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甲型血友病的遗传咨询与产前诊断张燕【摘要】@@ 甲型血友病是由于凝血因子Ⅷ(coagulationfactor Ⅷ,FⅧ)的遗传性缺陷或缺乏,以致凝血活酶生成障碍的一种常见X连锁隐性遗传性疾病,约占先天性出血性疾病的85%,是目前已经明确的单基因遗传性疾病.男性患病率约为1/5 000,约60%患者有遗传病家族史.目前本病尚无根治性措施,【期刊名称】《中国产前诊断杂志（电子版）》【年(卷),期】2010(002)004【总页数】6页(P28-33)【作者】张燕【作者单位】山东大学附属省立医院妇产科,山东,济南,250021【正文语种】中文甲型血友病是由于凝血因子Ⅷ（coagulation factorⅧ，FⅧ）的遗传性缺陷或缺乏，以致凝血活酶生成障碍的一种常见X连锁隐性遗传性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，是目前已经明确的单基因遗传性疾病。
男性患病率约为1／5 000，约60%患者有遗传病家族史。
目前本病尚无根治性措施，只能由凝血因子Ⅷ制品或新鲜全血预防和替代治疗，但输注血制品极有可能传播传染病；而且随着使用FⅧ制品的时间延长，约2.4%～50%的患者会产生抗FⅧ的同种抗体［1，2］，大大降低了FⅧ的促凝血活性，使FⅧ的替代效果减低甚至无效，为家庭和社会带来沉重的负担。
所以血友病携带者的检测及早期诊断是有效控制致病基因传递，防止患儿出生，降低发病率的主要措施。
血友病的产前诊断对于血友病家系的遗传咨询，减轻血友病家庭的经济和心理负担，具有重要的应用价值和社会效益。
1 甲型血友病的遗传咨询甲型血友病是一种常见的X连锁隐性遗传性疾病，该病主要是女性传递，男性发病，多见隔代遗传：① 甲型血友病男性患者与正常女性结婚，其儿子100%正常，其女儿100%为携带者，无甲型血友病患者出现；② 正常男性与甲型血友病女性携带者结婚，其儿子50%正常，50%为患者；其女儿50%正常，50%为携带者；③ 甲型血友病男性患者与甲型血友病女性携带者结婚，其儿子50%正常，50%发病；其女儿50%为携带者，50%发病；④ 正常男性与甲型血友病女性患者结婚，其儿子100%为患者，其女儿100%为携带者。
甲型血友病是最常见的出血性疾病的一种，为X性连锁隐性遗传，男性发病率1/万，系第8因子（FⅧ）基因缺陷所致。
1984～1987年采用了“限制性酶切片段长度多态性”（RFLP）基因连锁分析法，其可诊断率≤75%，但该法繁而难予普及。
Kogan氏把PCR与RFLP结合起来扩增FⅧ基因内含BclI和XbaI多态性位点的两个DNA片段；含BclI多态性位点的DNA片段在FⅧ基因18外显子内，可产生99bp（碱基对）和43bp。
若只产生142bp，说明不具BclI 酶切位点的等位基因，与甲型血友病基因连锁；含XbaI多态性位点的DNA片段在FⅧ基因22内含子内，可产生68bp片段，若仅出现一条96bp的区带，说明不具XbaI酶切位点的等位基因，与甲型血友病基因连锁。
据酶切图谱分析这两个多态性位点的存在与否做为正常与血友病基因的遗传标志，通过家系连锁分析进行产前及基因携带者的基因诊断。
单用前者的诊断概率为38%，单用后者为49%，二者联合使用可达70%，实际可诊断率均高于该理论值。
胎儿性别之鉴定对甲型血友病这类性连锁遗传病的产前诊断来讲显然是应首先进行的。
因为如果测出胎儿为女性，则如无特殊情况及需要，一般不需继续作基因诊断。
因其最坏的可能也只是个携带者。
如为男性，是有必要运用PCR/RFLP技术做出产前诊断达优生之目的。
甲型血友病基因诊断及产前基因诊断的研究的开题报告
一、课题背景
甲型血友病是由于凝血因子VIII缺乏而引起的一种遗传性出血性疾病。
该疾病主要由X染色体上的F8基因突变所致，患者多数为男性。
目前，该病的治疗主要是通过人工供给凝血因子VIII和其他治疗手段缓解症状和预防并发症。
然而，由于疾病的遗传性和临床表现的差异性，如何进行早期诊断和治疗仍然是该病研究的热点之一。
同时，对于携带F8基因突变的女性来说，其患病风险也较高，因此产前基因诊断也显得非常重要。
二、研究目的
本课题旨在通过F8基因的定位和突变基因的筛查，实现甲型血友病早期诊断，以及对于携带甲型血友病基因的孕妇进行产前基因诊断，为临床诊疗提供重要参考和支持。
三、研究方法和步骤
1.病例收集和样本准备：收集甲型血友病患者和携带甲型血友病基因的孕妇的血液样本，并进行相关临床检测和记录。
2.基因定位：通过PCR扩增F8基因区域，建立基因定位的方法。
3.突变基因筛查：利用Sanger测序技术对F8基因进行检测，筛查其突变情况。
4.数据分析：根据收集的患者和孕妇的相关临床资料，结合基因突变筛查结果，进行数据分析和统计。
5.结果解读和临床应用：根据数据分析结果，对甲型血友病的诊断和治疗提出建议和支持。
四、预期成果和意义
通过对甲型血友病基因的定位和突变基因的筛查，本研究将提供甲型血友病的早期诊断和产前基因诊断的支持，有助于改善甲型血友病患者的生活质量和生育健康。
此外，对于基因诊断技术的研究和推广，也有着重要的学术和临床意义。
同时存在血友病A及血友病B患者家系的基因诊断陆晔玲;丁秋兰;戴菁;谢炳寿;王明山;奚晓东;王鸿利;王学锋【期刊名称】《诊断学理论与实践》【年(卷),期】2010()5【摘要】目的:对1个同时存在血友病A(HA)及血友病B(HB)患者的家系进行分子发病机制研究,并对家系女性成员进行携带者检测。
方法:采用活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fg)、凝血因子Ⅷ(FⅧ)活性(FⅧ:C)、FⅨ活性(FⅨ:C)及血管性血友病因子(vWF)等测定进行HA及HB表型诊断;用长链聚合酶链反应(LD-PCR)进行F8基因内含子22倒位检测,2组序列特异的PCR对F8基因内含子1倒位进行检测;采用直接核苷酸测序法对F9基因各外显子及其侧翼序列进行检测,联合F9基因相关的6个微卫星位点(DXS8094、DXS1211、DXS1192、DXS102、DXS1227及DXS8013)进行家系遗传连锁分析。
结果:先证者1是由F8基因内含子22倒位引起的HA。
先证者2是由F9基因突变nt32772A→T突变(p.Ser365Cys,GI:22385320)引起的HB,其突变基因遗传自其母亲,来源于先证者2外公的X染色体,其外公为该突变的体细胞和生殖细胞嵌合体,其阿姨口腔细胞DNA未检出该突变。
结论:该家系2名先证者的基因诊断结果与表型诊断相符。
单碱基延伸法可用于突变嵌合率的检测,并为血友病散发家系的突变来源提供可靠的信息。
【总页数】6页(P443-448)【关键词】血友病A;血友病B;嵌合体;基因诊断【作者】陆晔玲;丁秋兰;戴菁;谢炳寿;王明山;奚晓东;王鸿利;王学锋【作者单位】上海交通大学医学院附属瑞金医院临床输血科;温州市第三人民医院检验科;温州市第一人民医院检验科;上海交通大学医学院附属瑞金医院临床基因组学国家重点实验室;上海交通大学医学院附属瑞金医院临床上海血液学研究所【正文语种】中文【中图分类】R554.1【相关文献】1.两个特殊血友病A患者家系的基因诊断 [J], 王学锋;戴菁;傅启华;方怡;武文漫;丁秋兰;樊绮诗;王鸿利2.应用两种方法对血友病B家系进行产前基因诊断 [J], 王莉;廖世秀;王应太;姚丰;王涛;康冰3.3个血友病B家系患者与携带者的基因诊断 [J], 蒋雪雯;韦红英;刘壮4.甲型血友病家系的F8基因检测及产前基因诊断 [J], 高云鸽;程天一;赵淑慧;陈必良;杨红;宋婷婷;黎昱;金鑫;张建芳;徐盈因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
血友病预防中的血友病因子基因突变筛查与遗传咨询建议血友病是一种常见的遗传性疾病，主要表现为血液凝血因子缺乏或功能异常，导致患者易出血。
血友病的发病风险与遗传因素密切相关，因此，及早进行血友病因子基因突变筛查和遗传咨询显得尤为重要。
本文将向读者介绍血友病因子基因突变筛查的方法以及根据检测结果得出的遗传咨询建议。
一、血友病因子基因突变筛查的方法血友病主要分为血友病A和血友病B两种类型，分别与凝血因子VIII和IX的缺失或异常有关。
为了确诊血友病以及筛查潜在的基因突变，可以使用以下方法进行基因检测：1.基因测序：通过对凝血因子基因进行测序，检测基因序列是否存在变异。
这种方法能够准确地确定特定基因是否有突变，从而帮助医生确定患者是否为血友病，并进一步了解具体的基因突变类型。
2.基因芯片技术：利用基因芯片芯片上携带的数百万个位点进行基因检测，可以同时检测多个基因的突变情况。
这种方法具有高通量和高灵敏度的特点，适用于筛查多个基因的突变，并能够有效提高检测效率。
二、血友病因子基因突变筛查结果的遗传咨询建议根据血友病因子基因突变筛查的结果，遗传咨询专家可以提供以下建议：1.阳性结果：如果患者的基因突变筛查结果为阳性，即发现存在凝血因子基因的缺失或异常，那么该患者有较高的患病风险。
此时，建议患者及时就诊，并咨询专科医生进行进一步的确诊和治疗计划制定。
2.阴性结果：如果患者的基因突变筛查结果为阴性，即未发现凝血因子基因的缺失或异常，那么该患者的患病风险较低。
然而，仍建议患者注意遗传因素对子代的影响，并定期进行体检以排除其他可能疾病的风险。
3.携带者状态：女性患者可能是血友病基因的携带者，即拥有一个正常的基因和一个突变的基因。
这种情况下，携带者有较低的患病风险，但可能会将突变基因传给子女。
因此，建议携带者在计划生育前咨询遗传专家，了解相关的风险和遗传咨询建议。
三、血友病预防中的其他注意事项除了血友病因子基因突变的筛查和遗传咨询外，预防血友病的措施也是非常重要的。
血友病A的基因诊断研究李茹;韩瑾;李东至;廖灿【摘要】目的建立1套简易、快速且诊断率高的血友病A(hemophilia A,HA)的直接基因诊断方法.方法对7例HA患者及家系成员采用倒位PCR(inversion-PCR,I-PCR)和序列特异性PCR分别进行凝血因子Ⅷ(F8)基因内含子22和内含子1倒位突变检测,对倒位突变阴性者采用高分辨熔解曲线分析法(high-resolution melting,HRM)针对F8基因所有外显子及外显子-内含子交界区进行突变筛查,筛查阳性片段进一步作测序分析以确定致病突变.对其中1例倒位突变携带者进行了产前诊断.结果检出第22内含子倒位者4例,其中1例患者的母亲为倒位携带者,对此倒位突变携带者于孕27周抽取脐带血进行产前诊断,胎儿性别为男性,经检测确定其为倒位突变者;检出c.986G>A(p.Cys329Tyr)点突变者1例,此患者姐姐为此突变携带者;未检出第1内含子倒位突变.本研究中所有患者及家系成员均得到确切诊断,基因诊断率为100%.结论Ⅰ-PCR技术可快速检测F8基因第22内含子倒位突变,可用于患者及携带者的基因诊断,并用于产前诊断.HRM是1种快速、低成本的突变扫描技术,适用于F8基因的突变筛查.采用联合基因诊断方法,即联合应用Ⅰ-PCR、序列特异性PCR、HRM、DNA测序技术进行直接基因诊断,可提高血友病A的诊断率及准确率.【期刊名称】《中国产前诊断杂志（电子版）》【年(卷),期】2010(002)002【总页数】5页(P7-11)【关键词】血友病A;倒位PCR;高分辨熔解曲线分析;基因诊断【作者】李茹;韩瑾;李东至;廖灿【作者单位】广州市妇女儿童医疗中心,广东广州,510623;广州市妇女儿童医疗中心,广东广州,510623;广州市妇女儿童医疗中心,广东广州,510623;广州市妇女儿童医疗中心,广东广州,510623【正文语种】中文【中图分类】R71血友病A(hemophilia A,HA)又称甲型血友病,是最常见的1种遗传性出血性疾病,在男性中的发病率为1/5 000～/10 000[1],约占先天性出血性疾病的85%。
血友病A的产前诊断王学锋;刘元肪;刘明;李志广;储海燕;桑晓洁;樊绮诗;王鸿利【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2001(005)001【摘要】目的建立简便、快速的血友病A产前诊断体系.方法用PCR方法直接检测FⅧ内含子22倒位或对FⅧ基因内的Bcl I位点,内含子13和22中STR和FⅧ基因外的DXS 52(ST14)位点的多态性进行遗传连锁分析.结果5例血友病A携带者的男性胎儿有4例正常,1例为HA患者.结论血友病A的产前诊断可先进行内含子22倒位的检测,阳性结果即可作出诊断;若内含子22倒位的检测结果阴性,则可利用FⅧ基因内、外的多个位点多态性结果进行遗传连锁分析,以得出最终的诊断.【总页数】3页(P9-11)【作者】王学锋;刘元肪;刘明;李志广;储海燕;桑晓洁;樊绮诗;王鸿利【作者单位】上海第二医科大学瑞金医院检验科上海血液学研究所,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院检验科上海血液学研究所,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院检验科上海血液学研究所,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院检验科上海血液学研究所,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院检验科上海血液学研究所,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院检验科上海血液学研究所,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院检验科上海血液学研究所,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院检验科上海血液学研究所,上海,200025【正文语种】中文【中图分类】R554+.1【相关文献】1.应用脐血对血友病A进行产前诊断的研究 [J], 张雪芹;陈会昌;滕彬;张萍2.DNA多态性连锁分析在血友病A家系产前诊断中的应用 [J], 王慧玲;孔祥东;史惠蓉3.血友病A基因诊断和产前诊断技术的研究进展 [J], 张立;余元勋;吴竞生4.血友病A/B的携带者和产前诊断研究 [J], 戴菁;陆晔玲;丁秋兰;王鸿利;王学锋5.脐带血检查产前诊断重型地中海贫血和血友病A [J], Panigrahi I;李莉（摘）曹云霞（校）丛林（校）因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
