口腔黏膜给药讲义

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01 口腔黏膜的结构与生理
人口腔黏膜主要分 为四层结构：上皮 层、基底层、固有 层和粘膜下层（如 图1）
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口腔黏膜分为角化上皮和非角化上皮 。角 化上皮构成口腔保护屏障，而颊黏膜和舌下黏 膜上皮均未角化，利于药物吸收，是口腔黏膜 给药的常用部位。舌下黏膜上皮层厚度低于颊 黏膜，且通透性较高，对于合适的药物有较好 透过性，但因唾液的冲洗作用，该处不适用于 缓释剂型的给药 ; 颊黏膜面积大，受唾液影响 小，更适合口腔给药。 【2】
膜剂
口腔黏附用膜剂薄而软，能将药物直接释放 到黏膜表面，快速吸收。与生物黏附凝胶剂相比， 膜剂最大的优点是成形性好，给药后可直接黏附 于给药部位，不会分散，可保持原状持续释药， 因而剂量准确。
我国对膜剂的研究开展较早，侯惠民等【7】在20世
纪80年代采用乙基纤维素、乙酸纤维素(cellulose
04 口腔黏膜给药剂型
口腔黏膜给药速释制剂： 是指口腔黏膜给药后能快速起效的药物
制剂，主要包括片剂(口腔崩解片、口含片、 舌下片等)、口腔喷雾剂和液体制剂等。【3】
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口腔崩解片：
口腔崩解片遇唾液时能迅速崩解或溶解，FDA规 定其崩解时限为lmin，通常为15s。口腔崩解片主要 用于可经口腔黏膜吸收的急救药品或须迅速起效的药 品，如硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等。药物 在口腔中崩解后，一部分通过口腔黏膜吸收，另一部 分会随吞咽动作，通过咽部、食管和胃肠道黏膜吸收， 发挥作用。
（例）文献报道【6】以乙酸地塞米松为模型药， 采用卡波姆、糊精、丙烯酸树脂等为辅料，制得 用于治疗口腔溃疡的双层口腔生物黏附片。
凝胶剂：
生物黏附凝胶多采用交联聚丙烯酸等聚合 物为黏附性辅料。该剂型最大的缺陷是不能保持 原有形状，给药后较易分散到机体各处，不能使 指定剂量药物在药用部位释放，因此多限用于治 疗窗较宽的药物。
口腔黏膜给 药
口腔黏膜给药（oral mucosal administration） 是指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环系
统的给药方法。药物经口腔黏膜给药可发挥局部 或全身治疗作用。【1】
局部治疗： 漱口剂、气雾剂、膜剂、片剂
全身作用： 舌下片、粘附片、贴膏、口腔崩解片
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பைடு நூலகம்
目 录：
01 口腔黏膜的结构与生理 02 药物透过口腔黏膜的途径 03 影响口腔黏膜吸收的因素 04 口腔黏膜给药剂型
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颊黏膜和舌下黏膜的生理特征比较见表 1。
舌下给药对小分子量药物具有较好的吸收率 和生物利用率，但是不适合持续给药; 而颊粘膜 渗透性较舌下黏膜稍弱，但更适合持续给药。
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02 药物透过口腔黏膜的途径
口腔上皮在其表层约 1/3处颗粒层细胞中，由膜被 颗粒排出的脂质构成屏障层，如图2A所示。该屏障层阻 碍能力弱于角质层，是药物透过非角化口腔黏膜的主要 障碍。
AstraZeneca公司以交联聚维酮、阿司帕坦、 甘露醇、微晶纤维素、无水枸橼酸、碳酸氢钠和 微粉硅胶等为辅料，采用直接压片法制备佐米曲 普坦口腔崩解片(商品名Zomig-ZMT），对治疗偏 头痛效果良好。
吴志明等【4】采用固体分散技术制备的硝苯 地平舌下片与普通片剂相比,体外10min的累积释 放度是后者的10倍；体内试验结果表明，受试者 服用舌下片后的Cmax是普通片剂的10倍，生物利 用度是后者的8倍。
03 影响口腔黏膜吸收的因素
生理因素
剂型因素
生理因素
吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。复层 扁平细胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障 舌下＞颊＞牙龈＞腭 药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收 对药物的味觉要求较高：制剂应矫味 唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短
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剂型因素
口腔黏膜的渗透能力遵循pH分配学说受脂溶 性、解离度、分子量的影响。 舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速， 生物利用度高。但易受唾液冲洗作用影响大。 主要适用于溶出迅速、剂量小、作用强的药 物。如脂溶性药物，可以为片剂、喷雾剂等 颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物 粘附制剂可提高滞留与吸收 吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等
口腔黏膜给药缓释制剂：
口腔黏膜给药缓释制剂主要是指口腔生 物黏附制剂，能长时间黏附在口腔黏膜表面， 延长药物在口腔黏膜或病灶处的滞留时间， 以增加疗效。
生物黏附片
生物黏附片剂是近年来研究最广泛的生物黏 附给药制剂，在制备工艺、辅料应用及制剂体积 等方面与普通片剂有较大差别。生物黏附片在经 唾液润湿后可黏附在黏膜上，随后以合适的释药 速度向黏膜或唾液中缓慢释放药物。
acetate)为背衬层，再涂上明胶、聚维酮(PVP)、羟丙
甲纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)或海藻酸钠与甘油、 药物(硝苯地平、硫氮卓艹酮或可乐定)的混合物，干燥后
切成直径10 mm、厚度为0.05～0.5 mm的圆片状膜。家 兔体内药动学研究表明，硝苯地平、硫氮卓艹酮膜剂能维
持稳定而较持久的血药浓度，生物利用度比口服溶液剂
组高。
液体制剂
口腔生物黏附液体制剂与口腔速释给药 液体制剂的黏度及所用辅料有较大差异。增 大液体制剂的黏度既可保护黏膜表面，又可 延长药物在口腔黏膜上的滞留时间。常用材 料为羧甲纤维素钠(CMC—Na)等。当唾液缺少 时，液体制剂本身可作为一种润滑剂帮助药 物吸收。
口腔喷雾剂
口腔喷雾剂是一种通过一定压力将含药液体 喷射到口腔黏膜上的制剂，具有分布广、吸收快、 药物降解少的特点。
Cernea等【5】比较了胰岛素单剂量人口腔喷 雾给药与皮下注射给药的药动学及药效学。结果 表明，与皮下注射给药相比，口腔喷雾给药有更 高Cmax及更短的tmax ，有效作用时间达2 h。
药物穿过口腔黏膜主要存在两条途径，即 跨细胞膜途径和细胞旁路途径，如图2B所示。
口腔黏膜上皮为典型的复层鳞状上皮， 细胞膜亲脂，上皮细胞内部为亲水的细胞质， 外部分布着由膜被颗粒排出的偏极性脂质。 这些脂质通常为无定形态，偶尔也会出现短 棒状的脂质板，脂质外部包围着亲水性的细 胞间基质。脂溶性较强的药物易于穿过脂质， 通常为跨细胞膜途径，而水溶性药物偏向于 细胞旁路途径。