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邻苯二甲酸二（2-乙基已基）酯(DEHP)的定量分析产品名称：一次性使用密闭式静脉留置针含DEHP部位：延长连接管材料名称：聚氯乙烯（PVC）符合GB15593《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》一、引言邻苯二甲酸二（2-乙基已基）酯（DEHP）是制造医疗器械的聚氯乙烯（PVC）材料中比较常用的增塑剂之一。
它可以提高塑料的柔软性和耐寒性，降低软化温度，改善加工性能。
DEHP 的急性毒性很小，但其亚急性毒性动物试验显示能导致体重减轻、白细胞计数增高、血红蛋白值下降、血尿等，特别是对肝肾功能与生殖功能具有不良影响。
另外，可导致胎儿死亡率及胎儿畸形率明显增加。
本标准的技术内容参考：1. 2010年版《欧洲药典》的有关方法，通用试验方法及原理采用2010年版《中华人民共和国药典》。
2. 期刊《药物鉴定》2006年第15卷第14期紫外分光光度法测定一次性使用体外循环管道中DEHP溶出量二、分析方法：1.仪器：GS53型紫外可见分光光度计制造单位：上海棱光技术有限公司KQ-500DE型超生波清洗器制造厂：昆山市超声仪器有限公司ESJ60-4型电子天平（分度值：0.1mg）制造厂：沈阳龙腾电子有限公司2.试剂：无水乙醇（分析纯）纯化水3.其他器具：500毫升具塞锥形瓶中，烧杯，滤网，250毫升容量瓶，100毫升容量瓶4. 检验液制备：4.1原理：结合临床实际应用条件，模拟输液条件，选用温度：40℃，在用超声波萃取，以达到最大限度提取DEHP。
4.2方法：取一次性使用密闭式静脉留置针20支，剪取含DEHP的延长连接管部位，并沿着横截面剪成宽约1㎜的环状试样，精密称取2.5000克，放入具500毫升具塞锥形瓶中，加入200 mL的乙醇：水（1:1）溶液，密闭管口后在(40±1)℃恒温水浴中浸泡24 h，再置超声波水浴中萃取30 分钟后取出，将萃取液放冷至室温，过滤，除去试验碎片，将滤液定容至250 mL，即为样品检测液。
已知可沥滤物测定方法验证及确认技术审查指导原则一、前言医疗器械的可沥滤物（Leachables）是指在临床使用过程中，医疗器械与水或使用中有关的液体、气体作用等介质作用时，从该医疗器械中释放出的化学物质的统称。
可沥滤物一般包括灭菌残留剂、工艺残留物、降解产物以及材料中的单体及添加剂（包括稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂等）。
在医疗器械产品与人体接触并发挥作用的过程中，可沥滤物也在或短期或长期地对人体产生安全性方面的危害。
可沥滤物安全性评价首要任务是建立拟研究物质的允许限量（Allowable limit），其次，应在临床模拟最坏使用环境下测定其释放量（Release），并根据其释放量是否超过其在该产品该预期用途下的允许限量，形成完整的可沥滤物安全性研究报告，其中，可沥滤物的释放量测定方法的设计和方法学验证是评价可沥滤物安全性研究报告质量和可靠性的重要依据。
本指导原则是对医疗器械已知可沥滤物测定方法研究的一般要求，申请者应依据具体产品的特性和拟研究可沥滤物性质对注册申报资料的内容进行充实和细化。
申请者还应依据具体可沥滤物的特性和分析方法确定释放量测定方法的设计和方法学验证参数的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则旨在帮助和指导申请者对医疗器械产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。
同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。
本指导原则是对申请者和审查人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时的进行调整。
二、适用范围本指导原则适用于医疗器械注册申报时对已知可沥滤物释放量的研究和产品技术审评的参考。
1.1聚氯乙烯及聚氯乙烯医疗器械存在的问题[2]医用软PVC材料主要由医用级PVC树脂、酯类增塑剂和热稳定剂三类基材组成。
PVC树脂是极性硬质材料，用于模量要求低的领域需要进行增塑。
邻苯二甲酸酯类增塑剂对PVC增塑效果较好，其中邻苯二甲酸二（2-乙基己酯）（DEHP）性能最为优良。
目前，90 %以上的医用PVC材料使用DEHP增塑剂。
PVC分子链本身存在结构性缺陷，加热至110℃时会产生氯化氢，产生的氯化氢又会加速PVC分解。
在加工温度160-200℃时，PVC会发生明显降解，引起产品变色和制品机械性能降低，影响使用寿命。
为了防止PVC在加工过程中发生降解，需要加入热稳定剂。
常用的热稳定剂有铅盐类、金属皂类、稀土类和有机锡类等。
增塑的PVC具有强度和模量较高、柔软、回弹性好、透明及价格便宜等优点。
目前，PVC是制作一次性医用输注储器械的最主要材料，被广泛地用于制作血液及血液成分存储容器、血液透析管路、输液器、导液管、呼吸面具、肠道营养管、腹膜透析袋、体外循环管路、膜式氧合器以及各种医用导管等一次性医疗器械。
1.1.1聚氯乙烯材料存在的问题自上世纪六、七十年代以来，欧、美、日等发达国家开始使用DEHP增塑的PVC制作的血液、药液输注储器械，我国在上世纪八、九十年代也开始大规模推广应用PVC类一次性医疗器械。
自PVC类医疗器械进入市场，国内外对其安全性的争论一直不断，近年来随着临床应用的深入和相关科学技术的发展，人们对PVC材料本身存在的安全隐患，使用性能存在的不足有了系统地认识，具体为如下几个方面。
（1）氯乙烯单体的危害[3]PVC树脂中残留有少量的氯乙烯单体，在加工中树脂分解也会产生极少量的氯乙烯单体。
20世纪60年代以前，人们认为氯乙烯具有麻醉作用，是一种无毒或低毒物质。
近20年来，研究发现：长期接触氯乙烯单体后会引起氯痤疮、神经衰弱、肝脾肿大、肢端溶骨症、雷诺氏症等症状（统一命名为氯乙烯综合症或氯乙烯病）。
一次性使用袋式输液器DEHP溶出量研究和风险评估方案一次性使用袋式输液器带针DEHP溶出量研究和风险评估报告一次性使用袋式输液器带针(以下简称袋式输液器)是本公司生产的一次性使用输液装置，主要由穿刺器保护套、瓶塞穿刺器、空气过滤器、流量调节器、软管、分液袋、滴斗、悬挂装置、注射件、药液过滤器和静脉输液针组成。
由于它是输液至人体内的装置，对其安全性、有效性必须严格控制。
在生产过程中，所有原料都是使用医疗级别，特别是直接接触药液的液袋、输液导管、滴斗等均是采用高邮亚普塑料有限公司输血(液)器具用软聚氯乙烯塑料制造，材料通过生物安全学评价。
在生产过程中，我们严格按照相关规范进行控制，并通过系统地物理、化学、生物学评价，确保产品合格。
在临床，输液药物与输液器直接接触，药物与输液器之间的作用会影响到药物的浓度和组成，从而影响最终的治疗效果。
在输液的过程中，输液器材料中的DEHP可能会溶出到药液中，对人体会造成潜在危害，溶出的多少与药物理化性质有关。
为了进一步降低风险，验证输液器产品安全有效，我们进行了增塑剂DEHP 溶出量研究和风险评估。
我们使用FDA对DEHP的风险分析方法和评价思路对DEHP 溶出存在的风险进行评估。
首先模拟临床，选用代表性的浸提溶剂，测定我们袋式输液器产品在临床使用中DEHP可能的最大溶出量，并验证了溶剂选取的典型性与合理性，然后与FDA给出的可耐受摄入量进行比对，评价其中的风险，给出结论。
对于DEHP浸出量，目前血袋产品有测定的标准方法，该方法采用乙醇的水溶液作为浸提溶剂，采用剪碎浸提的方法。
而我们的袋式输液器有别于血袋，血袋是长期储存血液的，材料与血液的作用时间长，而输液器与药物的作用时间短，就几个小时，所以沿用血袋的方法不大合适。
所以我们模拟临床实际，使用代表性的溶剂，模拟临床最严格条件(输液体积、滴速、温度等)进行浸提，然后取部分浸提液作为试验液。
对于DEHP的浸提溶剂，我们选用乙醇水溶液作为浸提液，主要是经过理论分析，并借鉴国际标准而来。
聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯（DEHP）溶出量测定 第1部分：基本方法编制说明一、任务来源根据国家食品药品监督管理局医疗器械标准管理中心国械标管[2011]13号文《关于下达2011年上半年医疗器械标准制修订项目的通知》要求，由山东省医疗器械产品质量检验中心负责起草《医用聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯（DEHP）溶出量测定方法》标准（项目编号N2011111-T-SD）。
现将标准名称进行了必要的调整，作为多个标准制定，目前先规定基本试验方法，为将来制定“补充方法”提供预留。
二. 国内外有关标准情况我国没有现行的医用聚氯乙烯制造的器械中DEHP溶出量测定方法的相关标准，目前国内相关标准情况：医疗器械国家标准中涉及到DEHP的标准有二项，GB 15593-1995《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》和GB 14232.1-2004《人体血液及血液成分袋式塑料容器 第1部分:传统型血袋》。
这两个标准均以恒温水浴加热浸提样品，通过紫外分光光度计法进行测定。
GB14232.1适用于以使用DEHP增塑剂的PVC为主的血袋，规定醇出物（DEHP）最大允许限量15mg／100ml。
GB 15593-1995规定输血（液）吹塑薄膜袋用软聚氯乙烯塑料醇溶出物（DEHP）不大于10mg／ml。
三、本标准技术内容的说明1、控制DEHP的意义邻苯二甲酸二（2-乙基已基）（DEHP）是聚氯乙烯（PVC）是一次性使用医疗器械比较常用的增塑剂之一。
它可以提高塑料的柔软性和耐寒性，降低软化温度，改善加工性能。
DEHP 的急性毒性很小，但其亚急性毒性动物试验显示能导致体重减轻、白细胞增加、贫血、血尿等，特别是对肝脏组织具有不良影响。
目前，美国FDA 对DEHP的人体允许接受限量已经有了研究结果，ISO/TC194有关医疗器械中允许接受限量的国际标准正在制定中。
2、关于DEHP浸提技术的说明由于PVC材料的医疗器械种类繁多，且不同器械在临床的应用情况有很大的差异，在某些情况下，已发表的文献方法包括本所标准给出的方法不一定适用于所有器械。
一次性使用袋式输液器DEHP溶出量研究和风险评估方案一次性使用袋式输液器带针DEHP溶出量研究和风险评估报告一次性使用袋式输液器带针(以下简称袋式输液器)是本公司生产的一次性使用输液装置，主要由穿刺器保护套、瓶塞穿刺器、空气过滤器、流量调节器、软管、分液袋、滴斗、悬挂装置、注射件、药液过滤器和静脉输液针组成。
由于它是输液至人体内的装置，对其安全性、有效性必须严格控制。
在生产过程中，所有原料都是使用医疗级别，特别是直接接触药液的液袋、输液导管、滴斗等均是采用高邮亚普塑料有限公司输血(液)器具用软聚氯乙烯塑料制造，材料通过生物安全学评价。
在生产过程中，我们严格按照相关规范进行控制，并通过系统地物理、化学、生物学评价，确保产品合格。
在临床，输液药物与输液器直接接触，药物与输液器之间的作用会影响到药物的浓度和组成，从而影响最终的治疗效果。
在输液的过程中，输液器材料中的DEHP可能会溶出到药液中，对人体会造成潜在危害，溶出的多少与药物理化性质有关。
为了进一步降低风险，验证输液器产品安全有效，我们进行了增塑剂DEHP 溶出量研究和风险评估。
我们使用FDA对DEHP的风险分析方法和评价思路对DEHP 溶出存在的风险进行评估。
首先模拟临床，选用代表性的浸提溶剂，测定我们袋式输液器产品在临床使用中DEHP可能的最大溶出量，并验证了溶剂选取的典型性与合理性，然后与FDA给出的可耐受摄入量进行比对，评价其中的风险，给出结论。
对于DEHP浸出量，目前血袋产品有测定的标准方法，该方法采用乙醇的水溶液作为浸提溶剂，采用剪碎浸提的方法。
而我们的袋式输液器有别于血袋，血袋是长期储存血液的，材料与血液的作用时间长，而输液器与药物的作用时间短，就几个小时，所以沿用血袋的方法不大合适。
所以我们模拟临床实际，使用代表性的溶剂，模拟临床最严格条件(输液体积、滴速、温度等)进行浸提，然后取部分浸提液作为试验液。
对于DEHP的浸提溶剂，我们选用乙醇水溶液作为浸提液，主要是经过理论分析，并借鉴国际标准而来。
一次性使用输液器D E H P溶出试验 Document serial number【LGGKGB-LGG98YT-LGGT8CB-LGUT-一次性使用输液器DEHP溶出试验研究及其安全性评价天津哈娜好医材有限公司王娟季强内容摘要：本文介绍了我公司输液器在乙醇溶液作用下溶出DEHP增塑剂的量，并对DEHP 增塑剂溶出量进行分析与安全性评价。
Abstract: This paper introduces our company infusion leaching amount of DEHP in the ethanol solution under the action of and the dissolved DEHP analysis and safety evaluation.关键词：DEHP增塑剂，迁移，溶出，输液器Keywords:DEHP Plasticizer,Remove，Dissolving out，infusion setWangjuan Jiqiang Tianjin Hanaco Medical co.,ltd1引言近几年从PVC材料输液器中溶出DEHP增塑剂，已成热门话题，查阅药品说明书（涵盖心血管系统、肿瘤系统、抗微生物系统、抗寄生虫系统、麻醉系统、神经系统、消化系统、抗变态反应系统和脂肪乳类用药），就目前而言仅硝酸甘油、尼莫地平和紫杉醇注射液说明书规定：不能用于含DEHP的PVC材料制成的输液器外，其它药物均未在各自的说明书中注明。
另外，文献显示DEHP是以直接口服或静脉注射进行动物试验并长期观察得出的结果而类推于人类，此类试验国内早在70年代就已有之，并有文字记载，但是至今也未发现含DEHP的PVC材料制成的输液（血）器产品在临床使用方面对人体造成直接或间接伤害的报道，目前，DEHP对人体的潜在伤害仍有争议，DEHP是疑似动物致癌物，而非人类致癌物。
2 试验目的目前国内生产和使用的输液器大多以聚氯乙烯（PVC）材料为主。
已知可沥滤物测定方法验证及确认技术审查指导原则一、前言医疗器械的可沥滤物（Leachables）是指在临床使用过程中，医疗器械与水或使用中有关的液体、气体作用等介质作用时，从该医疗器械中释放出的化学物质的统称。
可沥滤物一般包括灭菌残留剂、工艺残留物、降解产物以及材料中的单体及添加剂（包括稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂等）。
在医疗器械产品与人体接触并发挥作用的过程中，可沥滤物也在或短期或长期地对人体产生安全性方面的危害。
可沥滤物安全性评价首要任务是建立拟研究物质的允许限量（Allowable limit），其次，应在临床模拟最坏使用环境下测定其释放量（Release），并根据其释放量是否超过其在该产品该预期用途下的允许限量，形成完整的可沥滤物安全性研究报告，其中，可沥滤物的释放量测定方法的设计和方法学验证是评价可沥滤物安全性研究报告质量和可靠性的重要依据。
本指导原则是对医疗器械已知可沥滤物测定方法研究的一般要求，申请者应依据具体产品的特性和拟研究可沥滤物性质对注册申报资料的内容进行充实和细化。
申请者还应依据具体可沥滤物的特性和分析方法确定释放量测定方法的设计和方法学验证参数的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则旨在帮助和指导申请者对医疗器械产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。
同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。
本指导原则是对申请者和审查人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时的进行调整。
二、适用范围本指导原则适用于医疗器械注册申报时对已知可沥滤物释放量的研究和产品技术审评的参考。
聚氯乙烯血液存储材料与器械1.1 前言1.1.1 血液及血液成分存储及其容器[1]血液及血液成分存储容器（血袋）指用于人血及其成分的采集、分离、贮存和输注中使用的塑料袋，主要包括全血袋、血小板袋和血浆袋等，它在一次性输血器具中占主导地位。
血袋一般应无色透明，柔软，密闭，无毒，可消毒，在贮存过程中，血袋组分在抗凝剂或血液中的溶出物必须符合国标规定的允许的限度内，在这个限度内，溶出物对血液和病人影响很小。
血袋直接和血液接触，要求具有良好的生物性能，如：血液相容性、无溶血、无热原、血细胞存活率要达到规定要求。
20世纪50年代，外国首先研制了红细胞保存袋。
我国在1965年研制成功了聚氯乙烯（PVC）血袋，并于当年实现产业化。
随着医学科学和输血技术的不断发展，20世纪90年代起临床医学逐渐由全血输血进入成分输血时代。
成分输血是通过科学方法把血液中的多种有效成分分离出来，针对患者病情需要而有选择性地输注，与输全血相比成分输血具备以下优点：（1）纯度高，疗效好通过分离、提纯制备的高浓度、高效价的成分血，临床疗效更好。
用细胞分离机单采技术，从单个供血者循环血液中采集浓缩血小板含量可达 5.5×1011/（400-500）mL，输入机器单采血小板可在短时间满足治疗要求，并避免了输入全血产生的一系列副作用。
成分血含有的钾、乳酸氨和枸橼酸盐均比全血低，更适合心脏功能障碍的病人。
（2）减少输血传播疾病的危险病毒污染血液后并是不均匀地分布在各种血液成分中，一般在白细胞和血浆中分布较多，其危险性相对较大。
当病人只需某种血液成分时，特别是只需病毒危险性相对较低的血液成分时，应优先选择给病人成分输血。
全血由血细胞和血浆蛋白质等多种组分构成，目前没有一种适合所有血液成分的病毒灭活技术。
全血分离制成成分血液后，就可针对不同的血液成分，建立适合的病毒灭活方法，从而既灭活可能存在的病毒，又保持血液成分的活力和功能，确保制品的疗效和安全性。
