抗结核药物的研究进展

综　述文章编号:100128689(2005)0420250204抗结核药物的研究进展和发展趋势Trends and advances i n an tituberculosis agen ts陆宇　段连山L u Yu and D uan L ian 2shan(北京市结核病胸部肿瘤研究所,　北京101149)(Beijing T uberculo sis and T ho racic T umo r R esearch Institute ,　Beijing 101149) 摘要:　结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。

缩短疗程,提高M DR 2TB 疗效及对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗是开发新抗结核药物要实现的目标。

口恶唑烷酮类、硝基咪唑并吡喃类等药物是近年发现的新药,利用功能基因组学,蛋白质组学等加速药物筛选、有效传递药物至靶位的药物载体、联合抗结核药物的免疫辅助治疗剂等也是抗结核病药物的发展趋势。

关键词:　结核;　抗结核药物;　药物筛选;　载体中图分类号:R 978.3 文献标识码:A收稿日期:2004207227作者简介:陆宇,女,生于1971年,博士,助理研究员。

主要从事抗结核药物药理学研究。

结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,是严重的全球性健康问题。

抗结核药物是结核病化学治疗的基础,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。

结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的短程化疗曾取得令人瞩目的成就。

人类迈入新世纪的今天,现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。

目前,结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性,人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深入及新兴技术的发展,为抗结核药物的研究提供条件。

耐药结核病的治疗及其进展耐药结核病指病原体对抗结核药物产生耐受性的疾病状态，已成为当前全球重要公共卫生问题。

根据当前流行性病学分析，全球结核病总耐药率高达20%，耐多药率达到5%。

2018-2019年全国对治疗结核病药物产生耐药性的调查结果表明，我国肺结核患者对多种药物产生耐药性的概率已经＞8%。

故研究耐药结核病的治疗具有非常重要的意义。

耐药结核病治疗新药速递1.PretomanidPretomanid 是一种口服硝基咪唑类药物，具有体外和体内抗结核分枝杆菌（MTB）活性。

它通过抑制分枝菌酸生物合成杀死活性MTB，阻断细胞壁的产生。

近期，《临床微生物学与感染》发表的一篇纳入8项有关pretomanid治疗利福平耐药结核病的Meta分析研究数据表明，Pretomanid在0-14天、0-2天、0-7天均有良好的早期杀菌活性（表1）。

表1含Pretomanid方案对结核分枝杆菌的早期杀菌活性2.DelpazolidDelpazolid是一种新型恶唑烷酮类药物，已在疗效和毒性的方面进行了非临床研究以及1期临床研究。

Delpazolid对革兰氏阳性菌（包括结核分枝杆菌）具有体外活性。

近期，《抗菌物和化学疗法》发表的一篇研究评估了Delpazolid在结核病患者中的杀菌活性、安全性和药代动力学。

79名年龄在19~79间的受试者被随机分配至各治疗组，应用delpazolid 800 mg QD，400 mg BID，800 mg BID，1200 mg QD和异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇（HRZE）方案以及利奈唑胺600mg BID进行活性对照。

结果表明应用delpazolid 800mg QD, 400mg BID, 800mg BID，和1,200mg QD 后菌落形成单位（log-CFU）平均每天下降值分别为0.044±0.016，0.053±0.017，0.043±0.016和0.019±0.017：而应用HRZE和利奈唑胺（600mg BID）后1og-CFU平均每天下降值分别为0.192±0.028和0.154±0.023（表2）。

抗结核病新药研发进展抗结核病新药研发进展结核病是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，主要影响肺部，但也可以影响其他部位。

据世界卫生组织的统计数据，2019年全球有10百万人患有结核病，其中有1.4百万人死亡。

结核病问题仍然是世界面临的健康挑战之一。

现有的结核病药物疗法需要长期治疗，并且长期的药物使用会导致耐药性出现。

本文将介绍一些新的抗结核病药物的研发进展。

BedaquilineBedaquiline是一种新型结核病药物，于2012年获得欧盟批准，并于2013年在美国上市。

它是第一个被世界卫生组织推荐的结核病药物，用于治疗多药耐药结核病和广泛耐药结核病。

Bedaquiline通过抑制ATP合成降低菌体代谢，从而达到抗击结核菌的作用。

据研究表明，Bedaquiline治疗广泛或多药耐药结核病的疗效显著，获得了全球医学专家的认可。

PretomanirPretomanir是一种结核病新药，于2019年5月获得美国FDA批准上市。

它与Bedauiline和Linezolid组合使用，三药联合治疗对于治愈多药耐药结核病的患者有很大的帮助。

Pretomanir通过抑制mycolic acid合成来杀死结核菌，并显著提高了治愈患者的疗效。

研究表明，Pretomanir联合使用Bedauiline和Linezolid，可以缩短治疗的周期，减少药物使用的时间和副作用。

SutezolidSutezolid是一种治疗结核病的新型药物。

它和生物反应修饰剂Liniskin组合使用，可以显著缩短治疗时间和副作用时间。

Sutezolid具有广泛的抗微生物谱，对多种微生物菌株具有杀菌作用，同时具有良好的组织渗透性，可以在肺部和外周组织中起到作用。

有研究显示Sutezolid可以在八周内治愈多重耐药结核病。

TBAJ-587TBAJ-587是一种针对结核病的新型药物。

它通过抑制蛋白质合成从而杀死结核菌，研究显示，TBAJ-587能够在低浓度下杀死菌体，减少治疗的时间和副作用。

doi:10.3969/j.issn.1673-5013.2020.10.009抗菌胧台疗结核分枝杆菌感染的研究进展▲郑晓雪杨雅琪王星胡李倩△(潍坊医学院医学检验学系，山东潍坊261053)［摘要］:人类结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)复合群感染所引起的传染病，是世界上最致命的传染病之一。

近年来问题越来越突出，包括多重耐药MTB和广泛耐药MTB菌株在内的耐药MTB在人群中广泛传播，成为治疗结核病的一大难题，严重制约着全世界结核病的防控和治疗。

与许多其他细菌不同，MTB的耐药性主要是通过特定耐药相关基因的突变获得的。

这类突变具有度多样性，导致耐药临床分离株的耐药多样性，因此开发新的治疗药和治疗方案，对于缩短结核病的病程、提高结核病的治愈率很有必要。

抗菌肽(antibacterialpeptide，AMP)是生物体防御系统产生的一类小分子肽，不仅能直接抑制和杀灭病原微生物，还具有多种免疫调节活性，是免疫系统的重要组成部分。

AMP是对抗多重耐药细菌引起的严重感染的一种相对新的武器，被认为是抗多重耐药细菌的重要防线。

在新抗菌剂的研究中，AMP越来越受到关注。

本文综述了MTB的耐药现状，AMP作用于多重耐药MTB的机制和优点，近年来AMP在治疗结核病方面的应用，论证了AMP治疗多重耐药MTB感染的可行性和有效性。

［关键词］结核病；结核分枝杆菌；耐药；抗菌肽结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)引起的一种危害人类健康的慢性致死性疾病，其致死率高于艾滋病的致死率［1］o近年来MTB耐药性问题日益严重，解决耐药MTB问题已刻不容缓。

据最新数据显示，2017年全球结核病新发病患者达1000万；有55.8万患利福平耐药结核病，其中82%患多重耐药结核病叫我国结核病年发病人数约为160万，居全球第二位，占全球新发病数的9%，占利福平耐药和多重耐药结核总数的13%［3］。

利福平药物的研究进展（石家庄学院化工学院，河北石家庄050035）摘要：利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性，在临床上要紧用来作为肺结核病的医治药物。

本文要紧介绍了利福平药物的研究进展。

关键词：利福平;结核分枝杆菌;利福霉素利福平（rifampicin,RIF）为利福霉素类半合成抗生素衍生物，是目前医治结核病最有效的药物之一。

该药对结核分枝杆菌和部份非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。

利福平与依托DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，避免该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录进程，使DNA和蛋白的合成停止。

一、利福平的发觉进程利福平发明于1965年，利福平的发觉使结核病的医治又发生了一次更大的飞跃, 有的专家对利福平的抗结核作用评判超级高，以为此刻抗痨医治已进入利福平常代，并以为过去要手术医治的结核病，有了利福平完全能够不需手术而把病情操纵下来。

咱们在实际工作中，已证明利福平是一种专门好的抗痨药。

二、利福平的理化性质利福平(Rifampicin ,RFP)-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素。

本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末，无臭、无味，在氯仿中易溶，在甲醇中溶解{2}.利福平为脂溶性药物，在水中%）[4]RFP的结构式如下：利福平的紫外吸收特点：取干燥至恒重的RFP适量，加甲醇制成必然浓度的溶液，以甲醇作空白，于200~600nm的波长范围内进行紫外光谱扫描，结果如以下图【3】：3、利福平的药理及药效利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。

该药对结核分枝杆菌和部份非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。

利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等。

贝达喹啉治疗结核病的研究进展彭蔚;黎友伦;彭丽【摘要】结核病依然是全球重大公共卫生问题.耐多药和广泛耐药结核病的出现与蔓延是结核病控制面临的一大挑战.目前WHO推荐用于治疗耐药结核病的化疗药物存在种类少、疗效欠佳、不良反应多、疗程长等不足,因此,开发新型作用机制的抗结核药势在必行.贝达喹啉,靶点为分枝杆菌ATP合成酶,具有作用机制新颖、耐药率、半衰期长、特异性高、抗菌活性强、缩短耐多药结核病疗程,安全性良好等优点,但是同时也存在难以解释的高致死率等缺陷.本文主要从抗菌及耐药机制、药代动力学、抗菌活性、临床试验、安全性方面综述贝达喹啉治疗结核病的研究进展.【期刊名称】《中国人兽共患病学报》【年(卷),期】2015(031)002【总页数】5页(P174-178)【关键词】结核病;贝达喹啉;耐药结核病【作者】彭蔚;黎友伦;彭丽【作者单位】重庆医科大学附属第一医院呼吸内科,重庆 400016;重庆医科大学附属第一医院呼吸内科,重庆 400016;重庆医科大学附属第一医院呼吸内科,重庆400016【正文语种】中文【中图分类】R378WHO在2013结核病报告中指出2012年约860万结核病例，而由结核病引起的死亡人数达130万。

抗结核资源有限、DOTS策略执行不当及病人依从性差等是结核病控制的屏障。

自1963年以来，几乎没有新的抗结核药物用于结核病治疗。

贝达喹啉(bedaquiline，BDQ)[1-3]，又称TMC207、R207910、J，商品名：斯耐瑞(Sirturo)，作为联合方案中的一部分，用于其他治疗手段无效的成人耐多药肺结核(multidrug resistance pulmonary tuberculosis,MDR-PTB)，在我国也适用于成人(前期)广泛耐药肺结核(pre-)extensively drug resistance pulmonary tuberculosis , (pre-)XDR-PTB)，是到目前为止最有前途的抗结核病新药之一。

脊柱结核药物治疗的最新研究进展摘要脊柱结核是一种由结核分枝杆菌引起的严重感染，近年来其药物治疗取得了显著进展。

新型抗结核药物如贝达喹啉和德拉马尼在治疗耐药性结核方面显示出显著疗效。

药物组合疗法通过联合使用多种药物提高了治疗效果，减少了耐药性。

纳米技术在药物递送中的应用提高了药物的生物利用度和靶向性，减少了不良反应。

个体化治疗方案基于基因检测和药物敏感性试验，优化了药物选择和剂量，提高了治疗效果。

免疫治疗作为一种新兴的治疗方式，通过增强患者的免疫系统，提高了治愈率和减少复发风险。

本文综述了近年来脊柱结核药物治疗的最新研究进展，旨在为临床治疗提供参考。

一、新型抗结核药物的开发新型抗结核药物的开发是近年来脊柱结核药物治疗研究的重点之一。

贝达喹啉和德拉马尼是近年来开发出的两种新型抗结核药物，它们在治疗耐药性结核方面显示出了显著的疗效。

贝达喹啉是一种新型的抗结核药物，主要作用于细菌ATP合成酶，通过抑制ATP合成酶的活性，从而抑制细菌的能量供应，最终导致细菌死亡。

研究表明，贝达喹啉在治疗耐药性结核时，能够显著提高治愈率，缩短治疗时间，并减少不良反应。

这使得贝达喹啉成为治疗耐药性结核的重要药物之一。

德拉马尼也是一种新型抗结核药物，主要通过干扰细菌的细胞壁合成来发挥作用。

与贝达喹啉类似，德拉马尼在治疗耐药性结核时也显示出显著疗效。

研究表明，德拉马尼能够提高治疗的成功率，并且在与其他抗结核药物联合使用时，可以进一步增强治疗效果。

二、药物组合疗法的优化药物组合疗法是近年来脊柱结核治疗研究的另一个重要方向。

通过联合使用多种药物，可以提高治疗效果，减少耐药性，缩短治疗时间。

以下是几种主要的药物组合疗法：贝达喹啉和线唑烷酮的联合使用。

研究表明，贝达喹啉和线唑烷酮的联合使用能够显著提高对耐药性结核的治疗效果。

这种联合方案不仅能够缩短治疗时间，还能降低副作用风险。

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺与新型药物德拉马尼和莫西沙星的联合使用。

DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.02.007·综述·莽草酸激酶作为抗结核分枝杆菌药物发现靶标的研究进展李蒙，代晓伟，卞聪，朱小红，司书毅，李妍，姜威近年来，随着结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）单药耐药（SDR-TB）、多药耐药（MDR-TB）和广泛耐药（XDR-TB）菌株的不断出现和蔓延，使得传统抗结核药物的临床有效率不断下降，结核病也因此再次成为严重危害人类健康和公共安全的传染性疾病[1-5]。

研发新型抗结核药物，解决结核病治疗所面临的难题成为控制结核病疫情的当务之急。

针对传统药物进行结构优化或是通过对现有药物进行组合获得新的组剂，相对而言是获得抗结核新药的捷径，由此获得的新药在特定情况下可提高治疗效率，但由于此类药物在化学结构和作用机制上与传统药物无明显差异，导致其不能有效地避开MTB 的耐药机制，对高水平耐药结核菌无效，仍然不能有效地治疗耐药结核病[6-9]。

因此发现新的药物靶标进而发现新的先导药物成为抗结核药物研发的重要方向。

莽草酸途径是细菌、真菌、藻类、高等植物等合成必需芳香族氨基酸的必需途径，该途径合成的分支酸是合成色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸以及叶酸、泛酸和奎宁酸等芳香型化合物的前体物质[10]。

人体内并不存在莽草酸途径中各个酶的编码基因，而且目前尚未有以莽草酸途径为靶标的抗结核药物应用于临床，以莽草酸途径的关键酶为靶标的抗结核药物可能具有有效、低毒且无交叉耐药的优势，因此莽草酸途径中的关键酶作为新型抗结核药物靶标引起了研究者的广泛关注[11-15]。

目前已经发现多个以莽草酸途径中的关键酶为靶标的具有抗结核活性的药物，其中多数为莽草酸激酶（shikimate kinase，SK）抑制剂，该激酶被认为是莽草酸途径中最具有潜力的药物研发靶标[16]。

本文就近年来结核分枝杆菌莽草酸激酶（MtSK）结构和功能相关研究及其抑制剂的发现等方面作简要综述，为新型抗结核药物的研发提供参考。

中国药房2015年第26卷第4期China Pharmacy 2015V ol.26No.4＊主管药师，硕士。

研究方向：临床药学。

电话：0631-8981201。

E-mail ：congyikexu@#通信作者：副主任药师，硕士。

研究方向：临床药学。

电话：0631-8472309。

E-mail ：yangshaohui-1975@ 结核病是由结核分枝杆菌（MTB ）引起的感染性疾病。

目前，因未完成足够疗程、不合时宜的治疗方案以及剂量不足等综合因素导致的多重耐药、广泛耐药结核发病率呈明显的上升趋势。

据世界卫生组织（WHO ）提供的数据显示，2012年全球共约有860万例结核病患者，并有130万例患者死于结核疾病，且多重耐药结核患者数目增长迅速，2012年全球新感染多重耐药结核的患者可达到45万例[1]。

抗结核治疗形势严峻，亟需研发出疗效确切、治疗周期短的新型抗结核药。

笔者以“抗结核新药”“Tuberculosis new drug ”等为关键词，组合查询2005年1月至2014年2月PubMed 、维普中文科技期刊数据库中有关抗结核新药的研究文献。

结果共查阅文献约130篇，得到有效文献45篇。

现就各类新型抗结核药及抗结核候选药物的研究进展进行综述。

1抗结核药的分类、用法及全球抗结核策略临床上应用的抗结核药，根据其作用特点可分为对结核杆菌有杀灭作用的药物和对结核杆菌有抑制作用的药物2类。

其中，前者包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、链霉素、阿米卡星、环丙沙星、左氧氟沙星等；后者包括乙胺丁醇、对氨基水杨酸等[2]。

目前，一般采用3～4种抗结核药联用、持续治疗6～8个月的抗结核治疗方案。

进入20世纪90年代，WHO 推荐以短程化疗为基础的现代结核病控制策略（DOTS ），以保证患者能规律用药，提高其治愈率，使全球结核病疫情得到了有效控制。

但伴随多重耐药结核、广泛耐药结核菌的迅速发展，DOTS 策略难以应对日趋复杂的临床治疗要求，于是在2006年，WHO 在实施DOTS 策略的基础上进一步探索实施了“遏制结核病策略（Stop TBstrategy ）”[3]。

抗结核药物的研究进展【摘要】目的：了解抗结核药物的最新研究进展。

方法：收集文献资料报道。

结果：目前国内外已研发了一批临床疗效较好抗结核药物。

结论：抗结核新药的使用，有利于临床疗效的提高。

【关键词】抗结核；药物治疗；研究进展【中图分类号】r978.3 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2012）09-0562-01结核病是由结核分支杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部受累形成肺结核最为常见。

是一种常见的传染病之一，对人类健康及生命构成严重的威胁。

结核病的治疗主要是依靠抗结核药物的研究与开发，目前国内外已研究开发了一批临床疗效较好的药物。

本文综述当前正在临床使用及开发的抗结核病的药物。

1 利福喷丁（rifapenfine）与利福布汀（nifabufin）该药均为利福霉素的衍生物，但杀菌效果不及利福平。

利福喷丁的蛋白结合率可达98%～99%。

在组织中停留时间长，消除比较利福平长4～5倍，是一种长效抗结核药物。

1周给药1～2次，每次500～600mg。

利福布汀的妥脂性，透过细胞壁和干扰dna生物合成的能力高于利福平。

2 帕司烟肼（pasiniazidl）该药以特殊方法将异烟肼与对氨基水杨酸分子化学结合，动物实验结果表示，比异烟肼的效果高5倍，而且毒性低，耐受性良好，容易服用，耐药发生率低。

更适合儿童患者的治疗。

3 硝基咪唑类近年开发的5-硝基咪哇衍生物作为抗结核药物具有较好的前景。

如cgl17341体外抗结核杆菌活性优于链霉素，与异烟肼、利福平相当，对结核杆菌敏感的菌株mic为0.1～0.3ug/ml。

4 新型大环内脂类药物本类药物具有抗结核分枝杆菌作用，作用机制是与细胞内核蛋白体的sos亚基可逆性结合，干扰组菌蛋白质的合成。

新型大环内脂类药物红霉素，克拉霉素、阿霉素，这些药物的共同特点是对酸稳定，口服易吸收，组织穿透性好，药物在组织和细胞内浓度远高于血药浓度，并都具有增长的特点。

新型肺结核药物研究进展及未来发展趋势展望近年来，肺结核已成为全球最严重的传染病之一，给人类健康和社会发展带来了巨大威胁。

传统抗结核药物的长期应用逐渐出现耐药问题，迫使研究人员加大对新型肺结核药物的研发力度。

本文将对近年来新型肺结核药物的研究进展进行介绍，并展望未来的发展趋势。

一、第一类新型肺结核药物第一类新型肺结核药物主要包括呋塞米胺、利福平和康唑胺三种。

这些药物的研发主要是针对传统抗结核药物的耐药问题而进行的。

呋塞米胺通过抑制结核杆菌的酮酸还原酶，发挥杀菌作用；利福平则通过抑制结核杆菌的蛋白质合成，对多种耐药菌株有效；康唑胺则是一种依靠抗真菌作用来杀灭结核杆菌的药物。

然而，尽管这些药物在初步临床试验中表现出一定的杀菌活性和安全性，但由于其毒副作用和不良反应，使得它们在临床局限被应用，并无法完全替代传统抗结核药物。

二、第二类新型肺结核药物第二类新型肺结核药物的研究主要集中在抗结核的蛋白质和肽类药物上。

这些药物具有针对不同的靶点，从而对结核杆菌起到杀灭或抑制作用。

以同类肽(TLP)为例，它能够与结核杆菌细胞膜上的特异性受体结合，干扰细胞膜的带电状况，从而抑制结核杆菌的生长和多种耐药菌株的复发。

此外，还有一类叫做靶向T脂质的新型蛋白质药物，它能够在肺泡，支气管和组织液中积累，发挥杀菌作用。

这些药物的研发和临床前试验证明了它们在杀菌活性和抑菌效果上的潜力。

尽管第二类新型肺结核药物在相关的试验中取得了一些积极的结果，但仍然需要进行更多的研究，以进一步验证其有效性和安全性。

三、新型肺结核药物的未来发展趋势展望未来，新型肺结核药物的研发将主要集中在以下几个方面：1. 靶向机制的研究：针对结核杆菌内部的特定靶点，开发更加准确和有效的药物，以提高药物的杀菌活性和抑菌效果。

2. 药物组合的研究：因结核菌的耐药问题，研究人员将会探索多种药物的组合应用，以减少耐药性的发生，提高治疗效果。

3. 药物给药系统的研究：尽管新型肺结核药物在体内显示出了一定的疗效，但由于给药系统的局限，其在人体内的分布和药效等问题仍然有待解决。