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ICH常用有机溶剂分类及残留限度2009-12-04 11:50残留溶剂无防治作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。
药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。
该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。
该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。
美國藥典通則<467>殘留溶劑的檢測<467> RESIDUAL SOLVENTSSpectrum 质检部斯百全化学（上海）有限公司800.720.5720 通則適用範圍•所有藥品原料，輔料，製劑中可能存在的溶劑通則目標•為病人的安全，規定藥品中可接受的殘留溶劑量殘留溶劑分類•一類（class 1）: 已知會產生不可接受毒性的一些溶劑（Solvents that are know to cause unacceptabletoxicities）•二類（class 2）：與並不嚴重毒性相關的一些溶劑（Solvents associated with less severe toxicity）•三類（class 3）：較少毒性的溶劑（Less toxic solvents ）•其他殘留溶劑：無足夠毒理學數據（Other residual solvents）未列在本通則的溶劑怎麼處理？•當工廠使用經法定監管機構批准使用的未在本通則中羅列的新溶劑時，工廠有責任告知USP 在該品種標準中這一溶劑的鑒定、限度、測試方法，USP將會在個論中加上這一項。
•ICH 認可的新溶劑，USP將直接加在該通則中。
測試範圍•使用過的溶劑•生產或純化過程中產生的溶劑測試方式•直接測最終產品•或者各成份累加：如果各成分累加的值大于本通则的限度，则需测最终产品。
Colchicine秋水仙堿•Colchicine•C22H25NO6 399.44•Acetamide, N-(5,6,7,9-tetrahydro-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxobenzo[a]heptalen-7-yl)-, (S)-.Colchicine[64-86-8].•»Colchicine is an alkaloid contained in various species of Colchicum and in other genera. It contains not less than 94.0 percent and not more than 101.0 percent of C22H25NO6, calculated on the anhydrous, solvent-free basis.•Caution—Colchicine is extremely poisonous.•Packaging and storage—Preserve in tight, light-resistant containers.•USP Reference standards 11—USP Colchicine RS.•Identification, Infrared Absorption 197K—[note—Disregard any peak occurring at 1735 cm1.]•Specific rotation 781S: between 240 and 250, calculated on the anhydrous, solvent-free basis. Test solution: 10 mg per mL, in alcohol. •Water, Method I 921: not more than 2.0%.•Limit of colchiceine—To 5 mL of a solution (1 in 100) add 2 drops of ferric chloride TS: no definite green color is produced. •Limit of ethyl acetate—Internal standard solution—Dilute 0.5 mL of n-propyl alcohol with water to 100.0 mL. •Standard solution—Pipet1 mL of ethyl acetate and 0.5 mL of n-propyl alcohol into a 1000-mL volumetric flask, add water to volume, and mix. Each mL of Standard solution contains 0.90 mg of ethyl acetate.•Test solution—Place about 250 mg of Colchicine, accurately weighed, in a 10-mL volumetric flask, dissolve in about 8 mL of water, and add 1.0 mL of Internal standard solution. Add water to volume, and mix.•Procedure—Determine appropriate sensitivity settings on a gas chromatograph (see Chromatography 621) fitted with a 4-mm ×1.5-m column packed with 20% (w/v) phase G14 on support S1, maintaining the column temperature at75, using nitrogen as the carrier gas, and using a flame-ionization detector. Inject the Standard solution and the Test solution, determine the peak height for ethyl acetate relative to the peak height for n-propyl alcohol, and calculate the percentage, by weight, of ethyl acetate in the portion of Colchicine taken: not more than 8.0% is found.•Chromatographic purity—The sum of the responses of any peaks other than that due to colchicine, eluting within 1.5 times the retention time for colchicine, is not more than 5.0% of the sum of all responses, obtained as directed in the Assay.•Residual solvents 467: meets the requirements, except that the limit of chloroform is 100 ppm.二類溶劑計算選項•選項1：Dose ≤10g/dayConcentration（ppm）=（1000ug/mg ×PDE）/dose•選項2：根據藥品實際情況直接計算PDE是否符合要求，若超出限度則需測試。
<467> RESIDUAL SOLVENTS残留溶剂(Chapter under this new title—to become official July 1, 2008)（这个新名称下的通则----2008年7月1日起生效）(Current chapter title is <467> Organic Volatile Impurities)（当前通则名称是<467>有机挥发性杂质）INTRODUCTION介绍This general chapter applies to existing drug substances, excipients, and products. All substances and products are subject to relevant control of solvents likely to be present in a substance or product.本通则适用于现有原料药、辅助剂、成药。
所有原料药和成药均需对可能存在其中的溶剂进行控制。
Where the limits to be applied comply with those given below, tests for residual solvents are not generally mentioned in specific monographs because the solvents employed may vary from one manufacturer to another.在所适用的限度与下面所述相符的情况下，残留溶剂检测一般不在具体各论中提及，因为每个生产商所使用的溶剂可能都不相同。
The objective of this general chapter is to provide acceptable amounts of residual solvents in pharmaceuticals for the safety of the patient. The general chapter recommends the use of less toxic solvents and describes levels considered to be toxicologically acceptable for some residual solvents.本通则的目的是为了保障病人的安全，提供在药物中残留溶剂的可接受数量。
[467]有机挥发性杂质残留溶剂限度根据药典要求，药品中残留溶剂定义：在药物或赋形剂制造或使用过程中，或药物制剂生产过程中残存的有机挥发性物质。
目前制药技术不能完全去除残留溶剂。
药物或赋形剂合成中选择适当的溶剂可提高得率，或获得某些特性如晶型、纯度和溶解性。
因此，合成中所用溶剂有时可能是危险因素。
本章节不包括涉及用于组分的溶剂或溶剂化物。
尽管如此，以上产品仍应标明所含溶剂含量并证明对人体安全。
由于残留溶剂不用于治疗用途，因此应尽可能除去，以符合药物、赋形剂和产品规格要求、GMP或其他质量标准。
药物制剂中所含溶剂不得高于安全性评价规定限度。
众所周知，药物、赋形剂、药物制剂不应含能引起不可逆毒副作用（Ⅰ级，见表1）的残留溶剂，除非证明有很好的风险-效益比。
应对引起次级严重毒副作用的残留溶剂（Ⅱ级，见表2）规定限度，以防止病人发生潜在的不良反应。
理想状态下，应尽可能使用低毒性溶剂（Ⅲ级，见表3）。
本章节所有溶剂列表见附录1。
下述表格及限度并不代表全部。
当医药工业发展需使用其他溶剂情况下，应将新溶剂添加到列表中。
当药物、赋形剂、药物制剂生产和纯化过程中残留已知有机溶剂时，应依法检查溶剂限度。
本限度检查仅检查用于制造和纯化加工所用的溶剂。
虽然制造商可能选择测试药物，我们可采用累积法从制造工艺水平计算产品中残留溶剂。
如残留溶剂计算结果等于或低于本章节规定限度，可不进行残留溶剂检查。
如残留溶剂计算结果高于本章节规定限度，仍需检查残留溶剂限度以确定是否精加工降低了有关溶剂水平至可接受量。
如残留溶剂为制造所用溶剂，必须检查药物制剂残留溶剂限度。
附录2为有关残留溶剂的相关背景资料。
根据安全评估残留溶剂分类国际化学安全机构用术语“可忍受日摄食量”（TDI）描述有毒化学物质残留限度。
世界卫生组织和其他国家和国际卫生机构用术语“可接受日摄食量”（ADI）来描述残留限度。
术语“允许日接触量”（PDE）定义为根据药效学残留溶剂可接受摄入量，避免与ADIs混淆。
美国食品中农药残留限量标准美国农药残留容许量标准主要由美国环保局（EPA）负责制定，在美国联邦法规汇编（CFR）第40篇―环境保护‖第180节―化学农药在食品中的残留容许量与残留容许量豁免‖公布。
该节包括5个分节，即A分节―定义和解释性法规‖、B分节―程序性规定‖、C分节―具体容许量‖、D分节―容许量豁免‖及E分节―不需要制订限量的农用化学物‖。
C分节，D分节及E分节部分数据可在数据库中查询。
A分节，B分节，D分节及E分节部分内容见附件1。
同时，美国食品药品管理局（FDA）对食品和饲料中的不可避免的农药残留制定了行动水平（Action level），在FDA符合性政策指南（CPG Sec. 575.100）公布（附件2）。
此外，美国联邦法典（US Code）第21篇―食品和药品‖第9章346a部分（附件3）还对农药残留容许量以及残留容许量豁免的原则性问题进行了规定，如规定含有无残留容许量标准或者残留容许量豁免农药的食品不安全等。
附件1美国联邦法规汇编（CFR）第40篇“环境保护”第180节化学农药在食品中的残留容许量与残留容许量豁免A分节定义和解释性法规§ 180.1 定义和解释。
(a) 管理者，如无限定条件，则指环境保护局的管理者。
(b) 机构，如无限定条件，则指环境保护局。
(c) FFDCA是指《联邦食品，药物和化妆品法案》，经21 U.S.C. 301–392修订。
(d)初级农产品包括：新鲜水果，不管是否已清洗和着色或已经进行了其它处理，只要还保持它们带皮的自然形式；在未加工和自然状态下的蔬菜，无论它们是否已剥掉了边叶，封装或制成新鲜绿色沙拉等；以及谷物、坚果、鸡蛋、生牛奶、肉类以及其他类似的农产品。
不包括已经加工的食品以及通过烹饪、冷冻、脱水、磨碎等方式加工的产品。
(e) 根据FFDCA 402节和408(a) 节的规定，如果原料中所含化学农药属于豁免物质，或其残留水平不超过FFDCA 法408节制定的残留容许量标准，只要符合下列条件，则用其制成的加工品被认为是安全的，即使未针对该化学农药在该加工品的残留制定专门容许量或未规定容许量豁免时也是如此：(1) 化学农药已在初级农产品上使用，并符合本节的残留容许量要求；(2) 化学农药残留已通过良好生产规范尽可能去除；并且(3)加工食品的残留水平不高于相应的初级农产品原料的残留容许量。
医药中常用有机溶剂分类及残留限度医药中常用有机溶剂分类及残留限度药品的残留溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。
药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。
该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。
该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。
USＰ（46７)有机挥发性杂质—残留溶剂的限制基于药典的要求,残留溶剂在此定义为有机挥发性化学物，它用于生产药物赋形剂，或药品制备过程中,通过规范的生产技术，不能将残留溶剂完全除去,在合成原料药或生产赋形剂过程中,选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的外观,如晶型、纯度和溶解度。
因此,有机溶剂是合成过程的关键因素。
本章的指导原则不是指谨慎地用于赋形剂的溶剂,也不是溶剂化合物。
然而,在这样的产品中溶剂的含量应该被测定和判断。
因为残留溶剂不能提供药物功效，因此应去除所有的残留溶剂,更进一步的可能以符合产品规范,GMP或者基本质量要求。
原料药中残留溶剂的含量级别不能高于安全数据支持的残留溶剂级别。
已知溶剂可导致不可接受的毒性应避免在生产中使用,除非有特别的证明它的使用是合理的(一类溶剂）。
一些有较弱毒性的溶剂（二类)应限制使用，以保护病人出现潜在的不利影响。
低毒性溶剂清单不完整,其他可能使用的溶剂，以权威组织机构的批准为准，将会在清单中依次列入。
原料药，赋形剂和药品中残留溶剂的测试，应当在生产或者纯化过程中进行,它在生产或者纯化过程中出现的残留溶剂的测试才是必要的。
虽然生产商会选择性地测试药品，会使用各个成分中残留溶剂水平累积方法计算总残留溶剂水平,如果计算的结果等于或低于本章指导原则建议的溶剂水平，不用进行再测试。
如果高于规定的水平，应进行检测,以确定是否降低制备过程相关溶剂的量,使之在可接受量范围内。
如果一种残留溶剂在药品生产中出现,也应当进行检测。
一类一类残留溶剂(表1）不应该在原料药、赋形剂和药品生产中使用,因为这些溶剂是不可接受的毒性物质，且对环境有不良影响。
但是，如果使用一类溶剂，应根据表1限定它们的量,除非有独立专文支持。
表１中的三氯乙烷是环境有害物,≤15００PPM的限量是安全数据。
当在原料药、赋形剂和药品生产中使用一类溶剂,指导原则要求任何必要的地方，都要有对残留溶剂鉴别、控制和数量测试的方法的描述，除非引入适当的验证程序，这种程序应该符合在相关独立专文中的USP标准,见IＣＨ。
[467]有机挥发性杂质残留溶剂限度根据药典要求，药品中残留溶剂定义：在药物或赋形剂制造或使用过程中，或药物制剂生产过程中残存的有机挥发性物质。
目前制药技术不能完全去除残留溶剂。
药物或赋形剂合成中选择适当的溶剂可提高得率，或获得某些特性如晶型、纯度和溶解性。
因此，合成中所用溶剂有时可能是危险因素。
本章节不包括涉及用于组分的溶剂或溶剂化物。
尽管如此，以上产品仍应标明所含溶剂含量并证明对人体安全。
由于残留溶剂不用于治疗用途，因此应尽可能除去，以符合药物、赋形剂和产品规格要求、GMP或其他质量标准。
药物制剂中所含溶剂不得高于安全性评价规定限度。
众所周知，药物、赋形剂、药物制剂不应含能引起不可逆毒副作用（Ⅰ级，见表1）的残留溶剂，除非证明有很好的风险-效益比。
应对引起次级严重毒副作用的残留溶剂（Ⅱ级，见表2）规定限度，以防止病人发生潜在的不良反应。
理想状态下，应尽可能使用低毒性溶剂（Ⅲ级，见表3）。
本章节所有溶剂列表见附录1。
下述表格及限度并不代表全部。
当医药工业发展需使用其他溶剂情况下，应将新溶剂添加到列表中。
当药物、赋形剂、药物制剂生产和纯化过程中残留已知有机溶剂时，应依法检查溶剂限度。
本限度检查仅检查用于制造和纯化加工所用的溶剂。
虽然制造商可能选择测试药物，我们可采用累积法从制造工艺水平计算产品中残留溶剂。
如残留溶剂计算结果等于或低于本章节规定限度，可不进行残留溶剂检查。
如残留溶剂计算结果高于本章节规定限度，仍需检查残留溶剂限度以确定是否精加工降低了有关溶剂水平至可接受量。
如残留溶剂为制造所用溶剂，必须检查药物制剂残留溶剂限度。
附录2为有关残留溶剂的相关背景资料。
根据安全评估残留溶剂分类国际化学安全机构用术语“可忍受日摄食量”（TDI）描述有毒化学物质残留限度。
世界卫生组织和其他国家和国际卫生机构用术语“可接受日摄食量”（ADI）来描述残留限度。
术语“允许日接触量”（PDE）定义为根据药效学残留溶剂可接受摄入量，避免与ADIs混淆。
医药中常用有机溶剂分类及残留限度医药中常用有机溶剂分类及残留限度药品的残留溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。
药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。
该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。
该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。
ICH常用有机溶剂分类及残留限度2009-12-0411:50??????残留溶剂无防治作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。
????药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
????各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。
该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。
该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
???按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
