破坏性试验的测量系统分析

MSA分析报
2 207.12 103.56 1
0.5066序号(测量员)
12 2453.0 7 204.42 3
重复性合计29 2738.5量具
R&R
方差分量
来源方差分量
贡献率合计量具 R&R 5.221 4.98 重复性
5.221 4.98 再现性
0.000 0.00部件间99.601 95.02合计变异104.82 2
差下限= 90
研究变异 %研究变%公差来源标准差(SD) (6 * SD)异(%SV) (SV/To 合计量具 R&R 2.2849 13.709 7
22.32 重复性
2.2849 1
3.709 7
22.32 再现性
0.0000 0.0000 0.00 0.00部件间9.9800 59.880 2
97.48合计变异10.238 3
61.429 5
可区分的类别数 = 6
分析
分析结论编制确认拉伸强度 的量具 R&R（嵌套）：
1、合计量具 R&R贡献率：4.98%，小于10%，表明测量系统可接受。

2、来自部件间的贡献百分比 (95.02) 大于合计量具 R&R 的贡献百分比 (4.98)。

这表明大部分变异是由于部件间的差异所致。

3、合计量具 R&R %研究变异：16.34%，小于30%，表明测量系统有条件接受。

需考虑具体应用、测量设备 成本、维修成本或其他因素。

4、可区分类别数为6，大于5，表明测量系统可接受。

测试为破坏性测试，统一编号样本为近似相同，并非完全为同一样本，采用嵌套方差分析方法。

王某亮
测量系统可接受周A。

破坏性试验，也称为强制降解试验（stressing test），它是在人为设定的特殊条件下，如酸、碱、氧化、高温、光照等，引起药物的降解，通过对降解产物的测定，验证检测方法的可行性，分析药物可能的降解途径和降解机制。

每项破坏性试验通常包括以下内容：酸降解一般采用0.1mol/L－1mol/L盐酸或硫酸；碱降解采用0.1mol/L－1mol/L的氢氧化钠溶液；氧化降解采用合适的过氧化氢溶液。

以上三种试验，为了加快反应或者提高降解强度，必要时可以加热或提高浓度；高温试验通常温度高于加速试验温度的10℃，如50℃、60℃等，对于原料药有时需考虑水溶液或混悬液的降解，或者考虑在不同的pH值条件下的降解；光照试验条件可采用4500LX。

破坏性试验的具体条件，与具体药物密切相关，需结合具体药物的特点，选择合适的条件，使药物有一定量的降解，并对可能的降解途径和降解机制进行分析，保证实验的意义。

药物经强力破坏产生的降解产物通常采用色谱法测定，需结合药物和可能降解产物的理化性质，选择不同的色谱方法（HPLC、GC、TLC）或检测器，有时可采用不同分离机理的色谱系统。

下面以HPLC法分析降解产物为例，说明在进行破坏性试验时的关注点和存在的问题：1、在选定的破坏条件下，药物应有一定量的降解。

虽然不是每一种破坏性条件都使药物产生降解产物，但一般情况下，很少有一种化合物对每一种破坏性试验条件都稳定，因此，可以通过试验，选择合适的条件，如提高酸、碱、氧化的浓度或者通过加热等，使药物降解。

对于采用HPLC法测定降解产物时，以主成分计算，一般降解10%左右。

应采用有效的方法对降解产物进行检测，关注测定的回收量，通常应达到90%左右，证明检测方法的有效性。

对于破坏性试验时降解量较大的降解产物，建议结合稳定性研究中加速试验和长期试验的具体杂质数据，参考ICH对新原料药中杂质的规定（每日服用最大剂量不超过2克时，鉴定阈值为0.10%；每日服用最大剂量超过2克时，鉴定阈值为0.05%。

量具R&R 研究（交叉）：摘要：每次测量过程结果时都会发现某些变异。

产生这样的变异的变异源有两个：一是任何按照过程制造的部件都会存在差别，二是任何测量方法都不是完美无缺的?因此，重复测量同一部件不一定会产生同样的测量结果。

使用量具R&R 可以确定测量产生的变异性中哪一部分是由测量系统本身引起的。

测量系统变异性包括由量具本身和操作员之间的变异性引起的变异。

此方法适用于非破坏性试验。

当满足下列假定条件时它也可用于进行破坏性实验：（1）同一批内的所有部件都极为相似，以至于可以认为是同一种部件；（2）所有操作员都测量同一批部件。

可使用方差分析法、均值和R 法进行交叉量具R&R 研究。

其中使用均值和R法时计算更为简单，而方差分析法则更为准确。

在进行量具R&R 研究时，测量应按随机顺序进行，所选部件在可能的响应范围内提供了代表性样本，这一点非常重要。

1.1.1 数据说明选择了十个表示过程变异预期极差的部件。

由三名操作员按照随机顺序测量每个部件的厚度，每个部件测量两次。

1.1.2 方差分析法与均值-R 法的比较由于利用控制图进行计算比较简单，因而首先产生了均值-R 法。

但是，在某些方面方差分析法更为准确：（1）利用方差分析法可以研究操作员和部件之间会产生哪些交互作用，而均值-R 法却不同。

（2）利用方差分析法所用的方差分量对变异性进行的估计比使用均值-R 法的极差进行估计更准确。

1.1.3 量具R&R 的破坏性实验量具R&R 研究的主要目的之一是要查看同一个操作员或多个操作员对同一个部件的重复测量结果是否相似。

如果要进行破坏性实验，则无法进行重复测量。

要对破坏性测试应用Minitab 的量具R&R 研究，则需要假定某些部件“完全相同”，可视为同一个部件。

如果假定是合理的，则可将同一批产品中的部件当作同一个部件。

如果上述情形满足该条件，则可以根据部件具体的测试方法选择使用交叉量具R&R 研究或嵌套量具R&R 研究。

主讲马景勤在一些情况下，在测取数据的同时，样件将遭到破坏。

比如强度试验或湿度试验等。

在这种情况下，对样件多次重复测试是不可能的。

因此，需要采取其他补救办法进行测量系统分析。

常使用的方法是，认为同批次内样件间的差异小到可以忽略不计，采用同一批次中的多个样件当作单个样件来用。

比如，一般情况下，我们选择10个样件，3个操作者，每个操作者重复测试2次的方法评价测量系统的波动。

在这些操作中，共进行了60次测量操作。

那么，在破坏性试验的情况下，类似地我们选取10个批次（这些过程输出结果是在相同的条件下产生的），从每批选取6个样件，用这些样件来替代在非破坏性试验情况下的那3个样件的作用。

下面结合例题来说明破坏性试验测量系统分析的方法。

例题：表1-1所示的是某材料黏度试验的测试结果。

考虑到黏度试验样本无法重复使用，所以从同一批次中抽取2个样本，用同样的方法（人员与量具）测取数据。

20.6819.3020.3419.9320.3919.2320.43样本220.5819.3220.3619.8720.3519.3720.48样本17654321批次表1-1 黏度试验的测试结果单位：cps 1.计算测量系统的波动σms由于同一批次中的2个样本是用同样的方法（人员与量具）测取数据的，因此我们可以认为这两个测量数据的差异主要是由测量误差造成的。

表1-2是将上述数据的整理，将每一批的样本构成一个子组，并计算每个组的极差。

图1-3所示的是由上述数据绘制的极差控制图。

7654321批次20.5819.3220.3619.8720.3519.3720.48样本120.6819.3020.3419.9320.3919.2320.43样本2R=0.06140.100.020.020.060.040.140.05极差表1-2 黏度试验的测试结果—用于极差控制图单位：cps用MINITAB做极差控制图第一步：输入数据用MINITAB做极差控制图第二步：点击统计/控制图/子组的变量控制图/R用MINITAB 做极差控制图第三步：点击测量数据；第四步：子组大小输入2。

破坏性试验，也称为强制降解试验（stressing test），它就是在人为设定得特殊条件下，如酸、碱、氧化、高温、光照等，引起药物得降解，通过对降解产物得测定，验证检测方法得可行性，分析药物可能得降解途径与降解机制。

每项破坏性试验通常包括以下内容：酸降解一般采用0、1mol/L－1mol/L盐酸或硫酸；碱降解采用0、1mol/L－1mol/L得氢氧化钠溶液；氧化降解采用合适得过氧化氢溶液。

以上三种试验，为了加快反应或者提高降解强度，必要时可以加热或提高浓度；高温试验通常温度高于加速试验温度得10℃，如50℃、60℃等，对于原料药有时需考虑水溶液或混悬液得降解，或者考虑在不同得pH值条件下得降解；光照试验条件可采用4500LX。

破坏性试验得具体条件，与具体药物密切相关，需结合具体药物得特点，选择合适得条件，使药物有一定量得降解，并对可能得降解途径与降解机制进行分析，保证实验得意义。

药物经强力破坏产生得降解产物通常采用色谱法测定，需结合药物与可能降解产物得理化性质，选择不同得色谱方法（HPLC、GC、TLC）或检测器，有时可采用不同分离机理得色谱系统。

下面以HPLC法分析降解产物为例，说明在进行破坏性试验时得关注点与存在得问题：1、在选定得破坏条件下，药物应有一定量得降解。

虽然不就是每一种破坏性条件都使药物产生降解产物，但一般情况下，很少有一种化合物对每一种破坏性试验条件都稳定，因此，可以通过试验，选择合适得条件，如提高酸、碱、氧化得浓度或者通过加热等，使药物降解。

对于采用HPLC法测定降解产物时，以主成分计算，一般降解10%左右。

应采用有效得方法对降解产物进行检测，关注测定得回收量，通常应达到90%左右，证明检测方法得有效性。

对于破坏性试验时降解量较大得降解产物，建议结合稳定性研究中加速试验与长期试验得具体杂质数据，参考ICH对新原料药中杂质得规定（每日服用最大剂量不超过2克时，鉴定阈值为0、10%；每日服用最大剂量超过2克时，鉴定阈值为0、05%。