文件编号： 卡马西平片 溶出度检测方法确认方案上海复旦复华药业有限公司
目录 一、概述 二、确认目的 三、确认前提及相关要求 四、测定方法 五、确认试验内容和可接收标准 六、结果 七、结论
卡马西平片检测方法确认方案 一、概述 因根据《中国药典2010年版第一增补本》要求，卡马西平片的质量标准改变，修订溶出度检查项目。现按照药品GMP要求对此方法进行确认。 二、确认目的 证明不同人员在本实验室用紫外－可见分光光度法能准确可靠地测定卡马西平片的溶出度。 三、确认前提及相关要求 在实施确认前，应确认所用检测仪器、计量器具已经过计量校验，具有计量合格证，并在有效期内；所用试液按规定程序配制。 1. 仪器仪表校正一览表 四、检验方法 溶出度取本品，照溶出度测定法（附录ⅩC第二法）以稀盐酸24ml加水至1000ml 为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经60分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质稀释制成每1ml中含6～15μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（附录ⅣA），在285nm的波长处测定吸光度，按C15H12N2O的吸收系数（%1 E）为518计算每 1 cm 片的溶出量。 五、确认试验内容和可接收标准
1. 供试品溶液配制方法 取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质稀释制成每1ml中含6～15μg的溶液。 2. 测试过程 在285nm的波长处测定吸光度，按C15H12N2O的吸收系数（%1 E）为518计算每片的溶 cm 1 出量。 3. 可接收标准 █两名检验人员分别独立对同一批号卡马西平片进行溶出度限度不得低于70%。 █两名检验人员分别独立对同卡马西平片进行溶出度检查结果均符合规定。 六、结果 （1）样品名称：批号： （2）样品名称：（外加工）批号： 七、结论
×××片溶出度试验方法学验证 1、溶出度 依据国家食品药品监督管理局国家药品标准新药转正标准第二十八册×××片溶出度试验方法、《中国药典》2010年版二部溶出度测定法（附录Ⅹ C）的有关要求，并参照文献进行本品的溶出度研究。 （1）溶出介质及介质体积的选择 溶出介质应根据制剂的特性选用水、0.01～0.1mol/L盐酸溶液或适宜的缓冲液（pH值一般不超过7.6），应临用新制并经脱气处理。对于极难溶出的品种，可加适量表面活性剂，如十二烷基硫酸钠（0.5％以下），如确需使用有机溶剂，可加适量，如异丙醇、乙醇等（通常浓度在5％以下），但应有依据，并尽量选用低浓度。 溶出介质的体积一般应符合漏槽条件。 ×××在水中微溶，且本品为小规格品种（规格为2.5mg），根据以上溶出介质选择的原则及已有国家标准的方法，选择已有国家标准中采用的溶出介质及体积：0.1mol/L盐酸溶液〔盐酸溶液（9→1000）〕200ml。 （2）溶出方法及其转速的选择 方法的选择一般可参照下列原则： ①对于非崩解型药物，宜采用转篮法。 ②对于崩解型药物，在进行转篮法的整个试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用桨法。 ③制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。 ④对飘浮于液面的制剂，一般应选用转篮法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。采用小杯法时不能使用沉降篮。 ⑤小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品种。 转速选择的原则：在质量研究的基础上，尽量选择低转速，转篮法推荐100转/分，最低不得低于50转/分；桨法推荐50转/分，最高不超过75转/分；小杯
药物溶出度仪机械验证方案仪器名称：___________________________ 仪器型号： 起草人： 起草日期： 年月日 审核人： 审核日期： 年月日 批准人： 批批日期： ______ 年______ 月_________ 日 成都天地仁和药物研究有限公司 1. ....................... 概述 1.1仪器概况 1.2仪器用途3 ........... 3 .........
6.1 文件检查 6.1.1目的 6.1.2程序 6.1.3可接受标准 .................................................. 6. 6.1.4原始记录 (7) 6.2 具体确认步骤 (7) 6.2.1验证前检查 ................................................... 7. 6.2.2仪器与试剂 ................................................... 7. 6.2.3运行确认 (8) 2. 目的 3. 范围 4. 验证小组成员及职责 5. 方案执行 6. 6 ........
624性能确认 (14) 6.3 再确认 (17) 6.4 确认结论........................................................ 1.8 6.5确认报告 (18) 7.参考文件 18 ........ ZRS-8GD型智能溶出试验仪确认记录........................................ 18.… ZRS-8GD型智能溶出试验仪确认报告........................................ 35.... 1. 概述 ZRS-8GD型智能溶出试验仪为溶出度（释放度）测定常用仪器，为确保该仪器能达到用于测定样品溶出度（释放度）的要求，制定本方案对该仪器进行再确认。 1.1仪器概况 ZRS-8GD型智能溶出试验仪是专门用于检测固体制剂（如片剂、胶囊剂等）溶出度（释放度）的药物试验仪器，它能模拟人体的胃肠消化运动过程，配合紫外可见分光光度计、高效液相色谱仪、原子吸收分光光度计等可检测药物制剂的溶出度（释放度）。本仪器由主机、水浴箱、溶出杯、转轴等组成。
1审核与批准Review & Approval 生效日期Valid from 起草：日期： Drafted by QC Date 审核：日期： Reviewed by QC Date 审核：日期： Reviewed by QA Date 批准：日期： Approved by QP Date 2发放部门Issued to
3目录Contents 1审核与批准Review & Approval (1) 2发放部门Issued to (1) 3目录Contents (2) 4概述Overview (4) 4.1设备/系统名称编号 (4) 4.2设备基本信息 (4) 4.3设备系统描述 (4) 4.4主要技术参数 (4) 4.5设备/系统影响性评估及风险分析 (5) 5职责Responsibilities (5) 6进度安排Request & Execution Plan (5) 7文件及培训Doc & Training (5) 8设计确认Design Qualification (6) 8.1目的 (6) 8.2范围 (6) 8.3测试条件 (6) 8.4实施 (6) 8.5现场接受测试SAT (6) 8.6结论 (6) 9安装确认Installation Qualification (6) 9.1先决条件 (6) 9.2开箱检查 (6) 9.3文件资料 (7) 9.4设备外观 (8) 9.5标识检查 (8) 9.6安装检查 (9) 9.7测试用仪器仪表确认 (9)
9.8关键部件确认 (10) 9.9结论 (10) 10运行确认OQ (10) 10.1先决条件 (10) 10.2运行检查 (10) 10.3结论 (11) 11性能确认PQ (11) 11.1先决条件 (11) 11.2水温示值误差测试 (11) 11.3稳速误差测试 (12) 11.4重复性测试 (12) 11.5取样准确度测试 (13) 11.6结论 (14) 12定义Definitions (14) 13环境、健康与安全Environment, Health & Safety (14) 14参考文件/记录References Documents & Records (14) 15附件Appendixes (14) 16文件变更历史History of document changes (15) 17培训需求Training Requirements (15) 18语言要求Language Requirements (15)
ZPS-8G/RC806D型智能溶出仪确认／验证方案 目录 1 概述 2 仪器原理 3 确认方案制定的依据 4 确认目的 5 验证小组成员、职责与人员培训 6 相关文件确认 7 仪器、仪表、容量器具校准确认 8 验证过程风险评估 9 确认与验证的内容 10 异情情况处理 11 再确认 12 确认结果评定与结论 13 附件
1概述 1.1 仪器名称：智能溶出仪 1.2 仪器型号：ZRS-8G 1.3 仪器编号：YQ4-04-1 1.4 仪器生产厂家：天津大学无线电厂 1.5 出厂日期： 2006年10月 1.6 安装位置：实验室理化室 2 工作原理 智能溶出仪是测定药品中活性药物在规定条件下溶出的速率和程度。该机主要由电动机、恒温装置、蓝体、蓝轴、搅拌桨、溶出杯及杯盖等组成，本机对药物的溶出度测定结果准确、可靠。 3 确认方案制定的依据 依照新版《药品生产质量管理规范 2010年版》、《药品GMP指南》、《中国药品检验标准操作规程》所示的原则，制定了本确认方案，由检验仪器与检验方法确认小组会同设备管理部人员及化验室操作人员实施确认。 4 确认目的 因仪器变更使用场所，所以按照 GMP 的要求，需要对该仪器进行安装确认、运行确认、性能确认，以确定目前的实验室环境能否满足仪器的正常操作和使用，仪器是否具有良好的检测性能，能否满足确认可接受标准和日常分析测试工作的需要。 5 验证小组成员、职责与人员培训 5.1 验证小组成员 姓名所在部门岗位或职务组内职务签名 质量管理部经理组长 实验室主任副组长 质量管理部QA 组员 设备动力部经理组员 实验室QC 组员 实验室QC 组员
片剂溶出度的影响因素分析 溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。是片剂质量控制的一个重要指标。 固体口服制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关。大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂释放出并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度，从药品检验的角度上讲，溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。 《中国药典》关于溶出度测定品种在逐年增多，从85 年版开始，为7个品种，90 年版为44 个(4个胶囊)，95年版127个，至2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种为183个，2015年则更多，上升幅度之快，也进一步说明了对片剂进行溶出度测定对稳定制剂在质量，提高生物利用度的积极意义。 一般可以通过对辅料的选择，生产工艺的控制，测定条件等方面来分析讨论影响片剂溶出度的因素，提出合适的条件，切实提高片剂的溶出度，从而控制片剂的质量，以利提高片剂的生物利用度。 下文主要是针对一些网上查找及目前本公司现有的苯磺酸氨氯地平分散片生产时影响片剂溶出度的因素进行的可行性分析。 1 处方——辅料的选择 辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应，不影响主药含量测定，对药物的溶出和吸收无不良影响。实际上，辅料的理化性质是影响片剂质量的重要因素，对片剂的性质甚至药效可产生很大的影响，故应重视辅料的选择。 1.1苯磺酸氨氯地平分散片处方组成及处方量
1 苯磺酸氨氯地平---主要原料成分x g 2 微晶纤维素---填充剂（稀释剂）x g 3 磷酸氢钙---填充剂（稀释剂）x g 4 交联羧甲基纤维素钠---崩解剂x g 5 微粉硅胶（二氧化硅）---润滑剂（助流剂、抗粘剂）x g 6 羟丙甲基纤维素（HPMC）---润湿剂（粘合剂）适量 共制成1000片 1.1.1微晶纤维素---填充剂（稀释剂） 微晶纤维素：具有高度可变性,对主药有较大的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作用,能使水分快速进入片剂部、使片剂部和外部都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂。 国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径的不同有若干规格。国产微晶纤维素已在国得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。 另外，片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。成品硬度好，崩解性好。 1.1.2磷酸氢钙---填充剂（稀释剂） 磷酸氢钙属无机盐类，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解良好，对药物无吸附作用。 1.1.3交联羧甲基纤维素钠---崩解剂 交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚，大约有70%的羧基为钠盐型)，由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用。 崩解剂的用量,理论上用量越多,膨胀性越好,但崩解时间不是最短,因为当崩解剂
圣诞礼物 一致性评价重磅参考资料：（USP1092）溶出度试验的开发和验证（续） 2015-12-25刘建华医药信息新药开发 3.分析整理 溶出步骤也是一个复杂的样品制备过程。用于测定溶出过程中药物溶出量的处理和分析过程，称为“分析整理”。虽然本章讨论的分光光度法和高效液相色谱法是最常用的分析方法，其他适宜的分析技术也可以使用。在第5节，将详细描述方法验证标准。 3.1 样品处理 溶出样品在取样后，需要进一步的处理，使能够满足样品释放量的分析方法的测定要求。例如，过滤可用于除去未溶解的颗粒物样品，或者避光、冷藏贮存样品。此外，样品可能需要稀释至方法线性范围内的测定浓度。使用高效液相色谱法时，尽可能采用流动相稀释至样品以减少溶出介质对样品测定的影响。根据产品特性的要求，其他类型的处理方式也是存在的。例如加入适当的试剂使产生干扰的物质消除或者失活。然而，分离可能是不可能的或需要的不是必需的，在一些情况下，在原位测量的方法，如纤维光学或电化学测定方法可能是有用的。 3.2 过滤 在上面1.1章节中已经讲述。 3.3 离心 离心处理样品是不优选的，具体原因有以下几个方面：在固体颗粒除去之前，药物溶解可以继续发生，是药物的溶出浓度增大，并且离心的动力也可能导致增加溶解的药物颗粒。然而当所有常见滤膜对药物均有吸附或者所有滤膜均干扰药物的测定时（例如，使用荧光定量），可以选择离心法处理样品。离心法可以证明是有用的，在方法开发的过滤材料的适用性评价。 3.4 分析方法 用于溶出度测定的常用分析方法一般为分光光度法或液相色谱法。分光光度法较高效液相法更简便快捷，并且分光光度法较HPLC法更容易自动化，并且溶剂量使用较少。但是分光光度法测定需要专属性良好。高效液相色谱法是首选的原因有很多，如提供较宽测定范围，减少了需要稀释样品的步骤，提高了低浓度样品的分析灵敏度，并且可用于辅料或者多组分互相干扰的样品的测定。目前的高效液相色谱系统采用自动进样器，提高了自动化。 3.5 光谱分析 直接分光光度法分析可以采用手动操作。另外也可以采用自动吸样系统或者流通进样池进行自动化分析操作。按照标准操作规程或者计量文件的要求进行仪器日常的仪器检查，清洁和维护，有助于确保仪器的准确运行。分光光度计的比色皿的长度一般为0.02cm~1cm，如果测定浓度较小的样品也可以使用长度较大的比色皿，较长比色皿中存在气泡可能引起仪器错误。细胞排列和气泡可能是错误的来源。较短的比色皿可以使样品不用稀释直接进行测定，然而不管使用什么比色皿，样品溶液的线性范围以及标准误差必须进样验证。 检测波长选择必须基于样物溶液吸收光谱。在某些情况下，药物在溶出介质中降解（例
实验室检验方法的验证和确认 1、检验方法验证的基本内容 检验方法验证的基本内容包括方案的起草及审批，检测仪器的确认，适用性验证(包括准确度试验、精密度测定、线性范围试验、专属性试验等)和结果评价及批准四个方面。 2、检验方法验证的基本步骤 首先是制定验证方案，然后对大型精密仪器进行确认，最关键的一步是检验方法的适用性试验，最后是检验方法评价及批准。 1）验证方案的制定 检验方法的验证方案通常由质量验证小组提出。根据产品的工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出规格标准，确定检查项目，规定杂质限度，即为质量标准草案。根据质量标准草案确定检查和试验范围，对检验方法拟定具体操作步骤，最后经有关人员审批方可实施。 2）大型精密仪器的确认 分析测试中所用的检测仪器一般可分为三类 (1)普通仪器：崩解仪，折光仪、分析天平、酸度计、溶点测定仪、电导仪等： (2)较精密仪器：旋光仪、永停滴定仪、费休氏水分测定仪、自动滴定仪、药物溶出度仪、可见分光光度计、电泳仪等； (3)大型精密仪器：紫外分光光度计、红外分光光度计、气相色谱仪、高效液相色谱仪、薄层扫描仪等。 为了保证分析测试数据准确可靠，每台检测仪器在投入正式使用之前都应进行确认。检测仪器的确认是检验方法验证的基础，应在其它验证试验开始之前首先完成。检测
仪器确认工作内容应根据仪器类型。技术性能而定，通常包括：安装确认、校正、适用性预试验和再确认。 校正 校正是仪器确认及检验方法验证中的一个重要环节，应当在验证试验以前进行校正。紫外分光光度计校正包括波长校正、吸收度测试、准确度测试、杂散光检查。 气相色谱仪与高效液相色谱仪均要求做系统适用性试验。在规定的色谱条件下测定色谱柱的最小理论塔板数。分离度和拖尾因子，并规定变异系数应不大于2％。 对于化学检验中使用的计量仪器包括容量瓶、移液管、滴定管、分析天平亦均应校正。适用性预试验 仪器的安装确认完成以后，在其功能试验符合要求的情况下，应用标准品或对照品对其进行适用性检查，以确认仪器是否符合使用要求。例如对熔点测定仪的适用性预试验是采用已知溶点的甲硝唑做试验，测试结果与已知熔点比较。紫外分光光度计可用已知含量的某标准品试验，测得结果与已知数值对比，确定仪器是否符合使用要求。在完成上述各项试验工作的同时，应做好相应的文件记录等资料归档工作，每一台仪器均应有一套完整的档案资料。 再确认 为了确保仪器处于良好的使用状态，对于一台新购买的仪器在确认工作结束以后，应根据仪器的类别。确认的经验制定再确认的计划。再确认的时间间隔和内容要根据仪器类别和使用情况决定，一般是3个月、6个月或1年。仪器再确认的内容通常包括线路连接、附件备品消耗品检查、清洁工作、功能试验、工作日记等，其中重点是安装确认中的功能试验。 3、检验方法的适用性验证
（1092）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】 INTRODUCTION 前言 Purpose 目的 The Dissolution Procedure: Developmentand Validation <1092> provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation. It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate- and modified-release solid oral dosage forms. 溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。 Scope 范围 Chapter <1092> addresses the development andvalidation of dissolution procedures, with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified. <1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。所提出的许多概念也可能适用于其他剂型和给药途径。关于设备和方法的修改部分在USP通则中给出了合理的说明。 The organization of <1092> follows the sequence of actions often performed inthe development and validation of a dissolution test. The sections appear inthe following sequence. 在进行溶解度实验的开发和验证时，常遵循指导原则<1092>，具体内容如下：1. PRELIMINARY ASSESSMENT (FOR EARLY STAGES OF PRODUCTDEVELOPMENT/DISSOLUTION METHOD DEVELOPMENT) 1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估） 1.1 Performing Filter Compatibility 1.1滤膜相容性研究 1.2 Determining Solubility and Stability of DrugSubstance in Various Media 1.2原料药在不同溶出介质中溶解度测定和稳定性研究
药物溶出度仪机械验证方案 仪器名称：＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 仪器型号：＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 起草人：＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 起草日期：＿＿＿年＿＿＿月＿＿＿日审核人：＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 审核日期：＿＿＿年＿＿＿月＿＿＿日批准人：＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 批批日期：＿＿＿年＿＿＿月＿＿＿日成都天地仁和药物研究有限公司
目录
ZRS-8GD型智能溶出试验仪为溶出度（释放度）测定常用仪器，为确保该仪器能达到用于测定样品溶出度（释放度）的要求，制定本方案对该仪器进行再确认。 1.1 仪器概况 ZRS-8GD型智能溶出试验仪是专门用于检测固体制剂（如片剂、胶囊剂等）溶出度（释放度）的药物试验仪器，它能模拟人体的胃肠消化运动过程，配合紫外-可见分光光度计、高效液相色谱仪、原子吸收分光光度计等可检测药物制剂的溶出度（释放度）。本仪器由主机、水浴箱、溶出杯、转轴等组成。 仪器主要参数如下： 1.2 仪器用途 该仪器适用于测定样品溶出度（释放度）。 2.目的 对该仪器进行运行确认及性能确认，以确定仪器是否仍具有良好的检测性能，是否仍能满足日常分析测试工作的需求。 3.范围 适用于ZRS-8GD型智能溶出试验仪的再确认。
5.方案执行 所有空白记录都要填写，如果项目不适用，用单线划掉，签名并注明日期。 所有的测试项目都应完成，若未完成应记录，按偏差处理，并说明相关原因和解决的措施。 所有的偏差均要求记录，并用适当的方法评估其影响，并证明采用的纠正措施是可以被接受的。偏差记录见确认记录中“5.偏差处理记录”。 6.内容 6.1文件检查 6.1.1 目的 确保与本次再确认的相关文件都齐全。 6.1.2程序 6.1.2.1 确定仪器使用说明书等相关原始资料和技术文件齐全。 6.1.2.2 相关人员接受了再确认方案及相关操作规程的培训。 6.1.2.3 确认方案中涉及的所有仪器均经过校准，并在有效期内，且有必须的相关证书。 6.1.3 可接受标准 根据确认记录中“1.文件检查记录”的要求，核对相关文件，确保文件完
化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题 审评四部审评八室郑国钢 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。 一个完整的溶出度方法验证主要包括以下内容：（1）溶出介质及介质体积的选择；（2）溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择；（3）溶出量测定方法的验证，（4）溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。审评中发现提供溶出度方法验证资料往往不全，应引起申报单位注意。 （一）溶出度测定方法的选择 溶出度测定方法的选择包括溶出介质及介质体积的选择、溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择。根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，溶出介质通常采用水、0.1mol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3～8为主）。对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。检查方法转篮法以100转/分钟为主；桨法以50转/分钟为主。 应该注意的是（1）溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500～1000ml，小杯法（第三法）常用体积为100～250ml。部分品种为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，可采用低于上述限度范围的溶剂。（2）介质、方法、转速的选择一般根据溶出曲线测定结果确定。部分资料简单地通过比较主药在各溶剂中的溶解度来选择溶出介质，我们认为相同的溶剂可能会导致对不同制剂溶出行为的差异，且工艺的选择、辅料的加入能改变主药在不同溶剂中的溶解行为，故仅考虑溶解度是不适合的；部分资料根据单点测定结果进行方法和转速选择，如盐酸左旋多巴甲酯片申报资料中采用篮法100rpm和桨法75rpm比较，结果45min溶出均大于95％，故选择桨法75rpm测定溶出度，单点测定不能很好区分不同处方和生产工艺的溶出情况，也影响溶出拐点的确定，故不合适；考虑今后大生产工艺，申报单位确定溶出度检查方法中常采用高转速或延长取样时间，取样时间与溶出曲线的拐点位置相距较远，导致溶出度测定区分能力不明显，溶出度取样时间常选择溶出曲线的拐点处后推10～20分钟，如果时间较长或太短，可通过适当提高或减低转速等手段重新测定溶出曲线。（3）如是仿制已有国家标准的药品，则
D-800L智能溶出仪再确认方案第1页共12 页D-800L智能溶出仪再确认方案 ××××××× ××××××制药有限公司
D-800L智能溶出仪再确认方案第2页共12 页 确认方案审批表 职能职务签名/日期 起草人质检部分析员 审核人质检部主管 审核人质检部部长 审核人质保部部长 批准人质量负责人 生效日期
D-800L智能溶出仪再确认方案第3页共12 页 目录 1. 概述 (4) 2. 确认目的 (4) 3. 确认范围 (4) 4. 确认类别 (4) 5. 确认参考依据 (4) 6. 职责 (4) 7. 确认计划时间 (5) 8. 确认步骤 (5) 9. 偏差及处理 (11) 10. 确认评价及结论 (11) 11. 确认成员会签 (12) 12. 验证记录 ........................................................................................ 错误！未定义书签。
D-800L智能溶出仪再确认方案第4页共12 页 概述 D-800L智能溶出仪本仪器由机座、机头、升降机构、水浴箱、加热组件及温度传感器、溶出杯、转轴等部分组成，是专门用于检测固体制剂（如片剂、胶囊等）溶出度的药物试验仪器，它能摸拟人体的胃肠消化运动过程，配合紫外-可见分光光度计、高效液相色谱仪可检测药物制剂的溶出度。由天津大学无线电厂生产。现安装于质检部实验室化测一室，主要用于中间产品和成品的溶出度、释放度等项目的检验。 确认目的 为了确保D-800L智能溶出仪符合要求，为了确保使用该仪器的所检测数据真实可靠，为了确保该仪器的各项指标能达到该仪器所设计的性能指标。 确认范围 本确认方案仅适用于我公司D-800L智能溶出仪的确认。 确认类别 前确认（）、同步确认（）、回顾性确认（）、再确认（） 确认参考依据 ◆《药品生产确认指南》（2003年版） ◆《药品生产质量管理规范》（2010年修订） ◆《中华人民共和国药典》2010版二部 ◆《药品GMP指南》——质量控制实验室与物料系统 ◆《JJG 1101-2003环境试验设备温度、湿度校准规范》 职责 确认项目组人员职责 组长 姓名部门职务职责
溶出度（释放度）检测方法建立及验证标准操作规程 1.目的 为保证检测工作的可靠性和可重现性，在未知样品的检测前必须对检测方法进行验证以证明所采用的检测方法适合于相应的检测要求。 2.范围 建立药品质量标准时、药品生产工艺变更时、制剂组分发生变更时、原分析方法修订时均应进行溶出度或释放度测定的方法学的验证。 3.责任人 检测员、项目负责人、各级项目经理：要求系统、全面验证含量测定方法并记录整理验证数据。 4.程序 4.1 验证内容(以下为溶出度验证方法，释放度具体详见化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则。) 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。 一个完整的溶出度方法验证主要包括以下内容：（1）溶出介质及介质体积的选择；（2）溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择；（3）溶出量测定方法的验证，（4）溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。 4.2 验证方法 （一）溶出度测定方法的选择 溶出度测定方法的选择包括溶出介质及介质体积的选择、溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择。根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，溶出介质通常采用水、0.1mol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3～8为主）。对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。检查方法转篮法以100转/分钟为主；桨法以50转/分钟为主。 应该注意的是（1）溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500～1000ml，小杯法（第三法）常用体积为100～250ml。
一般项目方法学验证方案 表一原料药检测项目及方法学验证方案 名称检测项目方法学验证 起始原料性状、溶解度、鉴别、比旋度（手残留溶剂、有关物质、含量 性中心）、干燥失重、炽灼残渣、 残留溶剂、重金属、有关物质、 含量 中间体性状、有关物质、纯度有关物质、纯度 API性状、溶解度、引湿性、熔点、残留溶剂、粒度、有关物质、含 比旋度（手性中心）、鉴别、干量 燥失重或水分、硫酸盐、氯化物、 重金属、炽灼残渣、残留溶剂、 粒度、晶型、有关物质、含量 表二片剂检测项目及方法学验证方案 名称检测项目方法学验证 片剂性状、鉴别、水分、重量差异、有关物质、溶出度、含量均匀度、 有关物质、溶出度、含量均匀度、含量、微生物限度 含量、微生物限度
表三有关物质方法学验证内容 名称有关物质色谱条件有关物质方法学验证HPLC 摸索 起始原料检测波长的初选、分分离度、仪器精密度、不加校正因子的主成 离度、检测波长的确LOD、溶液稳定性、空白分自身对照法 定干扰 中间体检测波长的初选、分分离度、仪器精密度、面积归一化法 离度、检测波长的确LOD、溶液稳定性、空白 定干扰 API检测波长的初选、分分离度、强制降解试验、不加校正因子的主成 离度、检测波长的确仪器精密度、 LOD、溶液分自身对照法 定稳定性、空白干扰、耐 用性 分离度、强制降解试验、加校正因子的主成分 系统适用性、仪器精密自身对照法 度、 LOD、LOQ、线性、 溶液稳定性、空白干扰、 耐用性 分离度、强制降解试验、外标法 系统适用性、仪器精密 度、方法精密度、中间 精密度、溶液稳定性、 空白干扰、 LOD、LOQ、 线性、回收率
药物溶出仪验证指导原则 一、概述 进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作 的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意 见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。 在仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出仪应能够通过本指 导原则的各项机械验证技术指标，还应按《中国药典》的要求采用溶出度标准片（如水杨酸片）对仪器进行性能验证试验，均需符合规定。 本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价体外溶出 试验中，《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定 法第一法（篮法）和第二法（桨法）所用溶出仪的机械验证。 二、机械验证的测量工具 溶出仪的机械验证，应将待测部件置于正常溶出试验位置， 由相关技术人员使用适宜的测量工具测量各项机械参数。 可采用单一测量工具（如倾角仪、同轴度测量工具、摆度表、深度表、转速计和温度计等），也可采用模块化集成测量工具。
不论哪种测量工具，均应在检定合格周期内使用，并能够进行量值溯源。 三、机械验证的周期 溶出仪在安装、移动或维修后都应对其进行机械验证。除另有规定外，通常每六个月对溶出仪进行一次机械验证。如果在试验过程中发现异常现象，应立即对溶出仪进行机械验证。若溶出仪不常使用，可适当延长验证周期，一般不超过12个月。 四、机械验证前的检查 溶出仪的仪器装置除应符合现版《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法（篮法）和第二法（桨法）的要求，还应目视检查以下部件： （一）溶出杯。杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、 残渣等缺陷。 （二）转篮。篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼 或篮体变形等现象。 （三）篮（桨）轴。篮（桨）轴上无锈蚀现象，桨面涂层（Teflon 或其他涂层）光滑、无脱落。 五、机械验证的流程 使用适宜的测量设备，按以下步骤对溶出仪进行机械验证。 （一）溶出仪的水平度 在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，倾斜度均不
附件 药物溶出度仪机械验证指导原则 本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，口服固体制剂体外溶出试验所用溶出度仪的机械验证。 一、概述 本指导原则中的溶出度仪是指《中华人民共和国药典》（2015年版，以下简称《中国药典》）四部通则〈0931〉溶出度与释放度测定法中第一法和第二法的仪器装置。为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出度仪应满足《中国药典》要求，同时还需满足本指导原则规定的各项技术要求。 二、验证前检查 目视检查以下部件： （一）溶出杯 杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。 （二）篮 篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。 （三）篮（桨）轴 篮（桨）轴无锈蚀，桨面涂层（Teflon或其他涂层）光滑、无脱落。 三、测量工具 可采用单一测量工具（如倾角仪、百分表、转速表和温度计等），也可采用模块化的集成测量工具。各种测量工具均应符合相关的计量要求。 四、技术要求
对溶出度仪进行机械验证时，应将待测部件置于正常试验位置，按以下方法进行验证。 （一）溶出度仪水平度 在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，两次测量的数值均不得超出0.5°。 （二）篮（桨）轴垂直度 紧贴篮（桨）轴测量垂直度，再沿篮（桨）轴旋转90°测量，每根篮（桨）轴两次测量的数值均不得超出90.0°±0.5°。 （三）溶出杯垂直度 沿溶出杯内壁（避免触及溶出杯底部圆弧部分）测量垂直度，再沿内壁旋转90°测量，每个溶出杯两次测量的数值均不得超出90.0°±1.0°。 （四）溶出杯与篮（桨）轴同轴度 可通过在溶出杯圆柱体内的篮（桨）轴上下各取一个点，以篮（桨）轴为中心旋转一周，测量篮（桨）轴与溶出杯内壁距离的变化，来表征溶出杯垂直轴与篮（桨）轴的偏离。一个测量点位于溶出杯上部靠近溶出杯上缘，另一个测量点位于溶出杯圆柱体内靠近篮（桨叶）上方。每个溶出杯在2个点测量的最大值与最小值之差均不得超出2.0mm。 通过了垂直度与同轴度验证的篮轴、桨和溶出杯均应编号，在溶出杯上缘与固定装置相连的位置上做好标记。在进行溶出度试验时，应将各篮轴、桨和溶出杯放在原已通过验证的位置上，保持各溶出杯与固定装置的相对位置不变。为满足同轴度要求，在调整了溶出杯的位置后应重新验证其垂直度。 （五）篮（桨）轴摆动 在篮（桨叶）上方约20mm处测量。篮（桨）轴以每分钟50转旋转时，连续测量15秒，每根篮（桨）轴测量的最大值与最小值之差不得超出1.0mm。
1.测定波长的选择 对照品溶液的制备：取盐酸莫西沙星对照品适量，精密称定，加盐酸溶液（0.9→1000）溶解并稀释成每1ml中约含莫西沙星4.4μg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为对照品溶液； 空白辅料溶液的制备：称取按处方比例废纸的空白辅料适量，同对照品溶液方法制备，即得空白辅料溶液。 以盐酸溶液（0.9→1000）为空白，取上述配制的两种溶液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）在200nm~400nm波长范围内扫描测定，记录紫外吸收图谱。 由紫外吸收可知盐酸莫西沙星在295nm左右波长处由最大吸收。空白辅料在此波长处无吸收，不干扰测定。 线性关系考察 精密称取盐酸莫西沙星对照品约22mg，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（0.9→1000）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为母液，取母液0.5ml、0.8ml、1.0ml、1.2ml、1.5ml分别置50ml量瓶中，加盐酸溶液（0.9→1000）制成每1 ml中约含2μg、3μg、4μg、5μg、6μg的溶液；照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）在293nm的波长处测定吸收度，结果见表。以盐酸莫西沙星浓度为横坐标，吸收度为纵坐标，绘制标准曲线，结果在2.2μg/ml~ 6.6μg/ml范围内线性良好。回归方程：y = 0.1052x + 0.0142；相关系数r= 0.9999。 精密度试验 精密称取盐酸莫西沙星对照品适量，加盐酸溶液（0.9→1000）溶解并稀释成每1ml中约含莫西沙星4.4μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）在293nm的波长处测定吸收度，重复测定5次，计算RSD。结果见表。
分析仪器验证SOP 1 目的 确保分析仪器的准确性。 2 范围 所有分析仪器。 3 职责 质量控制室负责验证方案的起草 质量控制室主任负责验证方案的审核 QA总监负责验证方案的批准 4 定义 无 5 安全注意事项 无 6 规程 6.1 验证方案的批准 6.1.1方案起草 6.1.2方案审核 6.1.3方案批准 6.2 检验仪器验证内容 6.2.1 检验仪器分为： 测量仪器——只进行测量不涉及分析过程。如计时器、温度计、天平、pH计、 计量仪器——如空量瓶、移液管、滴定管 分析仪器——大型分析仪器或参于分析过程，系统需要进行分离，然后才进行检测仪器。如HPLC、GC、溶出度仪、紫外分光光度计、红外分光光度计等。 分析设备——不用于分析工作重要设备。如人工气候箱 6.2.2 检验仪器验证或校正的内容： 测量仪器——只进行安装确认与校正。 计量仪器——只进行校正。 分析仪器——进行IQ、OQ、PQ。 分析设备——进行IQ、OQ、PQ。 6.3 确认的内容 6.3.1安装确认（IQ）包括的内容 主要包括： 仪器描述 资料归档 备件验收 检查安装 具体内容： 仪器描述（包括技术参数）
按订货合同核对所到货物正确无误，并登记仪器代号、名称、型号、生产商名称、生产日期、公司设备登记号； 说明书、保养手册、备件清单是否无误； 气、电及管路连接是否符合供货方的要求； 是否建立操作规程、清洗规程、维修保养规程、使用登记和维修登记表格； 明确技术资料（图、手册、备件清单、说明书、保养手册存放地点）； 大型仪器的维修服务单位名称、联系人、电话、传真、e—mail等）。 6.3.2 运行确认（OQ）包括的内容 运行确认即为空载试验，是在不加样品的情况下确认是否达到设计的要求。如： 溶出度仪的转速、温度控制、自动控制、报警等能否达到设计的要求； 紫外分光光度计的吸收度与透光率的转换、自检系统、自动控制系统、报警系统等是否否达到设计的要求； HPLC系统如泵流速的准确度（±5%）、自动进样系统（RSD≤1.0%）、注温箱（≤3.0℃波动应在1.0℃内）、UV检测器（±3nm r＝0.999）是否达到设计的要求； 每个项目格式要求：项目、要求或限度、结果、结论。 6.3.3 性能确认（PQ）包括的内容 用样品按给定的试验方法考察仪器运行的可靠性、主要运行参数的稳定性、重现性。 每个项目格式要求：项目、要求或限度、结果、结论。
一致性评价重磅参考资料：（USP1092）溶出度试验的开发 和验证 2015-12-25刘建华医药信息新药开发 译者：刘建华国药集团工业有限公司 前言 目的：溶出度试验的开发和验证（1092）目的是为溶出度的测定提供了全面的开发和验证的方法以及相应的分析技术。本指导原则贯穿溶出度测定的全部过程，并对方法验证提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂产生的数据和接受标准进行说明。 范围：本指导原则讨论了溶出度试验的开发和验证，重点是固体口服剂型。所提出的概念也可能适用于其他剂型和给药途径。对于一些不同于USP章节中的设备和程序均已给出合适的解释。 本指导原则的基本框架如下： 1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估） 1.1滤膜相容性研究（Performing Filter Compatibility） 1.2原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定 1.3选择溶出介质和体积 1.4选择溶出设备（桨法和篮法以及其他方法） 2.方法开发 2.1脱气 2.2沉降 2.3搅拌 2.4研究设计 2.4.1取样时间点 2.4.2观察 2.4.3取样 2.4.4清洗 2.5数据处理 2.6溶出度试验的评估 3.分析整理 3.1样品的处理 3.2过滤 3.3离心 3.4分析过程 3.5光谱分析 3.6HPLC分析
4.程序化 4.1溶出介质的准备 4.2样品的选择和取样时间的设计 4.3取样和过滤 4.4清洗 4.5使用软件和计算机处理结果 4.6找出需要验证的存在偏差的过程 5.验证 5.1专属性/安慰剂的干扰 5.2线性和范围 5.3准确度/回收率 5.4精密度试验 5.4.1重复性试验 5.4.2中间精密度试验 5.4.3重现性试验 5.5耐用性试验 5.6对照品和供试品的稳定性试验 5.7程序化验证 6.接受标准 6.1普通速释制剂 6.2缓释制剂 6.3控释制剂 6.4多重溶出度试验 6.5溶出度结果的解释 6.5.1普通速释制剂 6.5.2缓释制剂 6.5.3控释制剂 7.参考文献 1. 前期评估（对产品发展以及溶出度方法开发的前期研究评估） 在方法开发之前，对用以评价剂型的溶出行为的滤膜、溶出介质、介质体积和溶出设备进行筛选是非常重要的。 1.1滤膜相容性研究 在获得准确试验结果中，过滤是一个样品制备的关键步骤。过滤的目的是为了去除溶出液中未溶解的药物和辅料。如果不把未溶解的药物和辅料从供试品溶液中去除，那么那些未