㊂关键词:淋巴瘤,非霍奇金;抗肿瘤联合化疗方案;硼替佐米中图分类号:R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)10-0912-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.10.022 侵袭性非霍奇金淋巴瘤(N H L )通过常规化疗后部分可治愈,部分缓解后复发,预后不良[1]㊂而惰性亚型N H L 通过目前疗法治愈的可能性小[2]㊂都提示N H L 迫切需要新的治疗方法㊂在过去十年里,蛋白酶抑制剂(P I s )硼替佐米(B o r t e z o m i b ,万珂,V e l c a d e )广泛应用于多发性骨髓瘤(MM )和套细胞淋巴瘤(M C L )的治疗,使患者受益良多㊂最近临床学者对硼替佐米在多种亚型N H L 包括复发和难治弥漫大B 细胞淋巴瘤(D L B C L )㊁华氏巨球蛋白血症(WM )㊁边缘区淋巴瘤(M Z L )㊁滤泡性淋巴瘤(F L )及外周T 细胞淋巴瘤(P T C L )的治疗应用中进行了探讨,发现硼替佐米治疗N H L 可取得显著疗效㊂本文就硼替佐米在NH L 治疗中的可能机制㊁临床应用和未来前景作一综述㊂1 硼替佐米作用机制1.1 泛素-蛋白酶体系统(U P S )及硼替佐米结构特点 蛋白酶体是一种多蛋白复合物,作为U P S 的一部分,负责降解泛素介导的蛋白质㊂真核细胞利用此系统选择性破坏折叠错误或缺损的多肽,来保证细胞内合成蛋白的质量[3]㊂将泛素标记的不符合要求的蛋白降解,对正常细胞的循环㊁功能十分重要,它保护细胞免受热休克及氧化应激的损害,避免蛋白酶体通路遭受抑制而致使细胞周期阻滞和细胞凋亡㊂硼替佐米是一种小分子的水溶性双肽基硼酸盐类似物,是26S 蛋白酶体的可逆性抑制剂㊂26S 蛋白酶体由1个20S 的核心部分和2个19S 的调节部分构成,硼替佐米能直接与20S 核心部分的活性位点苏氨酸结合,干扰其糜蛋白酶/胰蛋白酶活性从而影响蛋白质降解[4]㊂1.2 作用于淋巴瘤的可能机制1.2.1 抑制核转录因子κB (N F -κB )信号通路 N F -κB 是一类关键性因子,它与免疫细胞的活化,T ㊁B淋巴细胞的发育,应激性反应,细胞凋亡等多种细胞活动有关㊂N F -κB 在胞浆中与抑制性核因子κB(I κB )相结合,当磷酸化或泛素化的I κB 降解后,N F -κB 转移到核内激活它的靶基因,促进细胞的生长㊂而硼替佐米能明显减少I κB 的降解,I κB 与N F -κB 结合后能有效抑制N F -κB 的活性,抑制与细胞增殖相关的基因的表达,最终导致肿瘤细胞凋亡㊂已有研究显示P I s 通过抑制N F -κB 通路,选择性诱导人类瘤细胞周期停滞,从而导致细胞死亡[5]㊂1.2.2 调节细胞内凋亡信号通路 细胞内凋亡信号主要包括c a s p a s e 相关的凋亡信号,c a s p a s e 能够切断细胞与周围细胞的联络㊁阻断D N A 复制和修复㊁破坏D N A 和核结构㊁诱导细胞吞噬和整合为凋亡小体,最终导致细胞的凋亡㊂c -J u n 氨基末端激酶(J N K )是丝裂原活化蛋白激酶(MA R K )通路家族的重要成员之一,是蛋白酶抑制细胞凋亡的信号分子,介导细胞信号的转导㊂研究显示硼替佐米可以激活J N K 信号通路并导致肿瘤细胞凋亡[6]㊂1.2.3 调控凋亡相关蛋白 硼替佐米通过抑制蛋白酶体使细胞周期调控因子积累而阻断细胞周期;并通过调节抑凋亡蛋白和促凋亡蛋白而直接诱导细胞凋亡㊂B c l -2蛋白家族主要通过控制线粒体释放阻止细胞凋亡㊂研究发现P I s 可能通过抑制B c l -2的表达,从而解除B C L -2对细胞色素C 的释放阻滞,最终启动凋亡信号通路诱导细胞凋亡㊂另外,P I s 通过抑制p 53转录活性以及p 53的泛素化,导致蛋白㊃219㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.酶体降解[7]㊂1.2.4调节细胞周期相关蛋白大量研究表明硼替佐米通过上调周期蛋白依赖性激酶抑制因子(C K I s)的表达,选择性抑制肿瘤组织周期蛋白依赖性激酶(C D K s)的活性,从而抑制肿瘤细胞周期蛋白的表达,阻止肿瘤细胞的异常增殖[8]㊂除此之外,P I s 可以抑制细胞外信号调节激酶信号,在P T C L中,硼替佐米通过下调m i c r o R N A187㊁去磷酸化细胞信号外调节激酶(E R K)㊁蛋白激酶B(A K T)的表达来抑制细胞增殖[9]㊂1.2.5其他①活性氧的产生及热休克的影响㊂已有研究证明硼替佐米通过利用活性氧的产生及热休克反应来诱导M C L瘤细胞的凋亡[10]㊂②未折叠蛋白(U R P)反应的中断,内质网(E R)的应激㊂蛋白酶体活性的调节可能导致U R P反应的中断,增加E R应激,最终导致细胞凋亡,并导致疾病[11]㊂③干扰肿瘤微环境的相互作用㊂④应激反应㊂P I s可以抑制肿瘤细胞对多种应激因素的反应,包括如乳酸酸中毒㊁染色体不稳定㊁D N A损伤,可以利用这种机制对N H L细胞造成致命损伤[12]㊂⑤抗血管生成因素的影响,硼替佐米通过N F-k B途径介导,显示出促进化学耐药性㊁介导细胞增殖㊁肿瘤转移和血管发生的作用[13]㊂2硼替佐米的临床应用2.1M C L M C L是少见的B细胞恶性肿瘤,占N H L的3%~10%,而硼替佐米是第一个通过美国食品和药物管理局(F D A)批准应用于M C L治疗的靶向药物[14]㊂目前,硼替佐米常联合化疗药用于M C L的治疗㊂C h a n g等[15]进行了两项试验,均应用硼替佐米㊁利妥昔单抗㊁环磷酰胺㊁长春新碱㊁阿霉素㊁地塞米松(V c R-C V A D)诱导,利妥昔单抗巩固与维持治疗㊂第一项试验纳入30例初治患者,硼替佐米每周2次给药,随访42个月后,患者获得了较高的客观缓解率(O R R)及完全缓解/未确定完全缓解率(C R/C R u),3年无进展生存期(P F S)及3年总生存期(O S)均获益㊂第二项试验纳入75例患者,硼替佐米仅在第1周给药2次,获得反应者行利妥昔单抗维持或自体干细胞移植(A S C T)治疗,中位随访4.5年后,较第一项试验获得更高的O R R,3年P F S及O S 增高,且耐受性好,不良反应较少[16],得出结论V c R-C V A D治疗M C L效果显著,且为V c R-C V A D方案中硼替佐米的应用量提供了重要的参考价值㊂F u r t a d o等[17]将46例复发难治的M C L患者随机分为两组,一组应用环磷酰胺㊁多柔比星㊁长春新碱㊁泼尼松龙(C HO P)方案,另一组应用硼替佐米㊁环磷酰胺㊁多柔比星㊁长春新碱㊁泼尼松龙(V-C HO P)方案治疗,结果显示V-C HO P方案组获得了更高的O R R 及C R,且P F S及O S中位时间较C HO P组明显延长㊂不良反应方面,V-C HO P组中有更多的患者发生周围神经病变(B I P N),但大部分病变较轻,两组严重B I P N发生率差异无统计学意义㊂说明硼替佐米联合化疗方案治疗M C L效果显著且较为安全㊂R o b k等[18]进行的L YM-3002试验,纳入488例初治M C L患者,将患者随机分配到R-C HO P方案组或V R-C A P方案组中,随访40个月后,结果显示V R-C A P组P F S明显延长,O R R㊁C R㊁O S较R-C HO P 组更高㊂由此可见,硼替佐米治疗初治M C L较传统化疗方案效果更优,可作为一线治疗㊂除此之外,新的化疗联合方案不断尝试,M o r r i s o n等[19]纳入53例复发难治M C L患者,应用硼替佐米联合来那度胺(V R)方案进行治疗,结果显示这种新方案的O R R 不佳,可能是由于药物毒性或剂量不足造成,有待以后的研究改进㊂相关研究结果见表1㊂表1硼替佐米治疗M C L的相关研究来源治疗方案结果C h a n g等[15](2011)Ⅱ期V c R-C V A D:其中硼替佐米1.3m g/m2,第1,4,8和11天,21天1周期,序以利妥昔单抗维持治疗,共6个疗程O R R为90%,C R/C R u为77%,3年无进展生存率为63%和总生存率为86% C h a n g等[16](2014)Ⅱ期V c R-C V A D:其中硼替佐米1.3m g/m2,第1,4天,21天1周期序以利妥昔单抗维持或A S C T治疗,共6个疗程O R R为95%,C R为68%,3年无进展生存率及总生存率分别为72%和88%F u r t a d o等[17](2015)C HO P:环磷酰胺750m g/m2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m2(最大2m g/m2)第1天,静脉滴注和泼尼松龙100m g口服,第1~5天,V-C HO P:每周期硼替佐米,1.6m g/m2,第1,8天每21天,最多8个周期联合C HO P(同上)C H O P:O R R为48.8%,C R为21.7%,中位P F S为8.1个月,中位O S为11.8个月V-C H O P:O R R为82.6%,C R为34.8%,中位P F S为16.5个月,中位O S为35.6个月R o b a k等[18]L YM-3002(2015)R-C H O P:利妥昔单抗375m g/m2第1天,静脉滴注,环磷酰胺750m g/m2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m2(最大2m g/m2)第1天,静脉滴注,泼尼松100m g/m2口服第1~5天V R-C A P:用硼替佐米代替长春新碱:硼替佐米1.3m g/m2静脉滴注,第1,4,8和11天每21天一个疗程,共6个疗程R-C HO P:O R R为89%,C R为42%,中位P F S为14.4个月,4年总生存率为54%V R-C A P:O R R为92%,C R为53%,中位P F S为24.7个月,4年总生存率为64%M o r r i s o n等[19](2015)硼替佐米,1.3m g/m2,静脉滴注,第1㊁4㊁8,11天;来那度胺,每日20m g,口服,第1~14天㊂每21天1个疗程,最多8个疗程O R R为39.6%,C R为15.1%,中位P F S为7个月,中位O S为26个月2.2 F L F L属于N H L,是临床常见的惰性淋巴瘤㊂多数患者发现时已为晚期,普通治疗已经无法治愈,仅有少数早期患者经过放疗能够治愈,目前临㊃319㊃‘临床荟萃“2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2017,V o l32,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.床上较多通过硼替佐米进行治疗[20]㊂E v e n s 等[21]进行了一项Ⅱ期临床试验,纳入33例初治F L 患者,应用硼替佐米联合利妥昔单抗(B R )方案治疗,获得较高的O R R ,P F S 及O S 获益㊂另有研究在B R 方案基础上增加其他化疗药物㊂如C o h e n 等[22]进行的Ⅱ期临床试验中,纳入20例初治F L 患者,行硼替佐米联合R C HO P 方案,获得了较前方案更高的O R R及C R ,并且P F S 明显延长,而O S 差异无统计学意义㊂B I P N 发生率较前增高,但大部分病变较轻㊂说明硼替佐米联合R C HO P 方案治疗F L 较单纯应用B R 方案更积极有效且较为安全,但样本小,仍需后续试验的验证支持㊂在复发难治F L 方面,C o h e n 等[22]纳入48例患者,行硼替佐米联合利妥昔单抗㊁环磷酰胺㊁长春新碱㊁泼尼松(R C V P )方案治疗,获得较高的O R R ,但C R 低,P F S 获益,疗效佳,为临床复治F L 治疗提供重要参考价值,但O S 尚未报道,需进一步研究㊂相关研究见表2㊂表2 硼替佐米F L 相关研究来源治疗方案结果E v e n sAM [21](2014)Ⅱ期B R :硼替佐米(1.6m g/mm 2,第1㊁8㊁15㊁22天,每35天1个疗程,共3个疗程)联合利妥昔单抗(375m g /m2,第1个疗程每周给药1次,第2㊁3疗程的第1天)O R R 为76%,C R 达44%,4年无进展生存率为44%,4年总生存率为97% C o h e n 等[22](2015)Ⅱ期硼替佐米联合R C HO P :硼替佐米(1.6m g /mm 2,第1㊁8天,静脉滴注)㊂利妥昔单抗375m g /m 2第1天,静脉滴注,环磷酰胺750m g/m 2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m 2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m 2(最大2m g /m2)第1天,静脉滴注,泼尼松100m g/m 2口服第1~5天㊂每28天1个疗程,最多8个疗程O R R 为100%,C R达75%,4年无进展生存率为83%,4年总生存率为93%C r a i g 等[23](2014)Ⅱ期硼替佐米联合R C V P :硼替佐米(1.6m g/mm 2,第1㊁8天,静脉滴注)㊂利妥昔单抗375m g/m 2第1天,静脉滴注;环磷酰胺750m g /m2第1天,静脉滴注;长春新碱1.4m g /m 2(最大2m g/m 2)第1天,静脉滴注;泼尼松100m g /m2口服第1~5天㊂每28天1个疗程,最多8个疗程O R R 为77%,C R 为28%,中位P F S 为14.9个月2.3 WM WM 是一种惰性B 细胞淋巴瘤,系分泌大量单克隆I g M 的浆细胞样淋巴细胞恶性增生性疾病,常累及B 细胞发生的部位包括骨髓㊁淋巴结和脾脏㊂G h o b r i a l 等[24]研究纳入37例复发难治WM 患者,应用B R 方案,中位肿瘤进展时间(T T P )延长,中位P F S 获益㊂由于随访时间短,O S 尚未报道㊂认为B R 方案治疗复发难治WM 患者可取得显著疗效,不良反应主要为较小的中枢毒性及胃肠道反应等㊂在一项多中心Ⅱ期临床试验中,G a v r i a t o po u l o u 等[25]评估了硼替佐米㊁利妥昔单抗联合地塞米松(B D R )方案的疗效,纳入59例初治患者,其中大部分患者为晚期且有不良预后因素㊂获得了较高的O R R ,中位随访6年后,中位P F S 获益,中位缓解持续时间(D O R )明显延长,且无患者出现继发性骨髓增生不良㊂因此得出结论,B D R 是非常稳固,疗效持续时间持久和长期毒性较低的化疗方案㊂相关研究见表3㊂表3 硼替佐米治疗华氏巨球蛋白血症相关研究来源治疗方案结果G h o b r i a 等[24](2010)Ⅱ期B R :硼替佐米(1.6m g/m 2第1㊁8㊁15天,每28天1个疗程,共6个疗程)及利妥昔单抗(375m g/m 2,第1㊁4疗程每周给药1次)O R R 为81%,2例C R /C R u ,中位P F S 为15.6个月,中位T T P 为16.4个月M a r i a 等[25](2016)Ⅱ期B D R :首先硼替佐米(1.3m g/m 2,静脉滴注,第1㊁4㊁8㊁11天,21天为1个疗程)㊂随后硼替佐米(1.6m g/m 2,静脉滴注,第1㊁8㊁15㊁22天,35天1个疗程,共4个疗程),在第2周和第5周,地塞米松(40m g,静脉滴注)利妥昔单抗(375m g/m 2静脉滴注)总治疗时间23周O R R 为85%(C R3%,P R 58%)㊂中位P F S 为43个月,中位D O R 为64.5个月㊂7年总生存率为66%2.4 D L B C L 在亚洲D L B C L 占N H L 的45%~55%,是淋巴瘤分类中最大的一个亚群㊂D L B C L 分为生发中心(G C B )和非生发中心(n o n -G C B )两种亚型,其中,n o n -G C B 型预后较G C B 型差㊂在一项硼替佐米联合R -C HO P 治疗D L B C L 研究中,纳入40例D L B C L 患者,硼替佐米采取递增剂量(0.7㊁1.0或1.3m g/m 2,第1,4天,每21天为1个疗程),O R R 达100%,其中C R /C R u 达86%㊂由意向治疗分析后,O R R 为88%,75%达C R /C R u ㊂2年无进展生存率和总生存率分别为64%和70%㊂认为硼替佐米联合R -C HO P 治疗D L B C L 是有效的[26]㊂最新的一项开放随机试验研究中,纳入164例n o n -G C B 患者,对比R -C HO P 方案与V R -C A P 方案(由硼替佐米代替长春新碱)治疗D L B C L 的疗效㊂结果显示V R -C A P组和R -C HO P 组具有类似的毒性特征,所有等级不良事件(A E )(99%v s100%)和3级以上A E (88%v s89%)发生率相似㊂主要结局C R (64.5%v s66.2%)及O R R (93.4%v s 98.6%)相似㊂说明V R -C A P 方案可获得与R C HO P 方案相似的治疗效果,硼替佐米联合化疗可用于传统化疗方案的替代治疗,但由于随访时间短,P F S 和O S 并没有报告[27],相关的治疗试验仍需进一步总结㊂2.5 M Z L 由于M Z L 的异质性和总体低发病率使大多数药物研究没有涉及到这种疾病,其中黏膜相关淋巴组织(MA L T )淋巴瘤是患病最多的类型[28]㊂㊃419㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.两个Ⅱ期临床试验研究了硼替佐米在MA L T中的疗效[31-32]㊂在第一项研究中,16例患者(14例初治)接受剂量为1.5m g/m2,第1㊁4㊁8㊁11天,每21天1个疗程,O R R为80%,但毒性反应很大㊂中位随访23个月后,4例患者复发[29]㊂另一项研究中,纳入32例复发难治患者,接受硼替佐米1.3m g/m2,第1㊁4㊁8㊁11天,每21天1个疗程,共6个疗程,29例患者可评估,O R R达48%(C R达31%),中位随访24个月后,中位D O R尚未达到[30]㊂表明硼替佐米单药治疗在MA L T的治疗中可取得一定疗效㊂2.6 T细胞淋巴瘤 P T C L是具有不同异质性的侵袭性淋巴瘤,且预后不良,包括外周T细胞淋巴瘤非特指型(P T C L-N O S)㊁血管免疫母T细胞淋巴瘤(A I T L)㊁间变大细胞淋巴瘤(A I C L)等,而结外N K/ T细胞淋巴瘤通常不包含在内[31]㊂在一项Ⅱ期临床试验中,硼替佐米联合C HO P用于46例不同组织亚型的P T C L患者㊂结果显示硼替佐米联合化疗方案治疗T细胞淋巴瘤O R R为76%,C R为65%,3年总生存率为47%,无进展生存率达35%㊂硼替佐米治疗T细胞淋巴瘤有一定疗效,但其中P T C L-N O S㊁A I T L和A I C L占获得反应的大多数,而那些结外N K/T细胞淋巴瘤,鼻型细胞淋巴瘤反应不佳[32],由于相关试验开展较少,硼替佐米治疗T细胞淋巴瘤仍需进一步探讨㊂3不良反应B I P N是硼替佐米临床应用中最常见的不良反应,常表现为疼痛;硼替佐米治疗MM过程中,约有37%~44%的患者发生B I P N㊂治疗终止后通常可逆㊂硼替佐米的累计剂量是其最重要的毒性因素㊂试验发现,在B R方案中,硼替佐米每周1次用药方案的B I P N发病率比每周2次用药会要明显降低[33]㊂硼替佐米皮下给药也可减少B I P N的发生,一项国际性㊁开放性期随机对照临床试验纳入222例既往无硼替佐米治疗史的复发MM患者,分别接受硼替佐米皮下注射和静脉注射治疗,结果显示,接受硼替佐米皮下给药治疗与静脉注射治疗患者的O R R相当,但两组在B I P N发生率差异有统计学意义,皮下给药和经静脉给药治疗两组B I P Nȡ3级的发生率分别为6%和16%㊂硼替佐米皮下给药治疗的疗效与经静脉给药疗效相当,B I P N的发生率更低,更安全㊂基于此,2012年美国食品药品监督管理局批准皮下途径给药[34]㊂硼替佐米其他不良反应主要包括胃肠道毒性如腹泻㊁便秘,乏力,中性粒细胞减少及血小板减少[35]㊂4结论虽然目前治疗N H L方面,美国仅批准硼替佐米应用于M C L的治疗,但对于多种亚型N H L,包括F L㊁WM㊁M Z L㊁D L B C L及P T C L,硼替佐米均表现出明显的治疗作用㊂硼替佐米治疗n o n-G C B型D L B C L已经引起学者的关注㊂在WM治疗中,B D R 方案已成为标准方案㊂硼替佐米联合利妥昔单抗治疗惰性淋巴瘤十分有效,尤其是F L㊂合理的药物组合是优化硼替佐米治疗N H L潜能的关键,硼替佐米将会在治疗N H L方面发挥更大的作用㊂参考文献:[1] F e n s k eT S,S h a h NM,K i m KM,e ta l.A p h a s e2s t u d y o fw e e k l y t e m s i r o l i m u s a n db o r t e z o m i b f o r r e l a p s e do r r e f r a c t o r yB-c e l l n o n-H o d g k i n l y m p h o m a:a W i s c o n s i n O n c o l o g yN e t w o r ks t u d y[J].C a n c e r,2015,121(19):3465-3471. [2]宋腾,王华庆.惰性淋巴瘤非化疗药物的治疗现状及进展[J].中国临床肿瘤,2016,43(5):216-219.[3] K l e i g e rG,M a y o rT.P e r i l o u s j o u r n e y:a t o u r o f t h e u b i q u i t i n-p r o t e a s o m e s y s t e m[J].T r e n d sC e l lB i o l,2014,24(6):352-359.[4] C i t r i n R,F o s t e rJ B,T e a c h e y D T.T h er o l eo f p r o t e a s o m ei n h i b i t i o ni nt h et r e a t m e n to f m a l i g n a n ta n d n o n-m a l i g n a n th e m a t o l o g i c d i s o r d e r s[J].E x p e r tR e v H e m a t o l,2016,9(9):873-889.[5] A r k w r i g h tR,P h a m T M,Z o n d e rJ A,e ta l.T h e p r e c l i n i c a ld i s c o ve r y a n dd e v e l o p m e n t of b o r t e z o m i b f o r t h e t r e a t m e n t o fm a n t l e c e l l l y m p h o m a[J].E x p e r tO p i nD r u g D i s c o v,2017,12(2):225-235.[6]高力,张曦.硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用进展[J].中国药房,2013,24(38):3555-3557.[7] M c C o r m a c k P L.B o r t e z o m i b:a r e v i e w i n m a n t l e c e l ll y m p h o m a i n p r e v i o u s l y u n t r e a t e d p a t i e n t s u n s u i t a b l e f o r s t e m-c e l l t r a n s p l a n t a t i o n[J].B i oD r u g s,2015,29(3):207-214.[8] C h e a hC Y,S e y m o u rJ F,W a n g M L.M a n t l ec e l l l y m p h o m a[J].JC l i nO n c o l,2016,34(11):1256-1269.[9] Y a nZ X,W uL L,X u eK,e t a l.M i c r o R N A187o v e r e x p r e s s i o ni s r e l a t e dt ot u m o r p r o g r e s s i o na n dd e t e r m i n e ss e n s i t i v i t y t ob o r t e z o m i bi n p e r i p h e r a l T-c e l ll y m p h o m a[J].L e u k e m i a,2014,28(4):880-887.[10] H a m b l e y B,C a i m i P F,W i l l i a m B M.B o r t e z o m i b f o rt h et r e a t m e n t o fm a n t l ec e l l l y m p h o m a:a nu p d a t e[J].T h e rA d vH e m a t o l,2016,7(4):196-208.[11] O t o d aT,T a k a m u r aT,M i s uH,e t a l.P r o t e a s o m e d y s f u n c t i o nm e d i a t e s o b e s i t y-i n d u c e d e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s a n di n s u l i nr e s i s t a n c e i nt h e l i v e r[J].D i a b e t e s,2013,62(3):811-824.[12] M a h a d e v a n D,F i s h e r R I.N o v e lt h e r a p e u t i c sf o ra g g r e s s i v en o n-H o d g k i n'sl y m p h o m a[J].J C l i n O n c o l,2011,29(14):1876-1884.[13] K o p r i v n i k a r J L,C h e s o n B D.B o r t e z o m i b:a p r o t e a s o m ei n h i b i t o rw i t ha ne v o l v i n g r o l e i n s e l e c t s u b t y p e s o f B-c e l l n o n-H o d g k i n's l y m p h o m a[J].F u t u r eO n c o l,2012,8(4):359-371.[14]聂蔓,李志铭,魏小娟.基于硼替佐米的治疗方案在老年套细胞淋巴瘤中应用[J].循证医学,2016,16(2):84-85,92.㊃519㊃‘临床荟萃“2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2017,V o l32,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.[15] C h a n g JE ,P e t e r s o n C ,C h o iS ,e ta l .V c R -C V A Di n d u c t i o n c h e m o t h e r a p y f o l l o w e d b y ma i n t e n a n c e r i t u x i m ab i nm a n t l ec e l l l y m p h o m a :a W i s c o n s i n O n c o l o g y N e t w o r ks t ud y [J ].B rJ H a e m a t o l ,2011,155(2):190-197.[16] C h a n g J E ,L i H ,S m i t h M R ,e ta l .P h a s e2s t u d y of V c R -C V A D w i t h m a i n t e n a n c e r i t u x i m a b f o r u n t r e a t e d m a n t l ec e l l l y m p h o m a :a nE a s t e r nC o o p e r a t i v eO n c o l o g y G r o u p s t ud y (E 1405)[J ].B l o o d ,2014,123(11):1665-1673.[17] F u r t a d o M ,J o h n s o n R ,K r u ge r A ,e t a l .A d d i t i o n of b o r t e z o m i bt o s t a n d a r d d o s e c h o p c h e m o t h e r a p y i m pr o v e s r e s p o n s e a n d s u r v i v a l i n r e l a p s e dm a n t l e c e l l l y m ph o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2015,168(1):55-62.[18] R o b a kT ,H u a n g H ,J i n J ,e t a l .B o r t e z o m i b -b a s e d t h e r a p y f o r n e w l y d i a g n o s e d m a n t l e -c e l ll y m p h o m a [J ].N E n g lJ M e d ,2015,372(10):944-953.[19] M o r r i s o n V A ,J u n g S H ,J o h n s o n J ,e t a l .T h e r a p y wi t h b o r t e z o m i b p l u sl e n a l i d o m i d ef o rr e l a p s e d /r e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m ph o m a :f i n a l r e s u l t s o f a p h a s e I I t r i a l (C A L G B50501)[J ].L e u kL y m ph o m a ,2015,56(4):958-964.[20] 李颖璐.硼替佐米治疗滤泡性淋巴瘤疗效及不良反应的分析[J ].中国实验血液学杂志,2015,23(1):119-122.[21] E v e n sAM ,S m i t h M R ,L o s s o s I S ,e t a l .F r o n t l i n eb o r t e z o m i ba n d r i t u x i m ab f o r t h e t r e a t m e n t o f n e w l y d i a gn o s e d h i g h t u m o u r b u r d e n i n d o l e n t n o n -H o d g k i n l y m p h o m a :a m u l t i c e n t r e p h a s e I I s t u d y [J ].B r JH a e m a t o l ,2014,166(4):514-520.[22] C o h e n J B ,S w i t c h e n k o J M ,K o f f J L ,e t a l .A p h a s e I I s t u d y of b o r t e z o m i ba d d e dt or i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,v i n c r i s t i n e ,a n d p r e d n i s o n e i n p a t i e n t s w i t hp r e v i o u s l y u n t r e a t e d i n d o l e n t n o n -H o d g k i n 's l y m p h o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2015,171(4):539-546.[23] C r a i g M ,H a n n a W T ,C a b a n i l l a s F ,e ta l .P h a s eI Is t u d y of b o r t e z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t h r i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e a n d p r e d n i s o n ew i t ho rw i t h o u td o x o r u b i c i n f o l l o w e db y r i t u x i m a b m a i n t e n a n c e i n p a t i e n t s w i t h r e l a p s e d o r r e f r a c t o r y fo l l i c u l a r l y m ph o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2014,166(6):920-928.[24] G h o b r i a l I M ,H o n g F ,P a d m a n a b h a nS ,e t a l .P h a s e I I t r i a l o f w e e k l y b o r t e z o m i b i nc o m b i n a t i o n w i t hr i t u x i m a b i nr e l a ps e d o r r e l a p s e d a n d r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a [J ].JC l i nO n c o l ,2010,28(8):1422-1428.[25] G a v r i a t o p o u l o u M ,G a r c ía -S a n zR ,K a s t r i t i sE ,e ta l .B D Ri n n e w l y d i a g n o s e d p a t i e n t sw i t h WM :f i n a l a n a l ys i s o f a p h a s e 2s t u d y a f t e r a m i n i m u mf o l l o w -u p o f6y e a r s [J ].B l o o d ,2017,129(4):456-459.[26] R u a n J ,M a r t i nP ,F u r m a nR R ,e t a l .B o r t e z o m i b p l u sC H O P -r i t u x i m a b f o r p r e v i o u s l y u n t r e a t e d d i f f u s e l a r ge B -c e l l l y m p h o m a a n d m a n t l ec e l ll y m p h o m a [J ].J C l i n O n c o l ,2011,29(6):690-697.[27] O f f n e r F ,S a m o i l o v a O ,O s m a n o v E ,e t a l .F r o n t l i n er i t u x i m a b ,c y c l o p h o s p h a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,a n d p r e d n i s o n e w i t h b o r t e z o m i b (V R -C A P )o r v i n c r i s t i n e (R -C HO P )f o r n o n -G C BD L B C L [J ].B l o o d ,2015,24(6):74-81.[28] Z i n z a n i P L ,B r o c c o l iA.P o s s i b l e n o v e l a g e n t s i nm a r gi n a l z o n e l y m ph o m a [J ].B e s tP r a c tR e sC l i n H a e m a t o l ,2017,30(1-2):149-157.[29] T r o c h M ,J o n a k C ,M ül l a u e rL ,e ta l .A p h a s e Ⅱs t u d y of b o r t e z o m i b i n p a t i e n t s w i t h MA L T l y m ph o m a [J ].H a e m a t o l o gi c a ,2009,94(5):738-742.[30] C o n c o n iA ,M a r t i n e l l iG ,L o p e z -G u i l l e r m o A ,e ta l .C l i n i c a l a c t i v i t y o f b o r t e z o m i b i n r e l a p s e d /r e f r a c t o r yMA L Tl y m p h o m a s :r e s u l t so fa p h a s eI Is t u d y oft h eI n t e r n a t i o n a l E x t r a n o d a l L y m p h o m a S t u d y G r o u p (I E L S G )[J ].A n nO n c o l ,2011,22(3):689-695.[31] A r m i t a g eJ O.T h ea g g r e s s i v e p e r i p h e r a l T -c e l ll y m p h o m a s :2017[J ].A mJH e m a t o l ,2017,92(7):706-715.[32] K i m S J ,Y o o nD H ,K a n g HJ ,e t a l .B o r t e z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t hC H O Pa s f i r s t -l i n e t r e a t m e n t f o r p a t i e n t sw i t hs t a g e I I I /I V p e r i p h e r a lT -c e l l l y m p h o m a s :a m u l t i c e n t r e ,s i n g l e -a r m ,ph a s e 2t r i a l [J ].E u r JC a n c e r ,2012,48(17):3223-3231.[33] 顾姗姗,孙琪,杨威,等.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤研究进展[J ].现代肿瘤医学,2016,24(3):505-508.[34] 秦慧,汪延生,丁士华,等.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性分析[J ].四川大学学报:医学版,2014,45(3):529-532.[35] 刘斯佳,杜新,蔡云,等.硼替佐米为主治疗多发性骨髓瘤的疗效与安全性临床观察[J ].临床血液学杂志,2016,29(7):563-567.收稿日期:2017-03-23 编辑:﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏王秋红(上接第911页)[19] G h a d i m iK ,D o m b r o w s k iK E ,L e v y JH ,e t a l .A n d e x a n e t a l f a f o rt h er e v e r s a lo f f a c t o rX a i n h i b i t o rr e l a t e da n t i c o a g u l a t i o n [J ].E x pe r tR e vH e m a t o l ,2016,9(2):115-122.[20] G r e i n a c h e r A ,T h i e l e T ,S e l l e n gK.R e v e r s a l o fa n t i c o a g u l a n t s :a n o v e r v i e w o fc u r r e n t d e v e l o p m e n t s [J ].T h r o m bH a e m o s t ,2015,113(5):931-942.[21] S i e g a lD M ,C u r n u t t eJ T ,C o n n o l l y SJ ,e ta l .A n d e x a n e ta l f a f o r t h er e v e r s a lo ff a c t o rx ai n h i b i t o ra c t i v i t y [J ].N E n glJ M e d ,2015,373(25):2413-2424.[22] C o n n o l l y S J ,M i l l i n g TJ J r ,E i k e l b o o mJ W ,e t a l .A n d e x a n e t a l f a f o r a c u t e m a j o r b l e e d i n g as s o c i a t e d w i t h f a c t o r x a i n h i b i t o r s [J ].NE n g l JM e d ,2016,375(12):1131-1141.[23] L uG ,D e G u z m a nF R ,H o l l e n b a c hS J ,e t a l .As pe c if i c a n t i d o t e f o r r e v e r s a l o f a n t i c o ag u l a t i o nb y di r e c t a n d i n d i r e c t i n h i b i t o r s o f c o a gu l a t i o n f a c t o rX a [J ].N a tM e d ,2013,19(4):446-451.[24] S u l l i v a nDWJ r ,G a dS C ,L a u l i c h tB ,e t a l .N o n c l i n i c a l s a f e t ya s s e s s m e n t o f p e r 977:a s m a l lm o l e c u l e r e v e r s a l a g e n t f o r n e w o r a l a n t i c o a g u l a n t sa n dh e p a r i n s [J ].I n tJ T o x i c o l ,2015,34(4):308-317.[25] A n s e l l J E ,B a k h r uS H ,L a u l i c h tB E ,e t a l .U s eo fP E R 977t or e v e r s e t h e a n t i c o a g u l a n t e f f e c t o f e d o x a b a n [J ].NE n gl JM e d ,2014,371(22):2141-2142.[26] V a n d e n D a e l e n S ,P e e t e r m a n s M ,V a n a s s c h e T ,e t a l .M o n i t o r i n g a n d r e v e r s a l s t r a t e g i e s f o rn e wo r a l a n t i c o a gu l a n t s [J ].E x p e r tR e vC a r d i o v a s cT h e r ,2015,13(1):95-103.[27] 吴玥,冯静,彭燕,等.新型抗凝药与华法林用于非瓣膜性房颤患者卒中防治的成本效果分析[J ].中国医院药学杂志,2016,36(12):1003-1007.收稿日期:2017-04-22 编辑:王秋红㊃619㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. 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硼替佐米为主的化疗方案治疗多发性骨髓瘤临床分析李春溟;程旭;严敏;程珍;饶彪锋【摘要】目的探讨硼替佐米为主的化疗方案治疗初治、复发难治性多发性骨髓瘤患者的临床疗效与不良反应.方法 41例患者至少接受2～8个疗程化疗,中位治疗3个疗程以上,评价其疗效及不良反应.结果患者中位随访14个月,总有效率为82.9%(34/41);其中完全缓解(CR) 16例,非常好的部分缓解(VGPR)10例,部分缓解(PR)8例.结论硼替佐米为主的化疗方案治疗初治及复发难治性多发性骨髓瘤患者临床疗效显著且安全,患者耐受性好.【期刊名称】《中国继续医学教育》【年(卷),期】2018(010)034【总页数】3页(P110-112)【关键词】硼替佐米;多发性骨髓瘤;化疗;临床分析;安全性;不良反应【作者】李春溟;程旭;严敏;程珍;饶彪锋【作者单位】苏州大学附属太仓医院/太仓市第一人民医院血液肿瘤科,江苏太仓215400;苏州大学附属太仓医院/太仓市第一人民医院血液肿瘤科,江苏太仓215400;苏州大学附属太仓医院/太仓市第一人民医院血液肿瘤科,江苏太仓215400;苏州大学附属太仓医院/太仓市第一人民医院血液肿瘤科,江苏太仓215400;苏州大学附属太仓医院/太仓市第一人民医院血液肿瘤科,江苏太仓215400【正文语种】中文【中图分类】R738多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是由浆细胞异常增殖引起的一种血液系统恶性疾病，发病率逐年增加，迄今仍然是一种无法治愈的疾病。

传统化疗缓解率低，硼替佐米是一种可逆性蛋白酶体抑制剂，研究证实硼替佐米是一种可逆性蛋白酶体抑制剂[1]，特异性抑制蛋白酶活性，阻断核因子κB（NF-κB）与κB抑制因子（IKB）的活性通路，有效抑制NF-κB的活性，阻碍肿瘤细胞的生长、分化，从而诱导骨髓瘤细胞凋亡[2]；还可抑制血管生成基因的表达，抑制细胞的黏附迁移，从而发挥杀伤肿瘤细胞作用；而且硼替佐米还能通过抑制DNA的修复机制，攻克肿瘤细胞对激素和传统化疗药物的耐药性[3]。

硼替佐米治疗复发难治多发性骨髓瘤的临床观察【摘要】目的本研究观察硼替佐米联合地塞米松治疗复发/难治多发性骨髓瘤患者的临床疗效与不良反应。

方法11复发/难治多发性骨髓瘤患者应用硼替佐米联合地塞米松治疗。

采用欧洲骨髓移植处标准判定疗效,并按WHO标准判定不良反应。

结果中位随访9个月,总效率637%(7/11),其中完全缓解182%(2/11),部分缓解273%(3/11),微小反应182%(2/11)。

主要不良反应有全身周围神经痛,不同程度的血小板减少,感染等,经过对症的调整剂量后均能改善。

结论硼替佐米是治疗复发/难治多发性骨髓瘤患者新的有效治疗方案,不良反应轻,安全可靠,患者可耐受。

【关键词】多发性骨髓瘤;复发/难治;硼替佐米多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性增殖性疾病,多见于老年人,平均生存期2~4年。

目前其治疗手段和疗效均很有限,常规联合化疗完全缓解率低不足5%[1]。

移植风险高,因而迫切需要新的治疗方法。

硼替佐米(万珂)是一种蛋白酶体抑制剂,通过多种机制达到杀伤骨髓瘤细胞的目的[2],在临床Ⅱ/Ⅲ期试验中已取得很好疗效。

本文应用硼替佐米治疗11例复发/难治多发性骨髓瘤以观察疗效及不良反应。

1 资料与方法11 病例资料自2006年9月至2009年9月在我院血液肿瘤科住院的复发/难治多发性骨髓瘤共11例,临床诊断标准依据文献[3]。

男8例,女3例,年龄48~77岁,平均597岁。

均经临床骨髓象、尿本一周蛋白、X线摄片、免疫球蛋白测定、蛋白电泳等检查确诊为复发/难治多发性骨髓瘤。

病程5~72个月,其中IgG采用Durie Salmon分期标准。

复发/难治患者既往均接受了2个以上疗程的标准化疗(包括M2、MP、V AD等),3例用过沙利度胺(反应停)。

12 治疗方案硼替佐米10~13 mg/m2,d1,4,8,11静脉注射;地塞米松:10~20 mg/d,d1~4,d8~11静脉滴注,疗程2~6个,平均39 个疗程。