Rett综合征的临床特征及MeCP2的基因型与表型的关系研究

MECP2重复综合征的产前临床表型及遗传学分析何凌;韦庆芳;卢庆【期刊名称】《中国产前诊断杂志（电子版）》【年(卷),期】2024(16)1【摘要】目的探讨1例新发MECP2重复综合征产前病例和遗传咨询。

方法应用常规G显带染色体核型分析和拷贝数变异测序(copy number variation sequencing, CNV-Seq)对胎儿羊水样本检测,对胎儿进行系统超声检查,夫妇行外周血CNV-seq明确胎儿基因组变异来源,并对相关文献资料进行复习。

结果系统超声检查提示胎儿右侧肾盂分离(12mm)。

胎儿染色体核型分析未见异常。

羊水CNV-seq结果:seq[hg19]dup(X)(q28q28) chrX:g.153 140 000_153 400000dup, Xq28区段存在约260 kb的拷贝数重复,夫妇外周血CNV-seq检查未见异常,提示胎儿为新发MECP2重复综合征。

结论 MECP2重复综合征在胎儿期缺乏特异的超声表现,CNV-seq可有效检出MECP2重复综合征,为其产前诊断和遗传咨询提供依据。

【总页数】7页(P29-35)【作者】何凌;韦庆芳;卢庆【作者单位】南宁市第二人民医院产科【正文语种】中文【中图分类】R715.5【相关文献】1.MECP2基因新生无义突变导致Rett综合征1例的临床特点及分子遗传学分析2.19p13.13微重复综合征致身材矮小及智力低下1例临床表型及遗传学分析3.MECP2重复综合征的家系分子遗传学分析及产前诊断4.一个MECP2重复综合征家系的临床特征及基因突变分析5.一个MECP2重复综合征家系的诊断与产前诊断因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2018.11.005基金项目：国家自然科学基金（No.81371449）；上海市卫计委重要薄弱学科建设项目（No.2015ZB 0203）；上海市儿童医院面上项目（No.2016YMS 001）通信作者：沈立，兰小平　电子信箱：shenlee 2003@ ，xplan 74@Rett 综合征（Rett syndrome ）是一种严重的神经发育障碍性疾病，受累患者多为女性，女性发病率约为1:10 000[1]。

1999年研究发现，X 染色体甲基化CpG 结合蛋白2（MECP2）基因功能缺失性突变是Rett 综合征最主要的原因[2]。

MECP2突变曾有男性胚胎致死性的假说[3]，但20世纪80年代初，关于男性Rett 综合征的个案已有报道，男性患者往往表型多样且较为严重。

现报告1例MECP2基因突变（c.194delC ）所致Rett 综合征男性患儿，此突变为尚未见报道的新发突变。

1　临床资料患儿男，5月龄，因间断咳嗽半月余入院。

患儿住院期间自主呼吸障碍显著，予以呼吸机辅助呼吸、对症综合治疗后情况好转出院。

半年后因发热，咳嗽气促2天再次入院。

患儿系G 1P 1，36+3周顺产，出生体质量2 800 g 。

因胎膜早破至监护室住院11天，各项检查无异常出院。

患儿生后喂养过程中频发吐奶，2个月时偶出现呼吸暂停、睡眠惊厥现象，未引起家长重视。

4月龄可咿呀发音；8月龄发音逐渐减少，主动持物减少，同时出现手部刻板动作，表现为双手握拳、左手频繁触鼻；1岁仍不会抬头翻身，运动少，生长发育缓慢，四肢细小，末稍厥冷，肌张力增高。

代谢性检查无明显异常。

父母均体健，非近亲结婚。

否认类似家族史和其他遗传病史。

下丘脑及垂体磁共振（MRI ）提示垂体信号欠佳，垂体后叶高信号未见，另见双侧额部脑外间隙增宽，双侧脑室饱满；T 2W 1矢状位口腔、鼻咽和口咽区见水样高信号。

家属拒绝增强MRI 检查。

赛福基因公开课第九节《Rett综合征》各位老师好，我是范珊珊。

今天很荣幸和各位老师一起探讨一下与Rett Syndrome相关的一些遗传学知识。

Rett综合征最初是由奥地利的Andres Rett博士于1966首次报道，当时发现有22名儿童，均是女孩，表现出部分获得性技能丧失，比如手部技能障碍和交流障碍，这种严重的神经系统发育异常性疾病，就以首次发现者的医生名字命名，称为Rett 综合征（RS，RTT）。

20年后，随一份来自瑞典、葡萄牙和法国的35名受影响女孩的报道后广为人知。

Rett综合征，主要累及女性，被认为是继Down综合征之后，影响女性智力发育的第二大重要原因。

发病率为1/10000~1/15000。

女性RTT患者通常有正常的出生史和发育史。

女性患者的RTT病情进展通常会表现4个阶段：?阶段I，早期起病期，一般出生后6~18个月起病。

这一阶段的发育迟缓可能由于症状较模糊而被家长所忽视。

但回顾性数据分析表明，这些儿童中的大多数在婴儿早期有细微的行为差异。

他们被描述为非常平静，呼吸、哭声微弱这一阶段通常持续几个月，但有些可持续一年以上。

?阶段II，病情迅速进展期，通常在1岁~4岁之间。

可表现为语言功能降低或者丧失，手的技能降低，且部分患儿存在单一模式手的刻板动作；坐和走的功能受限，自闭症的行为，呼吸不规律，头部发育落后等。

阶段III，病情稳定期，通常在2岁~10岁之间，表现为运动障碍，癫痫发作；行为有所改善（烦躁，哭缓解），警觉性，注意力，和沟通技巧有所改善。

一些严重的女性患者可能会在该阶段病逝。

阶段IV期，或晚期运动恶化阶段，行动不便、肌肉无力、强直、痉挛，肌张力障碍。

总的来说，在该阶段不会观察到认知、沟通、或手部技能下降表现，但会常见进食障碍和体重增加困难。

RTT患儿有许多临床表型，且与其他综合征有重叠的表型，给临床诊断带来了困难。

诊断RTT主要依靠临床表现。

2001 年的诊断标准中: 含有8 条必需标准、5 条排除标准和8 条支持标准，以上标准都没有准确描述必要条件之一———生后头围增长减速。

㊃病例报告㊃通信作者:柳国胜,E m a i l :t l g s @jn u .e d u .c n R e t t 综合征1例及其M E C P 2基因新突变胡 婷a ,李冰肖a ,张占会b ,柳国胜a(暨南大学附属第一医院a .儿科;b .临床医学研究院,广东广州510632)关键词:R e t t 综合征;基因;突变中图分类号:R 742.8文献标志码:B文章编号:1004-583X (2017)11-0995-03d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.11.020 1966年由德国医生R e t t [1]首次报道R e t t 综合征(R e t t s yn d r o m e ,R T T ),R T T 是一种严重影响神经系统发育的疾病,发病率为1/15000~1/10000[2-3],多为散发,主要累及女性,是导致女性严重智力障碍的主要病因之一,仅次于21三体综合征㊂患儿一般在6~18个月前表现型基本正常,之后逐渐出现严重的精神运动发育迟缓及倒退㊁手的失用和刻板动作㊁语言发育障碍或倒退和孤独症样行为等㊂R T T 主要是由位于染色体X q 28上编码甲基C p G 结合蛋白2(m e t h y l -C p G -b i n d i n gp r o t e i n 2,M E C P 2)基因的突变引起的,但近年研究表明细胞周期依赖性激酶样5蛋白基因(c y c l i n -d e p e n d e n t k i n a s e -l i k e5,C D K L 5)和叉头框蛋白G 1基因(f o r k h e a db o xG 1,F O X G 1)的突变[4]也可导致本病的发生㊂我们通过临床表现及基因检测,诊断R T T1例,并发现1个M E C P 2基因的致病突变,此突变目前在国内未见正式的文献报道㊂1 资料与方法1.1 一般资料 患儿,女,5岁,2011年11月18日在广州华侨医院儿科诊断为典型R T T ,并经M E C P 2基因检测发现错意突变c .468C>G ,符合2010年最新的R T T 诊断标准[2]㊂患者的父母及姐姐均身体健康㊂本研究进行M E C P 2基因突变分析获得患儿家属的书面知情同意,该项目获得我院伦理委员会的批准㊂1.2 治疗经过 患儿因智能及动作发育倒退3年 就诊于广州华侨医院㊂患儿系第3胎第2产,足月顺产,出生体重3900g ,头围33c m ,无缺氧窒息史㊂3个月会抬头,7个月会坐,8个月会发单音,1岁开始会说 爸爸㊁妈妈㊁上街㊁拜拜 等,喜欢听讲故事,会翻看图书㊁玩玩具㊂1岁时仍不会爬行,扶物站立时足尖着地,外院检查发现运动及智力发育迟缓,诊断为 脑性瘫痪 ,给予脑多肽㊁高压氧㊁康复训练等治疗㊂1岁4个月时会独自站立,行走㊂2岁开始出现智能及动作发育倒退,表现为不说话,呼唤名字无反应,不懂人意;手部精细动作逐渐丧失,从翻书㊁打手势和玩玩具等,到完全不能持物,生活需人照料;双手出现不自主㊁刻板的扭绞动作㊂近两年来出现磨牙,并发出声响,觉醒和睡眠时均可听到㊂既往无病理性黄疸史,无神经系统感染史,无惊厥发作史,无头部外伤史㊂家族无类似病史㊂体格检查:头围50c m ,神志清楚,营养良好,心㊁肺㊁腹无异常;四肢肌张力正常,肌力Ⅳ级,脑膜刺激征阴性,病理反射未引出;表情呆滞,对外界无反应,无人理睬时,长时间呆立或无目的的游走,步态不稳,无力爬楼;双手置于胸前,不自主㊁刻板地进行扭绞动作;时时磨牙,并发出声响㊂1.3 辅助检查 1岁时头颅C T 提示轻度脑萎缩,脑发育不全㊂1岁5个月时头颅MR I 示右侧小脑桥脑角囊肿1.2c mˑ1.5c mˑ1.7c m ,脑白质发育不良㊂2岁时头颅M R I 示右侧小脑桥脑角囊肿无明显变化㊂5岁时头颅M R I 示右侧小脑桥脑角囊肿1.3c mˑ1.7c mˑ1.8c m ,脑萎缩,脑皮质轻度变薄㊂脑电图示:双侧半球广泛的Q 波,基本节律变慢㊂眼底检查:视乳头稍苍白,边界清㊂染色体核型分析正常㊂血尿代谢筛查未见异常㊂1.4 M E C P 2基因筛查 ①基因组D N A 的提取:抽取家系成员每人外周血2m l (四元羧酸乙二胺四乙酸抗凝),采用G e n t r a 公司提供的全血基因组纯化试剂盒提取基因组D N A ,-80ħ保存;②P C R 扩增引物:M E C P 2基因外显子及其侧翼区P C R 扩增所用引物序列(5 -3 )如下㊂M E C P 2外显子1F:A A T T C C G C C C A C T A A A C C A G T C C ,M E C P 2外显子1R :C C A T C C G C C A G C C G T G T C G T C ㊂M E C P 2外显子2F :A A T A C T T G C C A G A A A T C G C C A C T C ,M E C P 2外显子2R :C A C G C T G T G G C G A C C A A G T A A C ㊂M E C P 2外显子3F :A G C C C A G A G T C C C T T G A A G T G C ,M E C P 2外显子3R :C A C C C T G GG C A C A T A C A T T T T C ㊂M E C P 2外显子4F :C A C C C T G G G C A C A T A C A T T T T C ,M E C P 2㊃599㊃‘临床荟萃“ 2017年11月5日第32卷第11期 C l i n i c a l F o c u s ,N o v e m b e r 5,2017,V o l 32,N o .11Copyright ©博看网. All Rights Reserved.外显子4R:A C C C T G A A G C C A C G A A A C T C T A A G㊂③P C R扩增:P C R反应体系:反应总体积为50μl,含D N A模板3μl(浓度为50m g/L),上下游引物各2μl(浓度20mm o l/L),2ˑP C R M i x25μl(天根)㊂P C R热循环条件:94ħ预变性3分钟,94ħ变性30秒ң62ħ退火30秒ң72ħ延伸60秒,循环30次,最后72ħ延长7分钟,2%琼脂糖凝胶电泳鉴定目的P C R产物㊂④基因测序:将P C R产物送至华大基因进行S a n g e r测序㊂应用在线S N P致病性分析软件P o l y P h e n-2和m u t a t i o n T a s t e r分析结果㊂2结果患儿家系的M E C P2基因4个外显子分析结果示:患者(女,双X染色体)携带一个同义突变c.426C >T(p.F142F),同时携带一个错义突变c.468C>G (p.D156E),见图1㊂图1患儿家系M E C P2基因外显子分析结果同义突变c.426C>T遗传自患儿的父亲,且患儿的姐姐也同时携带,但患儿的父亲及姐姐表现型均正常,说明此突变不是致病突变㊂错义突变c.468 C>G只在患儿中发现,说明此突变为自发突变㊂患儿的M E C P2基因在468位点核苷酸的胞嘧啶(c y t o s i n e,C)被置换为鸟嘌呤(g u a n i n e,G),表示为c.468C>G;相应在氨基酸156位点的天冬氨酸(a s p a r t i ca c i d,D)被置换为谷氨酸(g l u t a m i ca c i d, E),表示为p.D156E㊂使用在线S N P致病性分析软件P o l y P h e n-2和M u t a t i o n T a s t e r分析结果均显示错义突变c.468C>G为高可靠性致病突变㊂3讨论就我们所知,该突变可在E n s e m b l e数据库中查询到(P h e n C o d e:R e t t B A S E_c.468C>G),但国内未见于正式文献报道㊂R T T是一种X连锁的主要影响女性神经系统发育的遗传性疾病,目前尚无生物学指标作为确诊依据,诊断主要依靠临床表现㊂最新的诊断标准是由国际R T T研究协会在2001年诊断标准的基础上修订而来㊂2010年R T T诊断标准[2,5]如下所述:当生后出现头围增长减速应怀疑R T T可能㊂典型R T T诊断标准包括:①在一段发育倒退期后出现一定能力的恢复或稳定期;②符合所有的主要标准及排除标准;③在典型的R T T中支持标准可有可无㊂非典型R T T诊断标准包括:①在一段发育倒退期后出现一定能力的恢复或稳定期;②4条主要标准中至少满足2条;③11条支持标准中的任意5条㊂主要标准包括:①部分或完全丧失已获得的手的技能;②部分或完全丧失已获得的语言功能;③步态异常:运动功能障碍或完全丧失;④手的刻板样动作:如绞手㊁拍手㊁咬手㊁洗手㊁搓手等㊂典型R T T的排除标准包括:①围生期或生后获得性脑损伤,神经代谢性疾病或者严重感染导致的获得性神经病变;②出生后前6个月有严重的精神运动发育异常㊂不典型R T T的支持标准包括:①清醒期呼吸异常;②清醒期磨牙;③睡眠节律紊乱;④肌张力异常;⑤周围血管舒缩障碍;⑥脊柱侧凸或脊柱后凸;⑦生长发育迟缓;⑧手足厥冷㊁细小;⑨不合时宜的发笑或尖叫发作;⑩痛觉敏感性降低;췍眼神交流强烈㊂研究表明不是所有R T T患儿都有生后头围增长减速,因此2010年最新诊断标准特别指出,凡是生后出现头围增长减速的均应考虑R T T可能[2]㊂临床上将R T T分为典型和不典型两大类㊂典型的R T T包括4个阶段:第一阶段,生后6个月,生长发育迟滞期,可出现头围增长减速;第二阶段,多发生在生后1~4岁,智能及动作发育倒退期,可出现手的刻板样动作㊁孤独症等表现;第三阶段,多发生在生后2~10岁,部分技能的恢复期或稳定期,可伴有癫痫(30%~80%)㊁呼吸异常㊁胃食管反流(15%)等症状;第四阶段,运动能力的进行性退变期,主要表现为共济失调,严重者可出现脊柱的侧凸或后凸,四肢失用导致的肌肉萎缩或畸形等[6-7]㊂不典型R T T 主要有3种类型,分别为语言保留型㊁早发惊厥型㊁先天型[6-7]㊂近年研究表明M E C P2基因㊁C D K L5和叉头框蛋白G1基因(F o r k h e a db o xG1,F O X G1)的突变[4]均可导致R T T㊂其中80%[3]的R T T是由于㊃699㊃‘临床荟萃“2017年11月5日第32卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r5,2017,V o l32,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.M E C P2基因的突变导致,包括95%~97%典型病例和50%~70%不典型病例[7],在部分先天型和早发惊厥型不典型R T T中可发现F O X G1基因及C D K L5基因突变[8]㊂编码甲基C p G结合蛋白2的基因位于人类染色体X q28上,包含4个外显子,主要突变位置为M E C P2外显子3和4,其中M E C P2外显子1的突变可导致典型的R T T,但突变检出率低;M E C P2外显子2的突变目前尚未见文献报道[9]㊂据张晓英等[8]的临床研究表明21例R T T患儿中95%(20例)患儿的基因突变发生在第4或第3外显子,仅1例涉及第1外显子,未检出第2外显子,此结论与上述描述基本相符㊂M E C P2基因的突变类型具有多样性,包括点突变㊁插入㊁剪切位点突变㊁小缺失及大片段缺失等,其中点突变最常见,常见的点突变有8种,分别为p.R168X,p.T158M,p.R270X,p.R255X, p.R306C,p.R294X,p.R133C及p.R106W[8,10]㊂甲基C p G结合蛋白2是一种高度丰富的染色质结合蛋白,该蛋白共有486个氨基酸,包括2个主要的功能域:即甲基化C p G结合区(M B D)和转录抑制区(T R D)[11-12]㊂M B D具有维持蛋白结构稳定的作用,M E C P2的突变可降低M B D稳定性,导致M E C P2的功能障碍㊂T R D是M E C P2作为转录抑制物的主要连接域,介导转录水平的负性调节功能,M E C P2功能丧失,可能导致其他基因的过度表达,导致中枢神经系统成熟障碍[5]㊂M E C P2蛋白分布广泛,在中枢神经系统尤其丰富㊂刘卫鹏等[13-14]认为M E C P2蛋白可通过调控脑源性神经营养因子的表达而影响突触发育和神经元可塑性,进而引起脑发育障碍和认知运动功能落后㊂近年来研究人员通过构建M E C P2敲除小鼠[15]来研究M E C P2基因的突变导致R T T的机制,但对于其具体的作用机制及M E C P2的靶基因尚无明确的结论㊂迄今为止,R T T尚无有效的临床治疗手段,主要通过个体化治疗来改善相应的临床症状,有物理疗法㊁言语疗法㊁音乐疗法㊁药物疗法㊁手术疗法等㊂物理疗法即通过有目的的运动来预防或减轻肌肉萎缩㊁骨骼畸形等㊂言语疗法和音乐疗法均可有助于促进患儿与外界的交流㊂在药物治疗方面,Y u g e 等[16]认为胃饥饿素可改善肌张力障碍,减少震颤发作;丙戊酸虽能控制癫痫发作,但也3倍的增加了骨折的风险,相比之下拉莫三嗪则是更好的选择[17];重组人胰岛素样生长因子1,在改善呼吸暂停和焦虑情绪方面的疗效是肯定的[6,18]㊂关于手术疗法,刘卫鹏等[13]通过人神经前体细胞移植术证实患儿治疗前后的临床症状无进行性加重,提示人神经前体细胞可以延缓病情的进展㊂R T T主要是由M E C P2基因突变导致的遗传性疾病,从原理上来讲,基因治疗是行之有效的治疗手段,可从根源上治疗此疾病㊂因此,未来我们研究的重点方向是继续深入研究M E C P2基因突变导致R T T的发病机制,并由此为出发点,找到治疗R T T 的有效方法㊂参考文献:[1] R e t t A.O n a u n u s u a l b r a i n a t r o p h y s y n d r o m e i nh y p e r a mm o n e m i a i nc h i l d h o o d[J].W i e n M e d W o c h e n s c h r,1966,116(37):723-726.[2] N e u lJ L,K a u f m a n n W E,G l a z e D G,e ta l.R e t ts y n d r o m e:R e v i s e dd i a g n o s t i c c r i t e r i a a n dn o m e n c l a t u r e[J].A n nN e u r o l, 2010,68(6):944-950.[3] K r i s h n a r a j R,H o G,C h r i s t o d o u l o uJ,e ta l.R e t t B A S E:R e t ts y n d r o m e d a t a b a s e u p d a t e[J].H u m M u t a t,2017,38(8):922-931.[4] G u e r r i n iR,P a r r i n i E.E p i l e p s y i nR e t t s y n d r o m e,a n dC D K L5-a n dF O X G1-g e n e-r e l a t e d e n c e p h a l o p a t h i e s[J].E p i l e p s i a,2012,53(12):2067-2078.[5]商婷婷,李廷玉.R e t t综合征发病机制研究及治疗进展[J].儿科药学杂志,2015,21(3):45-49.[6] D z i w o t aE,F ałk o w s k aU,A d a m c z y kK,e t a l.S i l e n t a n g e l s t h eg e n e t i c a n dc l i n i c a la s p e c t so fR e t ts y n d r o m e[J].C u r rP r o b lP s y c h i a t r y,2016,17(4):282-296.[7] N a g u y A,Y a h y aB.R e t ts y n d r o m e-c u r r e n ts t a t u sa n df u t u r eD i r e c t i o n s[J].P e d i a t rN e u r o l,2017,70(5):e5-e6.[8]张晓英,赵滢,包新华,等.中国人群R e t t综合征的遗传特点与机制研究[J].中华医学遗传学杂志,2014,31(1):1-5. 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Rett综合征
疾病概述：
Rett综合症（RS），也叫做雷特综合征、头小综合征，是一种女孩儿特有的广泛性发育障碍，属于神经系统的严重失常现象，它严重影响儿童精神运动发育，发病率为1/10000-1/15000，具有遗传性。

临床症状：
该病症主要累及女孩，会影响到患者的运动，导致患儿智力下降，为交流障碍，语言障碍，刻板行为，手脚失用，共济失调以及产生孤独症等，严重影响儿童的健康生长发育。

遗传方式：
X染色体的RS患儿以散发为主，家系病例只占1%，这使判断RS的遗传方式较为困难，目前对这一问题尚无定论。

由于患儿以女性为主，男性很少受累，1983年Hagber等曾提出RS为X连锁显性遗传，半合子男性胚胎致死。

致病机理：
目前主流观点认为Rett综合征是由位于X染色体上的MECP2基因突变造成的。

40%-80%的RETT综合征患者均有MECP2基因突变，MECP2基因编码合成的蛋白叫作甲基化结合蛋白2（MeCP2蛋白），它具有抑制其它基因表达的功能。

MECP2基因突变后丧失了调节其它基因表达的功能，这样本该被MeCP2抑制的基因在错误的时间与部位表达，造成了神经功能的异常。

其临床特征易与孤独症混淆，检测MECP2基因的突变情况，可有助于疾病的确诊。

相关检测项目：。