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探析晚期非小细胞肺癌靶向药物治疗的进展摘要：肺癌是临床发病率较高的呼吸系统恶性肿瘤，其中非小细胞癌患者高达85%左右。
对于晚期非小细胞肺癌患者来讲，临床通过掌握患者突变基因，进行靶向药物治疗，达到延长生存期的目的。
本文针对晚期非小细胞肺癌向药物治疗进行综述，其中包括以表生长因子受体为靶点的药物、新型抑制血管生长的靶向药物和针对新型单靶点的靶向药物，通过对以上药物研究为本病的治疗提供更加科学的治疗方案。
关键词：晚期非小细胞肺癌；靶向治疗；药物治疗非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，据相关研究指出每年因本病而死亡的人数达到了100万之多[1]。
由于本病在发病早期并没有特异性特征，因此很多患者在就诊时即晚期，而对于晚期患者来讲可能错过了最佳手术治疗时机，因此化疗是首选治疗方案。
化疗的目的为缓解临床症状，延长生存期，但是很多患者受多种化疗药物治疗后，生存周期仍然没有超过1年。
随着临床对于肿瘤发生机制的进一步研究，指出可以通过分子靶向治疗方法达到抑制癌细胞生长的目的，进一步延长患者的生存期。
现针对晚期非小细胞肺癌向药物治疗进行综述，具体见下文。
1.以表生长因子受体为靶点的药物表生长因子受体是原癌基因c—erbBl的表达产物，其在非小细胞肺癌中的表达可达到39%-79%之间，因此临床以表生长因子受体为靶向治疗药物是新的研究方向，目前治疗药物包括阿法替尼和达克替尼两种药物。
（1）阿法替尼：本药物是目前研究和应用频率较高的二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，在相关研究中已经显示其对于表生长因子受体的突变型和野生型均具有一定的抑制作用[2]，同时对于表皮生长因子受体T790M也有较好的抑制作用。
相关学者将其与一线化疗药物（顺铂和吉西他滨）治疗效果相对比，结果化疗5.6个月之后有48%的患者处于无进展状态，但是对照组（顺铂和吉西他滨）则仅有2%处于无进展状态。
在相关学者的研究中也指出[3]，阿法替尼在保持患者无进展状态具有较好效果，并且在治疗中出现的不良反应均具有可控和可逆性。
休闲 2020 / 0366休闲大视野晚期非小细胞肺癌内科治疗进展孙天然郑州澍青医学高等专科学校摘 要：肺癌属于临床中发生率较高同时致死率也比较高的一种疾病，临床中关于肺癌的治疗方式非常多。
非小细胞肺癌属于肺癌中相对常见的一种类型，同时也是治疗难度相对较高的一种，在所有肺癌分型中占比约为85%，同时患者的预后水平并不高。
因为晚期非小细胞肺癌患者已经存在弥漫性的病变，所以已经失去了手术治疗的机会。
对此，为了进一步提高非小细胞肺癌的综合预后水平，本文简要分析非小细胞肺癌的内科治疗进展，希望可以为相关工作者提供帮助。
关键词：疾病晚期；非小细胞肺癌；内科治疗；研究进展无论是我国还是全球范围内，非小细胞肺癌的发病率均处于一个较高的水平。
非小细胞肺癌在组织分型中占比较高，同时也是治疗难度较高的一种。
对于非小细胞肺癌的早期与局限性的病变主要是以手术切除为主，但是因为非小细胞肺癌患者确诊时普遍属于完全，所以并不能采取手术治疗，此时只能够采取内科相关措施进行治疗。
对此，探讨非小细胞肺癌内科治疗进展具备显著实践性价值。
1 非小细胞肺癌的化疗化疗属于临床内科治疗非小细胞肺癌最为早期的治疗措施，最初在1995年时就有关于化疗治疗的报道，当时化疗治疗1年后生存率从5%提升到了15%。
对此，化疗治疗非小细胞肺癌具备较高的价值。
国外研究中对比了铂类为基础的不同化疗方案，涉及到四种方案，分别为顺铂结合吉西他滨、多西他赛、紫杉醇以及卡铂结合紫杉醇，其结果显示四种治疗方案在临床研究中差异不突出[1]。
紫杉醇结合卡铂的治疗方案具备更低的毒副作用。
之后，美国的肿瘤组织协会边将紫杉醇结合卡铂作为非小细胞肺癌的参考治疗方案。
在以往的非小细胞肺癌的治疗方案中，对于不同病例分型的患者其差异并不大。
另外，近些年有许多研究发现，对于非鳞癌患者而言，培美曲塞可以有效改善患者的生存质量，吉西他滨可以实现对鳞癌患者总生存率的优化。
对此，肺癌的组织分型可以作为治疗方案的重要参考指标。
近年来全球肺癌的发病率及死亡率显著上升，其中75％一80％为非小细胞肺癌(NSCLC)。
多学科治疗及分子靶向药物的应用已成为晚期NSCLC研究热点。
分子生物学和药物基因组学的迅速发展，使得肺癌的个体化治疗逐渐应用于临床实践。
目前晚期NSCLC的治疗已有长足的进步，生存已呈现明显的改善。
肺癌正在成为一种慢性台期，化疗联合分子靶向药物的应用成为突破平台的研究热点。
血管生成抑制剂贝伐单抗(Avastin)是第一个被证实与化疗联合具有生存优势的靶向药物。
ECOG示，贝伐单抗联合紫杉醇／卡铂一线治疗非鳞性晚期NSCLC与单纯紫杉醇／卡铂化疗比较，不仅显著改善客观缓解率及无进展生存期，也显著延长患者生存时间。
另一项关于一线化疗联合贝伐单抗治疗晚期NSCLC的多中心Ⅲ期临床试验(AVAIL)，显示联合贝伐单抗能明显延长无进展生存期，治疗的缓解率和缓解持续时间也有所增加。
重组人血管内皮抑制素(恩度，YH一16)III期研究结果显示，恩度与NP方案联合能给患者带来生存益处，r兀’分析中患者中位生存期达385天，对照组278天，显示了较好的生存优势。
2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，一项多中心随机对照ⅡI期临床研究FLEX显示：与长春瑞滨朋匣铂单纯化疗相比，长春瑞滨／JJ顷铂联合西妥昔单抗一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)阳性的晚期NSCLC患者可显著延长总生存期(OS)和治疗失败时间(，丌F)。
但结果显示联合治疗在亚裔患者中未能显示生存优势，因此在亚裔TKI提高晚期NSCLC疗效的尝试一直以来都没有停止，从INTACTl、INTACT2到TRIBUTE和TALENT，可惜的是这些研究的结果均没有取得阳性结果。
直到2008年ASCO年会FAST．ACT研究结果的公布，才使得化疗联合(序贯)靶向治疗的策略成为可能。
该研究将患者随机分成吉西他滨／卡铂或顺铂序贯厄洛替尼(GC—E)组和吉西他滨／卡铂或顺铂序贯安慰剂(GC．P)组。
晚期非小细胞肺癌的二线治疗进展张力【摘要】晚期非小细胞肺癌一线化疗后仅能有一个较短暂的疾病缓解期,绝大部分患者需要进行二线治疗.目前推荐的二线治疗药物主要是多西紫杉醇、培美曲赛和EGFR-TKIs.多西紫杉醇最先确立其二线治疗的地位.培美曲赛通过一项与多西紫杉醇进行随机对照的Ⅲ期研究批准用于晚期NSCLC二线治疗.虽然培美曲赛毒性很轻微,但进一步的临床研究并没有发现高剂量对患者生存有益.EGFR-TKIs靶向治疗是目前研究的热点.吉非替尼和厄洛替尼单药二线治疗具有较好的疗效.吉非替尼与传统化疗对照的研究表明,其疗效不差于多西紫杉醇,且毒性较化疗轻微.厄洛替尼与化疗对照的研究正在进行.其它一些药物不断出现,显示了其在二线治疗的作用,例如口服拓扑替肯和长春氟宁与多西紫杉醇均具有相似的疗效.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2008(011)001【总页数】6页(P4-9)【关键词】肺肿瘤;二线化疗;多西紫杉醇培美曲赛;表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂【作者】张力【作者单位】510060,中山大学附属肿瘤医院内科【正文语种】中文【中图分类】R734.2肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占80%-85%，大约30%-40%的NSCLC在诊断时即属于晚期，失去了手术切除的机会。
有meta分析表明，含铂方案的化疗较最佳支持治疗能明显延长晚期NSCLC的生存[1]。
ECOG1594一线对比了顺铂/紫杉醇、卡铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西紫杉醇四种第3代含铂方案，发现有效率17%-21%，到进展时间3.3月-4.5月，中位生存期7.4月-8.2月，1年生存率31%-36%，两年生存率10.5%-15.7%，四种化疗方案之间没有显著性差异[2]。
一线化疗后疾病复发或进展的患者，需要进行二线治疗。
最佳的二线治疗方案还不清楚，目前主要推荐多西紫杉醇、培美曲赛或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKIs)。
晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展化疗对晚期NSCLC的疗效已达到平台期，患者很难再从化疗中进一步获益。
随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，对接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变的NSCLC患者，无论是有效率还是生存期以及生活质量都远远超过当前单纯化疗的水平，又一新的靶点EML4-ALK阳性的靶向药物Crizotinib治疗晚期NSCLC患者的有效率高达80%以上，肺癌的新的驱动基因EGFR-1、ROS1、mTOR、DDR2、PIK3CA、MEK 等的发现，相应的靶向治疗药物不断开发成功，肺癌的治疗才是真正的走向基因指导下的个体化治疗新时代。
现对当前晚期NSCLC靶向治疗的现状总结如下。
标签：晚期非小细胞肺癌；靶向治疗；基因；进展在世界范围内，无论是发病率还是死亡率，肺癌均居恶性肿瘤首位，一旦发现，约80%肺癌为晚期，失去了手术机会，并且非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%。
第三代新药联合铂类二药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案，但疗效达到一个平台期，其总体有效率（RR）为25%～35%，至疾病进展时间（TTP）4～6个月，中位总生存期（OS）8～10个月，患者似乎很难再从化疗中进一步获益。
随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、抑制肿瘤血管生成药物、抗EGFR单克隆抗体以及棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）抑制剂等等。
2009年Jackman 等[1]分析了5项临床试验，旨在研究EGFR和K-RAS突变对晚期NSCLC患者的影响，结果表明：无论是有效率还是生存期，TKI都远远超过当前单纯化疗的水平，EGFR突变的NSCLC患者接受TKI治疗的RR达67%，OS约为24个月。
这使我们相信，靶向治疗正在引领肺癌走向真正个体化治疗的时代。
2012 年晚期非小细胞肺癌治疗的主要进展作者：宋勇、陈芳芳（南京军区南京总医院呼吸内科）3gbio 2012 年美国临床肿瘤学会（American Society of clinical Oncology，ASCO）以及欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO)在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）方面发布新的研究进展。
现对NSCLC 的内科治疗研究最新进展进行了回顾和梳理，按一线治疗、二三线治疗、维持治疗等分类综述。
一、晚期非小细胞肺癌一线治疗1、S-1 联合顺铂可以作为晚期NSCLC 新的一线标准化疗方案。
日本Sakai H 等[1]报告了比较S-1 联合顺铂与多西他赛联合顺铂治疗晚期NSCLC 的随机III 期研究结果。
研究纳入 608 例晚期NSCLC 患者，随机给予S-1+顺铂（80 mg/m2/d 或40 mg/m2 bid，d1、d21 + 60mg/m2 ， q5w）或者多西他赛+ 顺铂（60mg/m2，d1 + 80mg/m2，d1，q3w）。
主要终点为生存期（OS）。
S-1+顺铂组与多西他赛+ 顺铂组的中位生存期（16.1m vs 17.1m）以及中位PFS（4.9m vs 5.2m）均无明显差异，主要毒性分别为（SP vs DP）：发热性中性粒细胞减少（1.0% vs 7.4%），3/4 级中性粒细胞减少（22.9% vs 73.4%），3/4 级感染（5.3% vs 14.5%），1/2 级脱发（12.3% vs 59.3%）。
研究结果显示两组间的OS 与PFS 无差异，但是S-1 联合顺铂的耐受性好于多西他赛联合顺铂，同时SP 组通过问卷分析的生活质量也较后者提高。
2、对PS2 的晚期NSCLC 患者，培美曲塞联合卡铂较培美曲塞单药显著改善生存。
Lilenbaum R 等[2]报告了比较培美曲塞单药与培美曲塞联合卡铂治疗PS2 的晚期NSCLC 的随机III 期研究。
研究纳入205 例PS2 晚期NSCLC 患者，中位年龄为65 岁，随机分为培美曲塞单药组（500mg/m2，q3w×4 ）以及培美曲塞联合卡铂组（500mg/m2 + AUC 5，q3w×4），主要终点为OS。
与单药组相比，联合组中位PFS（5.9m vs 3.0m，HR=0.46，P<0.001）和中位OS（9.1m vs 5.6m，HR=0.57，P=0.001）均显著延长，客观缓解率(24.0% vs 10.5%，P<0.029)也明显增高。
并且，在这组高危患者中，联合用药的毒性主要为3/4 级贫血（11.7% vs 3.9%，p=0.066），余毒性发生率与单药组无显著差异。
所以该研究者认为，基于联合用药获益明显，协议组尽快修改指南，应用临床。
3、一线化疗与厄洛替尼交替治疗的PFS 获益在EGFR 突变亚组中最为显著。
FAST ACT-II [3]是一项关于一线化疗与厄洛替尼交替治疗晚期NSCLC 的随机、安慰剂对照、III 期研究。
研究纳入451 例既往未经治疗的IIIB/IV 期NSCLC 患者。
所有患者均给与吉西他滨联合顺铂或卡铂（q3W，最多6 周期），不同的是实验组交替给予厄洛替尼（150mg，D15-28），化疗6 周期后给予厄洛替尼进行维持治疗，而对照组则给予安慰剂。
研究的主要终点为PFS。
厄洛替尼组与安慰剂组相比，中位PFS（7.6m vs 6.0m，HR=0.57，P<0.0001），中位OS（18.3m vs 15.2m，HR=0.79，P<0.042），均有显著意义。
在出现客观缓解的患者中，厄洛替尼组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组（10.3m vs. 5.6m，HR=0.32，P<0.0001）。
对EGFR 突变亚组进行分析，实验组与安慰剂的中位PF18.8m vs 8.8m，HR=0.25，P<0.0001），中位OS（31.4m vs 20.6m，HR=0.48，P<0.009），差距更加显著。
所以，FAST ACT 模式可能为EGFR 突变型及EGFR 状态未明NSCLC 治疗带来新的思路。
4、对于不适合化疗的晚期NSCLC 患者，厄洛替尼可延长PFS 与OS，但获益仅出现在厄洛替尼治疗28 天内发生皮疹的患者中。
Lee SM 等[4]发表比较厄洛替尼与安慰剂治疗不适合一线化疗的晚期NSCLC 患者的随机、III 期研究(TOPICAL) 更新生存结果。
共有670 名ECOG PS2/3 或ECOG PS 0/1 且有多个伴发疾病，不适合化疗的晚期NSCLC 患者参加此项研究，其中350 例患者随机分配入厄洛替尼组（150mg），其余320 例给予安慰剂。
研究终点为OS、PFS、不良事件以及生活质量。
并设计EGFR 突变以及开始厄洛替尼治疗≤28天出现皮疹两个亚组。
厄洛替尼与安慰剂组的PFS 有差异（HR=0.83，95%CI =0.71-0.97，p=0.02）。
在开始厄洛替尼治疗≤28天出现皮疹亚组中，厄洛替尼组与安慰剂组，OS（HR=0.76，95%CI =0.63-0.92，p=0.01）与PFS（HR=0.66，95%CI =0.54-0.80，p＜0.01）有显著意义。
不良事件发生情况，厄洛替尼组3/4 级腹泻显著多于安慰剂组(8.4% vs. 1.3%, P<0.001)，余相似。
5、阿法替尼，尤其是在伴有最为常见的EGFR 突变类型的患者中，相较化疗可使无进展生存期几乎延长一倍。
中国台湾地区杨志新[5]公布的LUX-Lung 3—阿法替尼对比培美曲塞联合顺铂一线治疗EGFR 突变阳性非小细胞肺（NSCLC）的III 期临床研究结果。
345 例晚期肺腺癌患者按2:1 随机分组至阿法替尼组和培美曲塞联合顺铂组，主要终点为 PFS。
:对于所有患者，阿法替尼组与化疗组的中位PFS 分别为11.1 个月和6.9 个月（HR=0.58， p=0.04）。
值得重视的是，在那些伴有最为常见的EGFR 突变类型（del19 和L858R，占所有EGFR 突变的90%）的患者中，阿法替尼组患者中位PFS 为13.6 个月，而对照组则为6.9 个月（HR=0.47，p＜0.0001）。
6、含贝伐珠单抗方案治疗CNS 转移患者的安全性可接受。
Besse B 等[6]报告了贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗无症状初治脑转移的非鳞癌NSCLC 的II 期研究BRAIN。
实验共入选的91 例有无症状的脑转移IV 期非鳞癌NSCLC 患者，其中67 例一线给予卡铂（AUC 6，q3w≤6周期）+紫杉醇 (200mg/m2，q3w 周期)+ 贝伐珠单抗（15mg/kg, q3w 直至进展/不可接受的毒性），余24 例患者厄洛替尼（150mg/d，直至进展/不可接受的毒性）+贝伐珠单抗（15mg/kg，q3w 直至进展/不可接受的毒性）。
主要终点：6 个月PFS。
研究表明患者达到了预先设定的主要终点6 个月PFS 的标准，并且原发肿瘤、脑转移与其他转移部位患者的缓解率相似，与历史对照相比，颅内出血发生率低。
7、EGFR 突变的晚期NSCLC 患者一线使用EGFR-TKI，与化疗相比不能延长生存。
中国周彩存教授发起的OPTIMAL 研究[7]以及日本的WJTOG3405 研究[8]数据均表明一线TKI 治疗虽然有PFS 上的获益，但患者生存时间并未明显延长。
OPTIMAL 研究认为EGFR-TKI 组生存期不能获益的原因是特罗凯组二线治疗比例低于GC 组（61% vs 78%），并且平均化疗周期仅2 周。
并且实验结果显示TKI 治疗和化疗均接受过的患者OS 最长，只接受化疗的患者OS 最短。
二、晚期非小细胞肺癌二、三线治疗1、对于晚期经治ALK+ NSCLC, 克唑替尼相对于单药化疗显著延长了PFS，提高了ORR。
Shaw AT 等[9]报告了PROFILE 1007 研究（克唑替尼 vs 化疗二、三线治疗）中期数据。
主要终点：PFS 。
纳入ALK+既往一次含铂化疗的IIIB/IV 期NSCLC，其中173 例患者给予克唑替尼（250mg bid，q21d），174 例患者给予培美曲塞（500mg/m2，q21d）或多西他赛（75mg/m2 ，q21d）。
两组ORR%（65.3 vs 19.5，OR=3.4，95%CI=2.5-4.7，P<0.001），克唑替尼疾病缓解率明显高于化疗组。
同时克唑替尼组中位PFS 为 7.7 个月，而培美曲塞/多西他赛组中位PFS仅为3.0 个月（HR=0.49，95%CI=0.37-0.64，P<0.001）。
研究结果支持克唑替尼作为经治晚期ALK+ NSCLC 患者的标准治疗。
2、对于非鳞癌患者，培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单药改善 PFS 与 OS。
Aerts JG 等[10]报告了比较厄洛替尼与厄洛替尼联合不同化疗治疗复发 NSCLC 的随机、II 期研究结果（NVALT-10）。
一线化疗失败局部晚期或转移性 NSCLC 随机分配，联合组(n=116)：厄洛替尼 150mg d2-16 +（鳞癌）多西他赛 75mg/m2 q3w 或（非鳞癌）培美曲塞 500mg/m2 d1 q3w，单药组（n=115）：无论鳞癌还是非鳞癌，厄洛替尼 150mg。
主要终点：PFS。
联合组与单药组中位PFS（6.1m vs 4.9m，HR=0.78，95%CI=0.59-1.04，P=0.09）以及中位OS（7.8m vs 5.5m，HR=0.67，95%CI=0.50-0.93，P=0.02）均有显著差异。
但是亚组分析中，对于鳞癌患者，多西他赛联合厄洛替尼的疗效不优于厄洛替尼单药，并且联合治疗增加毒性，安全谱与现有数据一致，且提示培美曲塞联合治疗中，厄洛替尼毒性水平增加。
另Lee DH [11]报告的S103 比较厄洛替尼联合培美曲塞与厄洛替尼或培美曲塞二线治疗不吸烟晚期非鳞NSCLC 的II 期随机研究，也表明厄洛替尼联合培美曲塞中位PFS 优于单药厄洛替尼或培美曲塞。
3、对于EGFR 野生型的NSCLC 患者，多西他赛较厄洛替尼显著改善PFS，并且显著提高缓解率与疾病控制率。
Garassino MC 等[12]TAILOR 实验纳入EGFR 野生型既往接受含铂两药化疗晚期/复发的NSCLC 患者219 例，110 例随机入多西他赛组（ 75mg/m2 d1,21 或35mg/m2 d1,8,15,28 ），109 例入厄洛替尼（150mg/d），主要研究终点：OS。
