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卵巢癌靶向治疗的研究进展俞弋【摘要】Ovarian cancer is the leading cause of death from gynecological cancer. Although some advances in surgical and chemotherapeutic strategies have been made, there still remains a significant risk for recurrence and resistance to therapy. Targeted therapy become a effective method against ovarian cancer, which could improve the ability to kill cancer cells and to reduce the damage to normal tissues. Targeted therapy has gradually applied to clinical treatment and shown an advantage to tranditional ones. This paper review targeted therapies in ovarian cancer in form of molecular targeted and gene targeted, in order to know about the current situation and the prospective research of the treatment in ovarian cancer.%女性生殖器官恶性肿瘤中,卵巢癌病死率居第1位.尽管手术及化疗技术有所改进,但是复发率和耐药性仍居高不下.靶向治疗成为治疗卵巢癌的一种有效手段.靶向治疗能够增强对肿瘤细胞的杀伤力,减少对正常组织的损伤,目前逐步应用于卵巢癌的临床治疗,且与传统治疗方法相比显示出优势.从分子靶向药物治疗和靶向基因治疗两个方面对近年来卵巢癌靶向治疗的研究现况、治疗应用进行总结以及展望.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2012(039)002【总页数】6页(P152-157)【关键词】卵巢肿瘤;抗体,单克隆;基因疗法;遗传载体;信号传导;分子靶向治疗;PARP抑制剂【作者】俞弋【作者单位】200011上海,复旦大学附属妇产科医院【正文语种】中文在女性生殖器官恶性肿瘤中，卵巢癌发病率居第3位，病死率居第1位［1］。
卵巢癌是妇科肿瘤中恶性程度较高的疾病之一，据统计，2012年，全球卵巢癌新确诊患者为239000例，死于卵巢癌的患者为152000例[1]。
卵巢癌临床症状隐匿，缺乏有效的筛查手段，约75%的患者确诊时已属中晚期，晚期卵巢癌的治疗包括外科手术及以铂类和紫杉醇类药物为基础的术后辅助化疗。
尽管大部分卵巢癌患者手术和一线化疗后获得临床缓解，但由于疾病复发或者耐［文章编号］1007-7669（2016）11-0759-08［DOI号］10.14109/ki.xyylc.2016.11.001卵巢癌分子靶向治疗研究进展李崧，田红旗（北京协和医学院&中国医学科学院放射医学研究所，天津市放射医学与分子核医学重点实验室，天津300192）［关键词］卵巢肿瘤；分子靶向治疗；蛋白酪氨酸激酶类［摘要］紫杉醇类和铂类化疗药物相结合是目前卵巢癌的主要治疗手段，但存在严重的不良反应及耐药性，很难提高患者的生存率。
近年来，针对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、Wee1蛋白激酶、Src激酶和PI3K-AKT-mTOR信号通路的酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和多肽等已成为研发热点，分子靶向治疗有望增强肿瘤杀伤效果，延长患者的生存期。
本文就卵巢癌的分子靶向治疗形势和未来的方向进行探讨。
［中图分类号］R979.1［文献标志码］AResearch progress on targeted agents of ovarian cancer treatmentLI Song，TIAN Hong-qi（Tianjin Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine，Institute of Radiation Medicine，Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College，TIANJIN300192，China）［KEY WORDS］ovarian neoplasms；molecular targeted therapy；protein-tyrosine kinases［ABSTRACT］Chemotherapy in ovarian cancer typically consists of platinum-based drugs，combined with paclitaxel or docetaxel.However，serious adverse reaction and drug resistance made rarely improvement of patient survival.Nowadays，novel agents（TKIs，monoclonal antibodies and peptides）targeting on PARP，VEGFR，Wee1and PI3K-AKT-mTOR signaling pathways have become study hotspots.Molecular targeted therapy is suggested to enhance the inhibition effect and prolong the overall survival of ovarian cancer.This study reviewed targeted therapies in ovarian cancer in order to know about the current situation and the prospective research of the treatment in ovarian cancer.[收稿日期]2016-04-12[接受日期]2016-10-17[基金项目]中国医学科学院放射医学研究所创新课题（1649）[作者简介]李崧，男，学士，主要从事放射医学方面的研究，E-mail：lisongmiller@；田红旗，男，研究员，博士，主要从事新型蛋白激酶抑制剂的设计与合成等方面的研究，E-mail：tianhongqi@[责任作者]田红旗药，晚期卵巢癌的总生存期（OS）仍处在较低水平[2]。
卵巢癌的分子靶向治疗进展杜 江 尹会友 陈宝文安徽省霍邱县第一人民医院肿瘤内科 ２３７４００关键词 卵巢癌 分子靶向性 治疗进展中图分类号：Ｒ７３７．３１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１－７５８５（２０１２）１４－１７１４－０２ 卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，其组织学类型多、早期诊断困难，手术及放化疗虽取得了较大进展，但死亡率仍居女性生殖系统恶性肿瘤之首，严重威胁着妇科肿瘤患者的生命。
在其治疗方法的探索中，寻找常规手术、放化疗之外新的治疗方法或药物显得尤为重要，近年来随着分子生物学技术的发展和从细胞、分子水平对发病机制的进一步认识，肿瘤分子靶向治疗已经进入了一个全新的时代。
分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些分子、酶、基因或与肿瘤发生密切相关的信号传导通路为靶点（主要包括肿瘤细胞表面受体，参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子以及癌基因、抑癌基因等）［１］，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。
靶向药物通过单药、化疗联合靶向、靶向联合靶向等各个方面寻求更多的卵巢癌治疗手段。
目前卵巢癌的分子靶向治疗，临床最新研究进展综述如下。
１ 生长因子抑制剂生长因子信号通道的变异与肿瘤的发生有关，与卵巢癌相关的生长因子ＥＧＦＲ和ＨＥＲ－２，其单克隆抗体和小分子拮抗剂效果不理想，而生长因子受体激活后信号通道的阻抑实验却有一定效果。
１．１ ＥＧＦＲ 吉非替尼（易瑞沙）是一种口服表皮生长因子受体－酪氨酸激酶拮抗剂，属小分子化合物，与其同类的还有特罗凯。
临床研究表明单剂吉非替尼治疗复发性卵巢癌有效率为４％，对ＥＧＦＲ阳性患者有效率为９％，ＥＧＦＲ阳性与无进展生存期（ＰＦＳ）正相关，治疗毒副反应可耐受但疗效有限。
另外吉非替尼联合化疗（拓扑替康）对铂类耐药型ＥＧＦＲ阳性的复发性卵巢癌治疗有效率３６．４％，且毒副反应轻微，吉非替尼联合他莫西芬对难治型和耐药型复发性卵巢癌无效［２］。
另一种是西妥昔单抗目前临床上最为先进的抗ＥＧＦＲ人、鼠嵌合单克隆抗体，Ⅱ期临床试验发现单剂西妥昔单抗治疗复发性卵巢癌无效。
卵巢癌干细胞及其靶向治疗进展卵巢恶性肿瘤又称卵巢癌，是女性常见的生殖器官肿瘤之一，严重威胁着妇女的生命健康。
卵巢癌病理类型复杂，定性、定位诊断以及分期未经腹腔镜或剖腹探查，难以明确。
因此卵巢癌的治疗存在着一定局限性，治疗效果欠佳，且多伴有转移和复发。
卵巢癌干细胞是导致卵巢癌发生、发展、复发及治疗抵抗的重要原因。
随着医学及科学技术的发展，卵巢癌干细胞的靶向治疗或可成为其治愈可能。
本文对卵巢癌干细胞及其靶向治疗进展作此综述。
[Abstract]Ovarian malignant tumor also known as ovarian cancer，is one of the common female genital tumors，and poses a serious threat to women. Because of the complex pathological types，diagnosis and staging laparoscopy without laparoscopy or laparotomy，it is difficult to clear. Therefore，the treatment of ovarian cancer has some limitations，and in the existing therapy after healing is not up to the expected effect，accompanied with metastasis and recurrence. With the development of medical science and technology，ovarian cancer stem cell targeted therapy to cure ovarian cancer is possible. This is to review progress in treatment of ovarian cancer stem cells and its target.[Key words]Gynecological tumor；Ovarian cancer stem cells；Targetedtherapy近年来，卵巢癌的病死率不断增高，严重威胁妇女生命，加之全球卵巢癌患者趋于年轻化，因此应引起人们的广泛关注。
卵巢癌的靶向治疗研究进展周莉（解放军第324医院，重庆400020）［关键词］卵巢癌；靶向治疗［中图分类号］R737．31［文献标识码］A［文章编号］1008－8849（2012）20－2272－05卵巢癌是生殖系统肿瘤里致死率最高的肿瘤，每年大概有14600人死于卵巢癌，另外由于临床症状隐匿，缺乏有效的筛查手段，多数患者发现时分期偏晚。
目前卵巢癌的标准治疗为减瘤手术及后续的以卡铂和紫杉醇为主的化疗，不幸的是，这些方案并没有在诊断的初期进行，许多患者经常复发并因此死亡。
肿瘤对化疗药的抗药在治疗复发肿瘤时是很重要的阻碍因素，靶向治疗因此成为研究的前沿，临床实验的目的都是努力克服抗药性并提高患者的生存率。
现将这方面的研究进展综述如下。
1流行病学卵巢癌在生殖系统癌症里发病率第二位，但致死率较高，它占了妇科癌症的3%，在女性癌症死亡的病因中排第5位［1］，每年21550例被诊断，14600例死亡。
流行病学统计表明卵巢癌发病率在过去30a里已下降，多数被诊断卵巢癌的妇女年龄在40 65岁之间［2］。
2诊断和最初治疗很不幸的是卵巢癌没有特异的临床症状和体征，有些非特异的症状如腹胀、腹痛等胃肠道症状［3］，这通常延误了卵巢癌的诊断。
因此患者对腹部及盆腔的症状保持高度警惕是非常重要的，特别是如果这些症状每天都发生且比平时严重时更应引起重视。
另外筛查手段的缺乏也使卵巢癌进展到一定阶段才被发现，国际妇产学会曾有分析表明卵巢癌分期的分布范围为Ⅰ期（23% 33%），Ⅱ期（9% 13%），Ⅲ期（46% 47%），Ⅳ期（12% 16%）［4］。
减少瘤细胞是最初外科治疗卵巢癌的目标，减轻瘤负荷能提高术后化疗的效果，这对于小的肿瘤是可能的，因为小肿瘤血供丰富，有丝分裂活跃，对化疗药物相对敏感。
一项Meta分析是基于53项以铂类为基础行化疗的高分期卵巢癌研究，发现肿瘤直径等于或小于3cm的、手术比较彻底的患者每增加10%，中位生存期就提高5．5%［5］。
铂类（通常是卡铂）和紫杉醇类化疗药物是卵巢癌目前化疗的标准方案，妇科组曾在一项研究中评价了顺铂、卡铂的作用，得出的结论是卡铂加紫杉醇方案比顺铂加紫杉醇方案毒性更小，容易实施，效果相当［6］。
3二线治疗及靶向治疗不幸的是，尽管手术很彻底并且做了足够的辅助化疗，许多卵巢癌患者仍要复发，超过70% 80%的患者会复发并最终死于肿瘤疾病，一旦卵巢癌对多种化疗药物产生耐药，则治疗的选择余地较少，而随后治疗的关键在于延长患者的生存期［7］。
患者依据无病生存期分组，包括铂类敏感（治疗12个月后复发）、铂类部分敏感（治疗6 12个月后复发）、铂类抗药（治疗6个月内复发）、铂类无效（无无病生存期）。
传统上，初期治疗后超过6个月复发的患者可给药第2个疗程的铂类和紫杉醇为基础的化疗，应用顺铂单药化疗时铂类敏感组仍有超过50%的反应率，铂类抗药组有10% 20%的反应率，铂类无效组就更低，因此后者应采用FDA推荐的其他化疗方案，如脂质体阿霉素、吉西他滨、拓泊替康、依托泊甙［8］。
即使肿瘤对化疗药敏感，毒性反应是限制标准化疗方案治愈卵巢癌的主要因素，尽管二线治疗方案有效克服了一线药物的抗药性，但临床效果始终有限，对无病生存期及生存率没有大的提高［9］，因此，靶向治疗就成了卵巢癌研究的重点。
4血管生成靶向治疗血管生成就是在新发生组织区域生成新的血管，这属于正常的现象，如伤口愈合及胚胎形成，但它对几乎所有实体肿瘤的生长及扩张也起了重要的作用，肿瘤的生长又导致了供氧的紧张，使有氧代谢低于正常生理水平［10］。
乏氧是血管生成的一个重要信号，有一种蛋白叫乏氧诱导因子1－α（HIF），会在乏氧环境下生成并进入细胞核与另外一个蛋白（HIF1－β）形成复合体［11］，它作为一个载体可以负转录调控生长因子包括血管内皮生长因子（VEGF）［12－13］，血管内皮生长因子家族包括6个紧密相关的分种，最重要的是VEGF－A，卵巢癌血管生成的分子标记正在研究，先前的研究集中在VEGF－A的水平、最初肿瘤微血管的密度、病变扩张及进展、抗血管生成治疗后总体生存率等方面［14］，临床前期研究表明VEGF在腹水形成中起着重要作用［15－16］。
贝伐单抗是一种直接对抗VEGF－A的单克隆抗体，研究表明它在结直肠癌［17］、乳腺癌［18］、肺癌［19］应用时能提高生存率。
一项妇产学组的贝伐单抗的Ⅱ期试验用于了铂类抗药或无效的卵巢癌患者［20］，试验表明临床反应率为21%，入组的62例患者中，25例至少有6个月的无疾病进展期，中位无疾病进展期为4．7个月，中位生存期为17个月。
这项研究的独特性在于没有一个患者发生胃肠穿孔，这是贝伐单抗在其他临床试验中常见的并发症。
Cannistra等［21］进行了一项贝伐单抗单药Ⅱ期试验用于铂类抗药卵巢癌患者，与前面的试验不同，胃肠穿孔的发生为5/44，发生率与其他试验基本接近，反应率为16%，中位反应期为12周，毒性反应（包括高血压及血栓）2组相同。
Garcia等［22］和同事进行了一项Ⅱ期试验评价贝伐单抗及低剂量口服环磷酰胺节拍化疗对复发卵巢癌的作用，作者发现28%的反应率及28%6个月的无病生存期。
基于贝伐单抗的二期试验，有两项评价贝伐单抗辅助治疗作用的研究，一个是妇产科学组的，均为Ⅲ期和Ⅳ期做了手术的卵巢癌患者，分为3组，一组应用了传统化疗（卡铂AUC6加紫杉醇175mg/m2）），二组在一组的基础上加了贝伐单抗（每21天，15mg/kg，6周期），三组在二组的基础上将贝伐单抗应用22个周期。
另一项试验包含了所有分期的卵巢癌患者，随机分为2组，一组为卡铂加紫杉醇，另一组除了卡铂、紫杉醇外，加了贝伐单抗，每3周给药1次，持续12周期，研究的目的在于评价无疾病生存期及总体生存率、反应率结果表明加贝伐单抗组无疾病生存期较对照组延长（平均延长3．2 3．5个月）总体生存率、反应率高于对照组（平均提高5．3% 5．6%）［23］。
研究表明贝伐单抗联合其他靶向药物，如联合血管抑制剂CA4P在实体肿瘤中是有效的，并且没有额外的毒性［24］；临床前期的研究已证实贝伐单抗联合血管抑制剂进一步抑制了血管内皮细胞生成因子（VEGF）的活性［25］。
VEGF Trap是一种包含2种不同的血管内皮生长因子受体胞外结构域的融合蛋白，它包含了VEGF－A和胎盘生长因子，VEGF Trap在老鼠试验时降低了卵巢癌的生长和减少了腹水［26］。
Tew等［27］进行了复发的铂类耐药卵巢癌的Ⅱ期试验，给予患者VEGF Trap（2or4mg/kg）每2周静脉注射1次，结果有11%的反应率，3 4级毒性反应包括高血压、蛋白尿、脑病及肾衰。
另一项VEGF Trap联合紫杉醇治疗卵巢癌、输卵管癌的试验也已开始进行，这项试验中将应用VEGF Trap的最大耐受剂量［28］。
c－kit是酪氨酸激酶生长因子受体亚Ⅲ族，c－kit的配体为干细胞生长因子，c－kit受体正常表达于许多细胞序列里，包括配子体［29］，c－kit促进了细胞增殖、分化、迁移、附着及存活［30］，血小板衍生的生长因子受体（PDGRF－B）基因编译了细胞表面酪氨酸激酶受体，从而产生了各种血小板衍生的生长因子，这个受体对于细胞迁移并形成微血管非常重要。
cediranib是一种口服的多种血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR－B、c－kit）抑制剂。
Hirte等［31］进行了cediranib用于复发卵巢癌、原发腹膜癌、输卵管癌的Ⅱ期试验，开始每日口服cediranib45mg，后来因为毒性降至30mg，对于铂类敏感的患者治疗后有41%反应率，铂类抗药的患者治疗后有29%反应率，不良反应包括腹泻、高血压、乏力、纳差，中位进展时间为4．1个月，而中位生存时间是11．9个月。
5表皮生长因子受体表皮生长因子受体在70%的癌症患者中过度表达，这可能与许多肿瘤的发生发展及抗药有关［32－33］。
生长因子受体作用机制是通过激活细胞内的酪氨酸激酶影响细胞的生长和分化［34］，临床前期研究表明抑制这个靶点有可能改变抗药性并提高抗肿瘤活性［35－37］，然而，用药物影响这个路径的临床研究却没有取得显著的成功，只是部分有效，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼和埃罗替尼）、直接针对表皮生长因子的单克隆抗体（西妥昔单抗等）［8］。
吉非替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，它能占据表皮生长因子受体而防止其被激活。
一项吉非替尼用于复发及耐药卵巢癌的Ⅱ期试验评价了每日口服500mg吉非替尼后的活性及耐受性，试验表明27例合适患者中只有4人无进展期超过6个月，其中1例有比较罕见的表皮生长因子受体变异，表皮生长因子受体表达都伴随无进展期及生存时间的延长，吉非替尼耐受性较好，15%皮疹，30%腹泻，3级毒性较常见［38］。
还有吉非替尼（500mg/d）联合他莫西芬（40mg/d）治疗铂类耐药卵巢癌的研究，给药直到肿瘤进展或出现无法耐受的毒性反应，然而试验没发现肿瘤有反应，56例患者中有16例保持了稳定，11%出现腹泻及皮疹［39］。
埃罗替尼是一种口服表皮生长因子受体（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，Gordon和同事们研究了HER1/EGFR表达阳性的复发的化疗无效的卵巢癌，给予150mg埃罗替尼每天口服，直到疾病进展或出现无法耐受毒性反应，结果反应率为6%（2/34），均为部分缓解，34例中有15例疾病稳定，皮疹发生率68%，腹泻发生率38%，是最常见的毒副反应［34］，埃罗替尼作为一种化疗后维持治疗的药物正在被研究。
埃罗替尼与其他药物联合治疗的临床试验结果也不理想，主要是毒性反应大，Nimeiri等［40］研究了贝伐单抗（15mg/kg，每21d静注）与埃罗替尼（150mg，每天口服）用于13个复发卵巢癌、原发腹膜癌及输卵管癌患者，结果有15%的反应率，7个患者疾病稳定，2个因出现胃肠穿孔而导致试验终止。
卵巢癌患者发现有ERBB2的过度表达，曲妥单抗和郝赛汀是直接对抗ERBB2的单克隆抗体，有研究评价了它们用于HER2过度表达的复发卵巢癌及原发腹膜癌的作用［41］，患者最初给予曲妥单抗4mg/kg，然后每周给予2mg/kg，只要无疾病进展，没有无法耐受的毒性反应就可以持续给药，疾病稳定8周的若疾病再次进展就给予高剂量曲妥单抗4mg/kg，但只有7%患者治疗有效，中位进展时间是2个月。
帕妥珠单抗（pertuzumab）是一种重组的单克隆抗体，与Her－2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导。
有一项帕妥珠单抗单药治疗晚期卵巢癌的研究，一组初次给予840mg，以后每3周给420mg；另一组是每3周给1050mg。
