四逆汤配伍规律的实验研究

四逆汤是《伤寒论》中经典名方，由生附子、干姜及炙甘草( 蜜炙) 组成，具有温中祛寒、回阳救逆的功效。

现代药理研究表明该方具有强心、抗休克、增加冠脉血流量的作用，是临床上常用的抗休克中药方剂之一。

中国药典2010 年版( 一部) 所收载四逆汤含量测定项下，仅检测甘草酸单一指标性成分，针对此，笔者前期利用高效液相色谱法建立与完善了可以同时检测汤剂中苯甲酰新乌头原碱、甘草苷、甘草酸和6-姜酚等4 种成分的质量控制方法。

本文通过单因素试验，以汤剂中苯甲酰新乌头原碱、甘草苷、甘草酸和6-姜酚等4种成分含量及浸膏量为指标，分别对浸泡时间、煎煮时间、加水倍量、煎煮次数进行考察，并设计L9( 34) 正交试验进行优化，寻找四逆汤临床煎煮的最佳工艺，为有效控制汤剂质量与临床疗效提供实验基础。

单因素：浸泡时间的影响: 在加水量为20 倍量，煎煮60 min，煎煮2次的条件下，分别考察泡0、20、30、60、90及120 min 对各成分煎出率的影响，结果在0 ～90 min 内随着浸泡时间增加，各成分的煎出率升高，随后降低。

故将正交设计试验中浸泡时间因素考察水平定为:30、60、90 min。

煎煮时间的影响: 在加水量为20倍量，浸泡30 min，煎煮2 次的条件下，分别考察煎煮20、30、40、60、90 及120 min 对各成分煎出率的影响，结果煎煮时间超过60 min 后，随着煎煮时间增加，各成分的煎出率降低，故将正交设计试验中煎煮时间因素考察水平定为: 30、40、60 min。

加水倍量的影响: 在浸泡时间30 min，煎煮时间30 min，煎煮2 次的条件下，分别考察水5、10、15、20、25、30 倍量对各成分煎出率的影响，结果当加水倍量在5 ～20 倍时，随着加水倍量的增加，各成分的煎出率增加，之后再增加无明显变化。

故将正交设计试验中加水倍量因素考察水平定为: 10、15、20 倍。

煎煮次数的影响: 在浸泡时间为30 min，加水倍量为20 倍量，煎煮时间30 min 的条件下，分别考察煎煮1、2、3、4、5、6 次对各成分煎出率的影响，结果煎煮次数超过3 次以上时，各成分的煎出率几乎不再增加，结合实际操作，将正交设计试验中煎煮次数考察水平定为1、2、3 次。

四逆汤6 《伤寒论》方之四逆汤click to expand contents实验研究本方对失血性休克、内毒性休克、心源性休克等，皆有显著对抗作用；同时还有显著的强心作用，并能增加冠脉血流量；此外，还能兴奋垂体－肾上腺皮质的功能，又具有中枢性镇痛、镇静作用[1]。

四逆汤确有强心、改善循环、改善血液流变学、抗凝、抗血栓、抗心律失常作用，为临床抗休克、心衰、心肌梗死的治疗提供了良好的前景；同时四逆汤还具有镇静、镇痛、抗惊厥作用，且与剂量成正比，这对治疗心肌梗死尤为必要[2]。

应该注意该方剂的煎煮时间要长一点，以减少乌头碱对心脏和胃肠道的毒性，防止诱发心律失常[2]。

但是对休克、心力衰竭、心肌梗死这样的危重症单以此方治疗难以达到迅速的治疗效果（因煎药需时间），还应配合现代医学的液体方法，抗休克、抗心衰及溶栓疗法等[2]。

6.1 组成炙甘草二两，干姜一两半（体壮者三两），生附子一枚（体壮者大附子一枚）[1]。

附子（生用，去皮、破八片）15g、干姜9g、甘草（炙）6g[3]炙甘草6g、干姜9g、生附子（先煎）15g[4]6.2 功效主治《伤寒论》方之四逆汤功能回阳救逆[1]。

主治少阴病，阳气虚衰，阴寒内盛而致的四肢厥逆，恶寒蜷卧，神疲欲寐，下利清谷，腹中冷痛，口淡不渴，舌淡苔白，脉沉微；及误汗或大汗而致的亡阳证[1]。

近代将本方制成注射剂，用于心肌梗死，心原性休克[1]。

《伤寒论》方之四逆汤具有温中祛寒，回阳救逆之功效。

主治伤寒太阳病误汗伤阳，及阳明、太阴、少阴、厥阴病、霍乱病等症见四肢厥逆，恶寒踡卧，呕吐不渴，腹痛下利，神衰欲寐，舌苔白滑，脉微欲绝者，以及瘟疫、疟疾、厥证、脱证、痛证见有上述症状，属阴证者。

现常用于心肌梗塞、心衰、急慢性胃肠炎吐泻过多，各种高热大汗所致之虚脱，各种因素所致的休克等属于阳衰阴盛者。

6.3 用法用量水煎，分二次服[1]。

以水3升，煮取1升2合，去滓，分温再服。

强人可大附子1枚，干姜3两。

当归四逆汤的药理作用和临床应用研究进展当归四逆汤传统用于营血亏虚、寒邪凝敛、阻滞脉络、血行不畅、手足厥寒、四肢麻木、冷痛、脉微细或沉细而涩。

该方虽年代久远，但现代临床仍应用不衰，且增加了许多新的应用。

笔者查阅文献，从当归四逆汤现代药理作用和临床新用方面进行综述，为临床合理用药提供理论依据。

标签：当归四逆汤；药理作用；临床应用；研究进展当归四逆汤出自张仲景《伤寒论》，方由当归12g，桂枝9g，白芍9g，细辛3g，通草6g，甘草6g，大枣12g配伍组成，具有温经散寒、养血通脉的功效。

该方虽属传统方剂，但由于其组方严谨、配伍精良和疗效明确，经后人不断探讨与实践，本方应用范围逐渐扩大，如今在内科、外科、妇科及皮肤科等疾病上都有广泛的临床应用，现将当归四逆汤的现代药理作用和临床应用作一综述。

1 药理作用1.1 抗凝及抗血栓形成、扩张末梢血管、增加血管灌流量末梢循环障碍除了与血管本质情况、心肌功能等有关外，还与血液性质状态密切相关。

血小板聚集、高凝及血栓形成等异常状态均为引起末梢循环障碍的主要因素。

当归、芍药、细辛能扩张冠状动脉，增加机体的耐缺氧能力。

因此，当归四逆汤及其组成药物的增强心肌收缩功能、抑制血凝、改善循环、扩张外周血管、促进血栓溶解及降低血液粘滞度的功效在临床治疗上有重要意义，也可能是本方“温经散寒”功效的药理基础之一。

黄芳[1]等通过实验研究发现小鼠口服当归四逆汤后，能显著延长凝血时间、凝血酶原时间、血浆复钙时间，表明该方具有抗凝作用；并通过血小板聚集试验及血栓形成试验证明当归四逆汤能抑制大鼠血小板聚集以及大鼠动-静脉旁路的血栓形成。

高雪岩等[2]报道了当归四逆汤中甘草的主要化学成分甘草酸是植物性的凝血酶抑制剂，体内可具有抗凝血活性。

游国雄[3]等证实家兔口服当归四逆汤后，两耳小血管扩张充血，且维持时间较长，表明该方的确能够扩张末梢血管，改善血液循环。

1.2 镇痛、抗炎作用阮叶萍等[4]通过对当归四逆汤镇痛作用的实验研究，发现当归四逆汤对热刺激、机械刺激、化学刺激所诱发的动物疼痛均有抑制作用，并且呈现一定时效-量效关系。

医药化工化 工 设 计 通 讯Pharmaceutical and ChemicalChemical Engineering Design Communications·190·第44卷第10期2018年10月中药配伍中方剂组成会直接影响其治疗的效果，中药配伍理论为中医药学重点内容[1]。

不同的中药配伍方式下，其化学成本会产生一定的变化，对其整体药物应用的效果也会带来不同程度的影响[2]。

文章以分组研究的方式，将不同配伍的四逆汤3种有机成分、5种无机元素指标等进行对照分析，明确四逆汤配伍作用的化学及药效学价值。

1 资料与方法1.1 一般资料以分组研究的方式，将不同配伍的四逆汤3种有机成分、5种无机元素指标等进行对照分析。

各组方均取附子10.00g 、干姜8.35g ，甘草取5个不同剂量且获取5个不同的组方，剂量分别为11.13g 、16.78g 、22.26g 、27.82g ，33.42g 及38.97g 。

加去离子水煎煮，制备获得样品液，分离、纯化后对各个样品液。

以PE-432型原子吸收分光光度计与EXY-I 型原子吸收分光光度计对样品液中5种无机元素实施测定。

1.2 实验方法按照《伤寒论》[3]中四逆汤原方药味用量进行计算，各个组方附子均取10g ，甘草、干姜按照比例随机设计，获得5个配方。

精确称取乌头碱、中乌头碱以及次乌头碱标注品制备品液以备应用。

2 结果2.1 各类品液中三种乌头生物碱含量对比甘草剂量增加的情况，四逆汤中3种乌头生物碱含量也会发生显著变化，呈现出不断下降的趋势。

详见表1。

表1 各类品液中三种乌头生物碱含量对比样品液12345乌头碱 3.713 2.742 1.356 3.726 3.642中乌头碱 2.816 1.299 2.5820.963 1.931次乌头碱5.7312.6151.2613.9792.8072.2 不同四逆汤组方无机元素煎出率对比不同配伍方式下四逆汤中无机元素含量未见显著差异，但是煎出率会随着中药味、药量的增加而呈现出下降的趋势。

从数据挖掘探析四逆汤加减运用规律目的通过分析四逆汤医案，探讨四逆汤加减运用规律。

方法采用数据挖掘技术，收集古今医案专著、临床经验专著及期刊杂志中的四逆汤治疗的医案，对医案进行规范化处理，建立四逆汤医案相关信息数据库，分析医案当中四逆汤的药物加减变化规律。

结果共纳入359则医案，总共加药207种，共出现1447次，四逆汤加减药物当中以补气健脾、温里药所占比重最大。

结论四逆汤经过两千年的运用，大量的临床案例及实验研究证明其有确切的疗效。

标签：四逆汤；数据挖掘：药物加减；中医文献四逆汤方出自《伤寒论》和《金匮要略》，是伤寒少阴病的代表方剂，具有温阳散寒，回阳救逆的作用，由附子、干姜、炙甘草三味药物组成。

后世医家扩大了四逆汤的运用范围，而且在四逆汤方的基础上加味，创制了四逆汤的衍生方。

目前四逆汤加减不仅用以治疗危急重症，而且广泛用于治疗临床各科的多发病及常见病。

本研究运用数据挖掘技术，搜集整理四逆汤医案359则，对其药物的加减变化进行探讨，以期为临床合理、安全、有效地加减运用四逆汤提供一定的参考。

1研究对象以《中国医籍提要》[1]、《中国医籍大辞典·医案医话类（S类）》[2]、《成都中医药大学馆藏目录》[3]、《中华医典·医案分部》[4]为基础，《中国百年百名中医临床家丛书》、《名老中医之路》等作为补充，确定书籍资料采集范围。

一共收集2010年以前出版的中国医家所著中医学专著、医案医话专著、名家经验集等文献622种。

1979—2010年的期刊文献，通过清华同方CNKI系列数据库中的中国学术期刊网络出版总库查找。

1979年以前的期刊文献通过成都中医药大学基藏书库，及通过清华同方CNKI系列数据库中的文献查找。

2研究方法2.1文献收录搜集书籍文献541种，其中涉及四逆汤医案的书籍57册，通过清华同方CNKI系列数据库，检索到涉及到四逆汤医案的期刊51种。

按照所制定的筛选条件，即医案录用标准：（1）所选医案必须标注其所使用药物的剂量。

《伤寒论》中四逆汤证的研讨——作者：陈瑞春《伤寒论》是一部以辨证论治为核心的经典著作，它的特点是以六经为纲，详析八纲八法。

其中虽无八纲八法之名，而确有八纲八法之实。

四逆汤就是温法之一，兹就其理法方药等略述于后。

一、主证四逆汤是少阴病寒化证的主方，其主证有四肢厥逆、无热恶寒、神疲困倦、下利清谷，脉沉微细(舌色淡红或紫而青滞)或无苔而中心淡黑，或舌质娇嫩而胖大等。

这都是少阴阳气虚馁、寒邪直中或由表入里所致。

阳气不能温煦四末，则阴阳之气不相顺接而四肢厥逆。

少阴病虽有反发热，乃是伤寒的两感证。

而本证阳气不支，阴寒内盛，所以只恶寒而不发热。

如果发热的话就不能与四逆证同语。

由于阳气不能充养头脑，神志困倦而欲寐，次其人似睡非睡，呼唤即醒，醒而旋即又睡，并非实热充斥不识人的昏睡。

少阴主水火两藏，其病非火病即水病；水从寒化则为寒证，火从热化则为热证，但其间必因寒入少阴，火败水盛才能导致为本证，当其火败水盛，水邪趋于肠胃则下利，阳气不运则完谷不化，阳气无力鼓动血脉，则脉沉而微细；沉为在里，微主气虚，细主血虚，虚人感邪，阳不足与之争，反为邪围，凡此诸证，皆属少阴阳虚阴盛所致。

这种阳虚阴盛的四逆证，采用峻温回阳的四逆汤以救其逆，自是理所当然。

四逆汤是姜、附、草三者组成：附于大辛大热，气味雄厚，通行十二经脉无处不到；干姜性味辛温，固守中州；伍炙草之甘，以缓姜、附之急而补益中土，药味虽简，配伍谨严，两用辛温，一走一守，又甘又缓，兵将俱备，何有不败之寇，追溯其源，实即《内经》“寒者热之”、“治寒以热”的具体运用，故为救逆的首方。

二、病机《伤寒论》用四逆汤者，遍及太阳、阳明、太阴、少阴、厥阴诸篇。

有因寒邪直中，有因表邪人里，有因伤阳气致阴寒甚者。

虽然寒邪的来路不一，邪之所伤的深浅有别，而寒者热之的治法则是一致的。

太阳“伤寒，医下之，续得下利，清谷不止，身疼痛者，急当救里；后身疼痛，清便自调者，急当救表，救里宜四逆汤，救表宜桂枝汤”。

86云南中医中药杂志2019年第40卷第9期四逆汤研究进展**基金项目：云南省联合专项面上项目〔2017FF117( -044)〕；云南省联合专项青年项目〔2018FF001 ( -084)〕；姜莉云昆明市名中医专家传承工作室(201408 )；吴荣祖全国名老中医药专家传承工作室(201409)作者简介:许云姣(1987 -),女，硕士研究生，住院医师，研究方向：中医内科脾胃病。

△通信作者:姜莉云,E - mail ：jeah6895@ 163. com许云姣，吴文笛，蔡悦青，周瑞彬，杨翼豪，姜莉云"(昆明市中医医院，云南昆明650011)摘要：四逆汤是汉代张仲景《伤寒论》中少阴病的主方，用于治疗少阴虚寒证。

本方由附子、甘草、干姜组成，其药简力专,配伍精当，具有温中祛寒、回阳救逆之效&在传统中医治疗中，主要用于治疗阳虚阴盛所导致的恶寒倦卧、呕吐下利、四肢逆 冷、大汗淋漓、脉微欲绝等急危重症患者，被历代医家视为“扶阳的第一要方”。

云南“火神派”代表吴荣祖教授在临证过程中辨治阳虚证时，始终贯彻“上工不治已病治未病”的宗旨。

从天人相应的角度，把阳虚证大致分为阳虚证的一般征象及隐潜性阳虚征象，率先提出四逆汤应用于隐潜性阳虚证的辨治，临床应用于许多属于阳虚但又未到真阳衰微、亡阳厥逆的慢性疾病,不但缩短疗程，还使远期预后更佳。

笔者从四逆汤的组成方解及其临床药理研究深入探析四逆汤的组方配伍特色，其附子与甘草、干姜相配即可补土伏火又可增效解毒,证实四逆汤运用于临床隐潜性阳虚证的安全性与广泛性，并就四逆汤对心肌细胞的保护作用的实验研究进行综述，以期为临床应用研究该方提供参考。

关键词：四逆汤；研究进展中图分类号：R24 文献标志码:A 文章编号：1007 -2349(2019)09 -0086 -03四逆汤是汉代张仲景《伤寒论》中用于治疗少阴虚寒证 的主方，本方由附子、甘草、干姜组成，具有温中祛寒、回阳救逆之效&主要用于治疗阳虚阴盛所导致的恶寒倦卧，呕吐下 利，四肢逆冷，大汗淋漓，脉微欲绝等症。

四逆汤现代研究论文：四逆汤现代研究【摘要】四逆汤源于张仲景《伤寒论》，为急救之方药，为回阳救逆之代表方，由附子、炙甘草、干姜组成。

自仲景创该方以来的近两千年间，历代众医家均以传统的汤剂形式应用于临床，疗效卓著。

现代药理研究表明四逆汤具有强心、抗休克、抗动脉粥样硬化作用、增加冠脉血流量等药理作用[1-3]。

而该方的君药为附子，其主要成分为乌头类生物碱(包括乌头碱、新乌头碱和次乌头碱)，此类生物碱属于双酯类生物碱，毒性极大。

酯类生物碱分子中的酯键是产生毒性的关键部位，在水中加热易水解，首先生成苯甲酰乌头原碱，进一步反应产生乌头原碱，两类水解产物毒性极小，但仍有药理活性。

【关键词】四逆汤生物碱化学成分药理作用1 四逆汤的化学成分研究现代对四逆汤在临床应用的疗效观察和大量的动物实验研究均表明,四逆汤对高脂血症、动脉粥样硬化有较好的治疗效果,对动物免疫调节、心肌缺血、低氧、降低实验性高血压、保护肠黏膜及脑缺血等都具有良好的治疗效果[4]，附子是四逆汤的君药，为毛茛科植物乌头的子根。

附子的主要化学成分除乌头生物碱外，还有醇胺、脂类及多糖等。

生物碱是其中的主要有效成分，也是毒性成分[5]。

乌头生物碱包括双酯型二萜类生物碱(dda)、脂类生物碱，双酯型二萜类生物碱包括乌头碱、新乌头碱和次乌头碱。

煎煮后c18位酯基水解生成单酯型生物碱(mda)，其毒性有明显降低。

mda进一步水解生成相应的醇胺，其毒性降低更明显，药效却没有明显减弱。

甘草酸又称甘草甜素，为甘草的代表性成分之一，具有保肝、抗炎及免疫调节等作用[6]。

主要成分有甘草酸、甘草次酸、甘草黄酮等。

方剂中，甘草所含甘草次酸能与附子中的生物碱形成不溶性的络合物?，是对抗附子引起心律失常的主要成分，而且能够改善代谢性酸中毒，增强组织用氧能力。

干姜，主要含姜萜酮、β-没药烯、α-姜黄烯等挥发油成分，还含辛辣的姜辣醇类成分，对附子有解毒作用，但低于甘草。

2 四逆汤的作用机制研究四逆汤方中附子为药中之圣药，具有回阳之效，但毒性极大。

收稿日期:2000202212四逆汤中附子甘草配伍规律研究陈建萍,谭炳炎,吴伟康,张敏生,李礼娟3,韩超3(广州中山医科大学,广州　510089) 摘要:目的:观察四逆汤中药附子、甘草配伍前后主要成分的含量变化。

方法:采用串联质谱ESI2MSΠMS及HP LC测定附子中的主要成分在配伍前后含量变化,采用薄层扫描测定甘草中的主要成分甘草酸在配伍前后的含量变化。

结果:附子与甘草配伍后乌头类生物碱和甘草酸的含量均明显降低。

关键词:附子;甘草;ESI2MSΠMS,HP LC,T LC中图分类号:R28411 文献标识码:B 文章编号:100529903(2001)0320016202 四逆汤(S D)源于张仲景的《伤寒论》,是治疗少阴虚寒证的代表方剂,临床主要用于少阴病,四肢逆冷,下利清谷,脉微细无力等症。

在既往的研究发现,S D对冠心病心肌缺血具有良好的保护作用,本研究在此基础上,以S D方药为研究对象,从方药配伍的君、臣、佐、使关系出发,以君药附子为核心,对其中药味附子、甘草组成的方药进行药物成分定性定量相关性分析,对S D方药中主要药味配伍进行规律性的研究。

1　仪器和试剂API2365电喷雾离子化2质谱质谱(ESI2MSΠMS)联用仪(Perkin elmer2SCIEX公司);Waters公司高效液相色谱仪,486检测器,510泵,810色谱工作站;日本岛津CS2930型双波长薄层扫描仪。

中药来源:附子(黑顺片)(Aconitium carmichaeli Debx.)、甘草(G lycyrrhizae uralensis Fisch)、干姜(Zin2 giber o fficinale R osc.)(均购于广州药材公司,经广州中药大学药鉴教研室鉴定);甘草浸膏用上述甘草原药材自制;甘草酸单铵盐对照品(中国药品生物检定所);硅胶G F254(青岛海洋化工厂);其他化学试剂均为分析纯。

2　方法与结果211　样品溶液的制备　分别称取附子(50g),附子(50g)+甘草(20g),附子(50g),甘草(20g),于4个烧杯中,加入8倍量的水,水浴煮沸2h,过滤,滤液浓缩,醇沉,取醇层,回收乙醇将附子及甘草煎剂混合,上述方法形成附子单煎剂,附子与甘草的合煎剂以及附子甘草单煎后再混合,此三种溶液均以附子量定容至1:1,得供试液,备用。