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γ-氨基丁酸调控雌性动物生殖的研究进展司文宇;姚郅璆;方富贵【摘要】γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)是一种天然存在的非蛋白质氨基酸,以游离态广泛分布于神经组织和外周组织,具有健脑益智、镇痛、催眠等多种生理功能.研究表明GABA还通过下丘脑-垂体-卵巢轴来影响生殖功能.综述了GABA在生殖内分泌、卵母细胞发育和初情期等方面的作用,为进一步研究GABA对雌性生殖的影响提供依据.【期刊名称】《生物学杂志》【年(卷),期】2019(036)005【总页数】3页(P89-91)【关键词】γ-氨基丁酸;生殖内分泌;卵母细胞;初情期【作者】司文宇;姚郅璆;方富贵【作者单位】安徽农业大学动物科技学院,合肥230036;安徽农业大学动物科技学院,合肥230036;安徽农业大学动物科技学院,合肥230036【正文语种】中文【中图分类】S831.5γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是一种天然存在且广泛分布于动植物体内的非蛋白质氨基酸，起初主要用于真菌、细菌和植物代谢的研究[1]。
1950年Roberts和Frankel首次发现GABA存在于神经组织中[2]，之后的学者研究发现GABA具有健脑益智、镇痛、催眠、抗惊厥、降血压等多种生理作用[3-5]。
近年的研究表明，30多种外周组织中有GABA蛋白表达，包括下丘脑、垂体、子宫、卵巢、胎盘和输卵管等[6-7]，基于生殖轴上GABA蛋白的广泛分布，以及GABA 作用于雄性和雌性动物所产生的调控精子获能[8]和调节卵泡发育、妊娠[9]等作用，本文综述了GABA在雌性动物生殖活动中的研究进展，为其对生殖调控的研究提供参考。
1 GABA调控雌性动物生殖内分泌1.1 GABA调控促性腺激素释放激素(Gonadotropin releasing hormone，GnRH)分泌GABA能神经元在下丘脑视前区含量丰富，免疫组化表明GnRH神经元的活性部分分别受到由突触和突触后GABAA受体介导的阶段性和强直性GABA能抑制的控制[10]。
γ-氨基丁酸A受体——抑制性神经递质GABA受体的A亚型一、受体的含义：GABAA受体，又称作γ-氨基丁酸A型受体，是一种离子型受体，而且是一类配体门控型离子通道，此通道的内源性配体是一种被称为GABA的神经递质。
它可使神经元膜超极化，并抑制神经元的兴奋性。
GABAA受体是一种递质调控的Cl-通道，由α、β、γ-和δ等多种亚单位以不同的组合组成；但是天然存在的GABAA受体则可能是由α、β和γ亚单位组成的杂合五聚体。
GABAA受体可被GABA快速地活化﹐从而直接激活内禀的阴离子通道﹐引起Cl-内流；此种作用可被比枯枯灵（bicuculline）所阻断。
二、亚单位的组成：迄今已由cDNA文库中克隆到19个有关哺乳动物GABA受体的亚单位,它A们都是由不同的基因编码的。
这19个亚单位是6α，4β，3γ，1δ，1ε，1π，和3ρ；并据此分为7个序列组(sequence groups)，即：α1-α6，β1-β4，γ1-γ3，δ，ε，π，ρ1-ρ3。
其中α1-亚单位是其中的主要组分，此已由用['H]-flunitrazepatm(氟硝西泮)所做的亲和标记所证实﹐其中最主要的氨基酸残基是His101;而γ-亚单位则是BZ对通道的功能调制所必需的。
三、受体的药理学：受体可被GABA及其类似物所活化,后者包括菌类的天然产物蝇蕈醇GABAA(musci-mol〉和合成的类似物如THIP (4，5，6，7-tetrahydrydroisoxazolopyridin-3-ol）)等。
当GABA受体与GABA等激动A剂相互作用后，即可调节其内禀离子通道的开启和闭合，由此介导相应的生受体还具有BZ、巴比妥和印防己毒物效应。
除GABA及其类似物外， GABAA素(picrotoxin)等的结合部位，并因此对它的功能产生调节作用。
GABA和受体的激动剂，但两者的作用部位和性质却不相同。
BZ均可视为GABAA早期进行的实验表明，GABA浓度反应曲线呈“S”形，其Hill系数约为2，提示至少要有两分子的GABA与受体结合，方能将天然的受体通道活化。
C-氨基丁酸受体亚型A与神经性疾病童英韬鲁亚平(安徽师范大学生命科学学院芜湖241000)摘要C-氨基丁酸受体亚型A是中枢神经系统内主要的抑制性神经递质受体,是一类介导快速抑制的异五聚体C l-特异性配体门控性离子通道。
这类受体的功能异常会导致焦虑、癫痫等一系列神经病理学症状以及一些神经退行性疾病。
本文就这方面的研究进展作一综述。
关键词C-氨基丁酸受体亚型A神经性疾病研究进展C-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物和昆虫等动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质。
约有50%中枢突触的递质,通过位于神经元膜上的特异性的GABA受体(GA BAR)介导突触前抑制和突触后抑制。
根据哺乳动物受体对激动剂和抑制剂的敏感性,将GABAR分为三个药理学亚型:GA BAR亚型A(GABAA R)、GABAR亚型B(GABABR)和GA BAR亚型C(GABAC R),其中GABAAR在中枢神经系统中分布最为广泛,是主要的抑制性神经递质的受体,它的功能障碍与神经和精神紊乱疾病如抑郁症、失眠、癫痫等密切相关。
本文主要对GABAA R的结构、GABAAR与一些神经性疾病的关系的研究进展作一综述。
1GABAAR的亚基组成最常见的GABAAR是A1B2C2,A2B3C2和A3B3C2。
很多天然存在的亚型含有2个相同的A亚基,2个相同的B亚基和1个C(或D)亚基。
研究表明,天然功能性GABAA多由A、B、C亚基组成,而P、E、H亚基在中枢神经系统中存在较少,多在周围组织器官中表达。
重组受体研究表明,D、P、E亚基似乎能代替受体中C亚基(其中D亚基能否被替代尚有争议),H亚基似乎能替代受体中B亚基。
相反,Q亚基却不能与GABAAR其他亚基族亚基结合,但可与其他Q亚基彼此结合,形成寡聚体通道,呈现先前特征化的GABACR性质,因此Bar nard等[1]建议含Q亚基的受体应归为特殊的GABAAR。
2GABAAR与神经性疾病关系2.1GABAAR与癫痫抑制性突触后电位(I PSP)是由C-氨基丁酸(GABA)介导的突触后电位。
－222－医药与保健γ-氨基丁酸药理学研究曹继军（辽东学院医学院，辽宁丹东118000）γ-氨基丁酸（GABA ）是哺乳动物神经系统内重要的抑制性神经递质，通过与GABA 受体结合而发挥其生物学功能。
参与体内的多种代谢活动，具有很高的生理活性。
现对GABA 在哺乳动物体内的分布、代谢、药理作用作简要综述。
1GABA 的药理作用1.1GABA 与癫痫。
20世纪60年代初，Tower 首次提出癫痫发生与脑内GABA 有关。
试验显示，实验性惊厥动物的脑组织中GABA 的含量明显减少。
而在癫痫病人的脑组织癫痫灶切片中，GABA 水平也较低。
与正常人相比，成人难治性癫痫的脑脊液（CSF）中GABA 水平明显降低，其中强直阵挛性发作和复杂部分性发作患者较单纯部分性发作者明显降低。
儿童癫痫患者中，全身强直阵挛发作者CSF 中GA-BA 水平降低最为明显，而单纯部分性发作者与对照组无差别。
杨立川等对62例不同类型的成年癫痫患者CSF 中GABA 水平检测的结果与上述观点一致。
1.2GABA 与帕金森病（PD ）。
GABA 在PD 的发病机理中可能也起着重要作用。
GAD 活性是GABA 能神经活动的标志，有报道称，在PD 病人的大部分脑组织中，尤其在基底节和脑皮质中，GAD 活性下降。
Manyan 也发现PD 病人的CSF 中GABA 浓度下降。
PD 病人经过长期左旋多巴治疗，黑质中GAD 活性、CSF 中GA-BA 水平恢复正常。
1.3GABA 与中风。
GABA 可能参与了由高血压引起的中风的病理过程。
张云等以自发性高血压（SHR ）大鼠和正常血压Sprague-Daw-ley （SD ）大鼠为材料，比较试验了注射入该两组动物的大脑皮层顶二区的3H-GABA 通过血脑屏障外排转运的情况，结果表明，SHR 大鼠中3H-GABA 的脑外排指数显著高于SD 大鼠（P<0.01），分别为85±3%（n=6）和55±2%（n=5），表明3H-GABA 通过SHR 血脑屏障的外排转运增强。
基于GABA受体的药物设计与靶向治疗研究GABA是众所周知的一种神经递质，它能够在神经元之间传递信息，控制大脑在情绪、认知和行为方面的功能。
GABA的作用原理是通过与细胞表面上的GABA受体结合，调节神经元的激活水平。
这些GABA受体包括了GABAA受体和GABAB受体，其中GABAA受体是最常见的靶点之一，正因为如此，许多药物研究都集中在GABAA受体的控制上。
以乙酰胆碱为例，乙酰胆碱为一种神经递质，他可以将信息传输给神经元之间及神经元和肌肉细胞之间的信号传递的交界口，又叫突触。
这种信号传递在神经系统中非常重要，它调节了身体的多种功能，如意识、节律以及手部和眼部运动。
研究者们通过研究乙酰胆碱和多巴胺的复杂反馈作用，来寻找一种新的治疗抑郁症和情感疾病的方法。
在过去的几年里，GABA受体上的一些合成材料已经成为巨大的焦点，这使得我们有望通过新的化学方法和基于分子的技术来开发出更有效的GABA类药物。
首先，目前最有效的GABAA受体激动剂是苯二氮䓬类，但是，大部分苯二氮䓬类药物都会导致各种各样的副作用。
更严重的是，这些药物还很容易成瘾，导致患者很难从中自由。
因此，研究人员正在努力寻找更可靠的激动剂，以及其他更适用于不同类型疾病的药物。
在过去的几十年中，关于GABA受体的研究已经增加了许多新的论述，比如说一些具有镇静作用的药物，比如异丙酚和丙唑酚等等，都是通过影响GABAA受体来抑制神经活动的。
最有意思的是，目前的研究还表明，glutamic acid decarboxylase或者GAD，是一种能够影响大脑内GABA水平的酶，它可以用来改变神经元的GABA水平来治疗某些疾病。
在可供使用的药物领域，对于一些神经系统相关的疾病，我们已经有了一些突破性的进展，比如说一些广谱的GPCR激动剂已经被开发出来，并且这些激动剂可以分别作用于不同种类的GABA受体。
这就为广大的科学家和研究者提供了一个全新的GABA制剂研发路径。
万方数据万方数据万方数据万方数据万方数据万方数据万方数据昆虫γ-氨基丁酸受体研究现状作者：卢文才， 何林， 薛传华， 李明， 王进军， LU Wen-Cai， HE Lin， XUE Chuan-Hua，LI Ming， WANG Jin-Jun作者单位：西南大学植物保护学院重庆市昆虫学及害虫控制工程重点试验室,重庆,400716刊名：昆虫知识英文刊名：CHINESE BULLETIN OF ENTOMOLOGY年，卷(期)：2009，46(1)被引用次数：0次1.Satyanarayan V.Nair P.M Enzymolog and possible roles of 4 -aminobutyric in highplants phytochemistry 1990(02)2.张友军.张文吉.韩熹莱杀虫剂分子靶标:γ-氨基丁酸A型受体(1) 1996(04)3.Kerr D.I.B.Ong J GABA agonists and antagonists 2002(06)4.Ffrench-Constant R.H.Park Y.Eeyeresen R Molecular biology of insecticide resistance 19985.Ffrench-Constant R.H.Steichen J.C.Rocheleau T.A A single-amino acid substitution in γ-aminobutyric acid subtype A receptor locus is associated with cyclodiene insecticide resistance in Drosophila populations 1993(05)6.Matsumoto R.R GABA receptors:are cellular differences reflected in function? 1989(03)7.Buckingham S.D.Honie A.M.Roush R.T Actions of agonists and convulsant site antagonists on a Drosophila melanogaster GABA receptor (Bd1)homo-oligomer expressed 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抗癫痫新药普瑞巴林难治性癫痫是神经科临床医师必须面对的一个棘手问题。
尽管近10年来有很多抗癫痫新药用于临床,但是仍然有30%～40%的患者的癫痫发作得不到有效的控制[1]。
因此,研发新的抗癫药显得十分必要和迫切。
特别是研发那些具有疗效显著、作用方式不同于以往抗癫痫药,并且能够提高药物联用疗效的新药尤为重要。
目前,一种抗癫痫新药普瑞巴林(pregabalin,PGB,商品名Lyrica)正被推向市场。
PGB是辉瑞公司开发的一种γ2氨基丁酸(GABA)受体阻滞剂。
2004年7月,欧盟批准其用于治疗部分癫痫发作。
2005年6月,美国FDA批准其用于治疗成年患者的部分性癫痫发作。
PGB 是通过抑制中枢神经系统(CNS)中α22σ亚基蛋白,对电压依赖性Ca2+通道起作用,不论是在动物模型上,还是在临床上都表现出较好的抗癫痫作用。
由于PGB对GABA受体无药理活性,吸收完全、快速、进行线性代谢,98%以上以原形通过肾脏排泄,临床应用观察简便。
该药与现有的抗癫痫药物不发生药物间的相互作用,便于与其它抗癫痫药物联用以协同抗癫痫作用。
因此有理由认为该药的抗癫痫应用前景非常广阔。
1药理作用基础与方式CNS的神经递质根据其作用突触后膜受体产生的效应不同而分成两种:一种为兴奋性神经递质,另一种为抑制性神经递质。
脑的主要兴奋性神经递质包括谷氨酸、去甲肾上腺素、P物质等递质。
对这些递质释放的抑制剂能够减少癫痫的发作。
PGB就是基于这种理论研发的。
1.1化学结构PGB别名CI21008,PD2144723,化学名为(3S)232氨甲基252甲基己酸,分子式为C8H17NO2,相对分子质量为159.23,性状为白色晶状固体。
1.2药物动力学[2]口服PGB后,吸收充分且快速,1h后达最大峰浓度,重复给药后24～48h达稳态。
其口服后的生物活性利用度为90%,且与剂量无关。
平均半衰期为6.3h,亦与给药量及其次数无关。
而最大血药浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。
第三章中枢神经递质及其受体.第三章中枢神经递质及其受体第⼀节中枢神经递质的概念在化学传递中，虽然突触前膜和突触后膜只相隔20 nm左右，但由于神经元的突触后膜缺乏电的兴奋性，因此突触前膜的电变化不能直接传导⾄突触后膜，必须通过化学物质的媒介，才能将信息传递⾄突触后的细胞，这种起传递作⽤的化学物质称为神经递质(neurotransmitter)。
神经递质主要在神经元中合成，并贮存于突触体内，在冲动传递过程中释放到突触间隙，作⽤于下⼀个神经元或靶细胞，从⽽产⽣⽣理效应。
随着脑内化学传递过程的深⼊研究，了解到脑内许多结构含有多种不同的神经递质或神经激素。
同⼀种神经递质在不同的神经核团中⼜可能具有不同的功能，不同神经递质之间⼜可以相互作⽤和相互制约。
⽬前已知在同⼀个神经元中存在着两种或两种以上的神经递质。
由此不难看出这将给研究中枢神经递质带来⼀定的复杂性。
中枢神经递质研究的历史只有短短20多年，但是它在临床诊断和治疗上已取得了⼀些成效，如应⽤左旋多巴胺(L-dopa)能改善帕⾦森病，在理论⽅⾯，它对阐明⼈类脑的⾼级功能，如学习与记忆，睡眠与觉醒以及⾏为等具有⾮常重要的意义，还有应⽤胆碱酯酶抑制剂，治疗⽼年痴呆症，就是提⾼中枢神经递质⼄酰胆碱的⽔平。
⼀、中枢神经递质神经系统内存在着许多化学物质，但作为神经递质必须具备下列⼏个条件：1、⽣物合成这是最重要的标准。
在神经元内有专⼀的合成递质的酶系统，如胆碱能神经末梢有胆碱⼄酰化酶(ChAc)，肾上腺能神经末梢存在着酪氨酸羟化酶(TH)，多巴胺脱羧酶(AADC)和多巴胺β-羟化酶(DβH)等。
2、囊泡贮存神经递质通常贮存于神经元轴突末梢的囊泡中，这可防⽌被胞浆内其他酶所破坏。
3、释放神经冲动到来时，神经末梢内合成的神经递质由突触前膜释放出来，进⼊突触间隙。
4、作⽤于受体递质通过突触间隙作⽤在突触后膜或突触前膜的受体上。
作⽤于突触后膜的受体，可引起突触后膜产⽣兴奋性或抑制性突触后电位。
GABAA受体及其非竞争性拮抗剂的研究进展28?世界农药WoddPesticidesV o1.29No.1Feb.200『7GABAA受体及其非竞争性拮抗剂的研究进展巨修练(武汉工程大学4e...z-与制药学院,湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室,武汉430073)摘要GABAA(~'-aminobutyricacid)受体是脊椎动物和昆虫中枢神经系统的主要抑制性受体,其结构与功能已初步阐明.近年来,GABAA受体激动剂和拮抗剂的研究成为开发新型药物的热点之一,利用哺乳动物与昆虫GABA受体结合位点的区别可开发高效,安全的杀虫剂.关键词GABAA受体;非竞争性拮抗剂;杀虫剂7.氨基丁酸(7-aminobutyricacid,GABA)是一种主要的神经传递物质,存在于脊椎动物的中枢神经和昆虫的中枢神经及周缘神经系统,由神经细胞末端突触前膜释放,与突触后部存在的GABA受体结合,使位于细胞膜上的cl一通道开放,cl一进入细胞内,导致细胞内电位增加而产生超极化,抑制神经兴奋性,调节神经系统的机能.GABA在生物体内是由谷氨酸在脱羧酶的作用下,脱去一个羧基而形成.GABA首先于1910年在细菌中发现,然后在植物,动物及昆虫体内发现,GABA的合成及代谢途径直到1976年才研究清楚(图1)L13J.GABAA受体非竞争性拮抗剂是研究杀虫剂的热点之一,为什么化学结构不同的化合物作用于同一位点,这引起了研究工作者的极大兴趣.由于该受体是一种横跨膜糖蛋白,分离非常困难,通过eDNA克隆,体外重组研究表明,受体亚基的组成影响该受体的药理学及电生理学性质,这为选择性药物的研究提供了理论依据【4,5j.GABAA受体非竞争性拮抗剂具体结合到受体的哪个氨基酸残基部位还不十分清楚,但是,目前的研究表明,利用哺乳动物与昆虫GABA受体非竞争性拮抗剂结合位点的区别是开发高效,安全杀虫剂的有效手段之一.Succinicacid图1GABA的代谢途径基金项目:国家自然科学基金资助项目(编号:20572084);教育部留学回国人员基金资助项目.作着简介:巨修练(1959.),男,陕西乾县人,博士,教授;研究方向:药物的分子设计,合成及构效关系研究,通讯联系人,E-mail:uli鲫ju2008@yahoo.c0r|.第1期巨修练:GABAA受体及其非竞争性拮抗剂的研究进展1.哺乳动物GABAA受体哺乳动物GABA受体,主要以牛脑,大鼠脑为研究素材.现已初步阐明哺乳动物GABA受体按其对药物的敏感性和结构特征可分为两类,一类为离子型(GABAA和GABAc)受体,另一类为代谢型(GABAB)受体.GABAA受体同烟碱己酰胆碱受体,甘氨酸受体,谷氨酸受体一样都属配体门控通道超家族,在结构上有一定的内在联系,同源性较高.尾添等在CostaGABAA受体模型的基础上于1996年提出了GABAA受体模型(图2)【J.GABAA受体由镶嵌在神经细胞膜双脂层中的5个亚基组成5边形异质多肽寡聚体,由a亚基(1—6),p亚基(1—4),7亚基(1—4)和其它另外两种亚基组成,其中心部位形成一个0.5nm直径的GABA门控Cl一通道[... GABAB与G蛋白相偶联,通过cAMP与K和Ca2通道相连,在GABA受体上分布及机能与GABAA受体不同.GABAc受体虽与cl一通道相偶联,但门控性质与GABA^受体不同I1.1.哺乳动物GABAA受体基因克隆,结构重组及其表达研究结果表明,哺乳动物GABAA受体是分布于细胞膜上的跨膜糖蛋白,由分子量约为50～60KD的a,p,7,6,p等亚基组成的分子量为200～400KD的寡聚蛋白.GABAA受体每个亚基由400～550个氨基酸残基组成,包括约220个氨基酸残基组成的胞外N端,4个疏水的跨膜序列(TM1.4)和较短的胞外c端.每个横跨膜序列长为22个氨基酸残基,彼此间通过亲水性氨基酸连接.其中TM3和TM4之间有一个依赖于cAMP的蛋白激活酶作用的丝氨酸磷酸化序列,TM2可构成cl一通道壁,两端带正电荷的残基形成通道口,通道的门控与带电基团之间的相互作用有关I1,13,14].目前,已发现在哺乳动物大脑内有至少有21个GABA^受体亚基的基因序列,并根据基因序列推出了21个多肽的氨基酸序列,根据氨基酸序列相似程度的不同,将亚基系列分成8个亚基族,分别命名为alpl_4,7l_4,6,￡,,Pl_3,0,各亚基族间氨基酸序列同源程度约为20%～40%,同一亚基族不同成员间同源程度为70%～80%【l1].理论上不同的亚基可以组合成许多不同的GABAA受体亚型,但实际上并非所有的亚基都能有效地组装为功能性受体亚型.如以2a,和另外一种亚基组成GABAa受体,以此推算在哺乳动物中可能存在2000个以上的不同受体,Bm'na~d等I1,设想最多有800种GABAA受体.Mckemanard等I1,通过免疫沉降技术测定组成GABAA受体的主要亚基不超过l0种,哺乳动物大脑中天然GABAA受体主要是由a,p和7亚基组成的[9l.不同生物或同一生物的不同发育时期组成GABAA受体的亚基不同,因此对药物表现出不同的敏感性.由于组成离子通道的亚基不同,而表现出不同的药理学特性,利用不同亚基与药物的特异结合是研究,开发选择性药物的重要途径.从20世纪70年代初到80年代中期,通过电生理,同位素技术及分子生物学方法确认哺乳动物GABAA受体存在许多与配体的结合点,配体与受体结合可引起分子构象变化,影响a一通道的功能,调节GABA作用与受体的效应.GABA及GABA激动剂(agonists)作用于大鼠GABAA受体,其a亚基的Phe64残基及p亚基的Tyr157.Gly158一Tyr159—1hrl60和Ihr202一Gly203一Ser204.Tyr205二肽段非常重要,而对于GABA拮抗剂(antagonists)作用于大鼠GABAA受体,其a亚基M2中的Thr276及Ile270残基很重要,M2位于通道内侧,其特定的氨基酸残基对通道中的离子有一定的选择~[4,17,18].目前发现该受体主要含有5个与配体的结合点(图2),分别为:GABA位点;苯二氮革(Benzodiazepine)位点;苦毒宁(Picmtoxinin)位点;巴比士盐酸(Barbiturate)位点及类固醇类(Steroid)位点. GABA作用于GABAA受体上的GABA结合位点,开启a一通道,Cl一进入细胞内,导致细胞内电位增加而产生超极化,抑制神经兴奋性.药物通过与Benzodiazepine位点结合,可增加a一通道开放的频率,延长a一通道开放时间,产生抑制作用,从而产生镇静,催眠,及抗惊厥现象.Picrotoxinin位点是GABAA非竞争性的抑制结合位点,其作用是关闭Cl一通道,阻断GABA受体的作用.药物与Barbiturate位点结合,可增强GABA活化Cl一通道的通透性,表现出明显的麻醉效应.神经活性甾类化合物与Steroid位点结合,可选择性的调节GABAA受体机能.3O?世界农药第29卷G▲暑^.2.昆虫GABA受体图2GABAA受体模型昆虫GABA受体的研究远落后于哺乳动物GABA^受体的研究.昆虫GABA受体的研究主要以果蝇为研究素材,昆虫是否具有同哺乳动物GABAA一样的受体,目前还不清楚,因此对昆虫而言GABA受体不能称为GABA^受体.Ffrench.Constrant等[J通过cDNA克隆得到了果蝇(Drosophila)的Rdl(resistancetodieldrin)抗环戊二烯亚基,随后又克隆出GDR(GABAandglycine?likereceptorof Drosophila)果蝇的类似GABA和甘氨酸受体及LCCH3(1igand-gatedchloridechannelhomologue3)配体门控氯离子通道同源染色体3.与哺乳动物相比,Rdl亚基的M3.M4间连接片段较长,氨基酸同源性较低,但同样具有M1.M4的跨膜疏水区,其结构与GABAA受体相似,已证明具有GABAA受体的机能.果蝇GABA受体亚基第302位丙氨酸突变为丝氨酸,从而产生了对环戊二烯类杀虫剂的抗性[22,23J.到目前为止,没有发现GDR和LCCH3亚基具有GABA^受体的机能.3.非竞争性拮抗剂GABA激动剂(agonists)能促进GABA诱导的Cl一电流,而GABA拮抗剂(antagonistes)则抑制GABA诱导的Cl一电流.GABA拮抗剂又可分为竞争性拮抗剂(competitiveantagonists)和非竞争性拮抗剂(noncompetitiveantagonists).竞争性拮抗剂,如:荷包牡丹碱(bicuculline)可竞争性地抑制Cl一电流, 它与GABA竞争性的结合同一位点.非竞争性拮抗剂,如:苦毒宁(picmtoxinin),通过变构调节,非竞争性地抑制Cl一电流.目前,非竞争性拮抗剂的研究是开发杀虫剂的热点之一.到目前为止,主要有4类不同结构的化合物被确认为GABAA受体拮抗剂(图3).分别为:(1)多氯环烷烃(pelycHomtedcyclanes);(2)2,4.内酯环己醇类(picrodendrinhomologues),(3)芳基吡唑类(氟虫腈homologues),(4)双环笼状磷酸酯类(Trioxabicyclooctanes).1977年,Korenaga等人[24J报道,二环硫化磷酸酯类化合物在大鼠神经节结合部位有抗GABA作用.这引起了众多农药学家的注意,1979年,加州大学Miller等【25]研究了GABA非竞争性拮抗剂picrodendrinhomologues的杀虫作用,1982年,松村等_拍]通过电生理及分子生物学等方法,首先确认杀虫剂林丹的作用受体为GABA受体,从此揭开了GABA受体非竞争性拮抗剂研究的序幕.尾添等J合成了一系列a.Endosulfan同系物,且通过3D.QSAR的研究,初步建立起了GABA受体与拮抗剂结合的第1期巨修练:GABAA受体及其非竞争性拮抗剂的研究进展?3l? 四点(A,B,C,D)三维药效团模型.Casida[28-31]研究小组在研究二环硫化磷酸酯类化合物的基础上,开发出r]TBPS(t-Butylcyclophosphomthionate)和[H]EBOB(4'-ethyl-4一/'t—pmpylbicycloorthobenzoate),[S]TBPs仅与哺乳动物GABAA受体有较高的亲和性,而[H]EBOB与昆虫GABA哺乳动物GABAA受体均有较高的亲和性,在杀虫剂体外(invitro)测定中被广泛应用.最近研究又表明,GABAA受体非竞争性拮抗剂[H]BIDN(bicyclicdinitrile)对玉米根虫及其它农业害虫脑膜蛋白有较高的亲和性,但是11BPs,EBOB及TBOB(1-phenyl-4一tert—butyl一2,6,7-trioxbicyclo [2.2.2]octane)在100的浓度下对[H]BIDN不起抑制作用,由此推测GABA受体非竞争性拮抗剂作用位点在不同害虫间有一定区别[32,33].笔者在研究双环环硫化磷酸酯类化合物的过程中发现,在TBps的3位引人人一个适当的烷基,可提高选择毒性(LCso大鼠/LCso家蝇)50倍以上,以计算机为辅助手段,对其结构与活性关系进行研究,推测哺乳动物(大鼠)及昆虫(家蝇)GABA受体结构之间存在一定的差异.另外,笔者合成的某些3位取代的二环硫化磷酸酯类化合物对线虫也有较高的活性,现正在进一步研究中【34,35J.Picrodendrin.Q是从植物AnamirtaCOCCIIII.Kq种子中提取出的活性较高的一种化合物,其体外择毒性(LCso大鼠/LCso家蝇)大于76倍,尾添等通过对该类化合物的构效关系研究发现,其4位取代在选择毒性上起主要作用【36J.氟虫腈(fipmnil)是1989年后期商品化的高效杀虫剂,该化合物结构新颖,其体外选择毒性(大鼠/LCso家蝇)大于100倍【37J,该类化合物的研究已受到广泛重视,Casida等研究表明,含a1J33亚基的受体是该类化合物在哺乳与昆虫之间具有选择毒性的主要因素[23,38].大环内酯化合物阿维菌素(avermectin)虽作用于GABA受体,有较高的杀虫,杀螨活性,但与GABAA受体拮抗剂作用位点不同,对GABA受体具有双向调节作用42].……一Cl,~/CIRC.c..RR2.picrotoxinin3.RpronilhornologuesCFpicrodendrin-QNSOCFOOtutiO》erTBPSEBOBdioxaphospho6nane图3GABAA受体非竞争性拈抗剂32?世界农药第29卷4.展望GABAA受体是配体门控通道型受体,在后突触神经中将化学信号转化为电信号过程中起重要作用,其激动剂,拮抗剂可对该受体进行双向调节,该受体是临床上广泛使用的神经类药物的重要作用靶标之一,部分神经毒剂也作用于该位点.GABA^受体激动剂及拮抗剂均为开发杀虫剂的研究对象,目前还没有GABAA受体激动剂作为杀虫剂的报道,但大环内酯化合物阿维菌素(avermectin)对GABA^受体具有双向调节作用,吡虫啉(imidacloprid)是烟碱乙酰胆碱受体的激动剂,作为杀虫剂在广泛应用.基于受体激动剂及拮抗剂的分子设计是药物创制的有效途径之一,随着遗传工程及电生理学实验技术的发展,GABAA受体通道的分子结构及机能将逐渐被解释清楚,这将为选择性药物设计提供理论依据,结合3D—QSAR研究,将开发出高效,安全的杀虫剂用于农业生产及改善人门的生活环境.参考文献[1]ObataK,ItoM,OchiR,eta1.Ph.珊1ac0J0gicalPropertiesofthe Pest-synapticInhibitionbyPurkinjeCellAxonsandtheActionof GABAontheDeiters'Neuron【JJ.Exp.BrainRes.,1967,4:43～57.[2JOkadaY,Nitsch—n/K~erC,Kim,JS,eta1.Roleof一aminobutyricacid(GABA)intheE)【tr8pyIamidalMotorSystemlRegional DistributionofGABAinRabbit,Rat,GuineaPig,andBaboonCNS [J].Exp.BrainRes.,l97l,13:514～518.[3]wuJ.Y,GABAinNervousSystemFunction(Roberts,E.,Chase,T. 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ProgressinStudyofGABAAReceptorandItsNoncompetitiveAntagonistsXiu.LianJu(SchoolofChemicalEngineering&Phaxmacy,HubeiKeyLaboratoryofNovelReacto randGreenChemicalTechnology,WuhanInstituteofTechnology,Wuhan430073) Abstract:GABAA(7-aminobutyricacid)receptorisamajorinhibitoryreceptoratthecentral nervoussystemofvertebratesandinsects,the sImctIlHandfunetiomofGABAAreceptorhavebeenexplainedpreliminarily.Recentyears, studyofGABAAreceptoragonistsandantagonistshasbec叩leoneofthehotspotsfordevelopingnoveldru.Itmayfacihtatethedevelopmentofhighlyactiv eandsaferinsecticidesusingdifferencesinthestrl~ofthebindingsitesbetweenmammalsandinsects.KeyWords:GABAAreceptor;noncompetitiveantagonists;insecticide。
