局部晚期鼻咽癌放疗联合顺铂或尼妥珠单抗的疗效比较论文

㊃头颈部肿瘤㊃局部晚期鼻咽癌放疗联合顺铂或尼妥珠单抗的疗效比较廖希一孔琳郑华戴明明王丽琛陆嘉徳林勤３６１００３厦门大学附属第一医院暨厦门市肿瘤医院肿瘤放疗科（廖希一㊁郑华㊁戴明明㊁王丽琛㊁林勤）；２０００３２上海，复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学附属肿瘤医院放疗科（孔琳）；２０１３１５上海市质子重离子医院放疗科（孔琳㊁陆嘉德）通信作者：林勤，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｎｑｉｎ０５＠１６３．ｃｏｍＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００４⁃４２２１．２０１６．１２．００１ʌ摘要ɔ目的比较局部晚期鼻咽癌患者ＴＰＦ方案诱导化疗后放疗联合顺铂或尼妥珠单抗靶向治疗的疗效和不良反应㊂方法对２０１２ ２０１３年间随机分组收治的６０例Ⅲ Ⅳｂ期鼻咽癌患者进行分析，其中对照组３２例㊁研究组２８例㊂两组患者均先行３周期ＴＰＦ方案诱导化疗，对照组放疗同步顺铂４０ｍｇ／ｍ２，１次／周共７周，研究组放疗前１周开始使用尼妥珠单抗２００ｍｇ，１次／周共７周㊂生存分析采用Ｋａｐｌａｎ⁃Ｍｅｉｅｒ法并Ｌｏｇｒａｎｋ检验，近期疗效和不良反应采用χ２检验㊂结果对照组ＣＲ率９７％㊁ＰＲ率３％，研究组ＣＲ率９６％㊁ＰＲ率４％（Ｐ＝０.９２３）㊂３年ＰＦＳ对照组为８８％，研究组为７９％（Ｐ＝０.３５２），３年ＯＳ对照组为９７％，研究组为８９（Ｐ＝０.２６８）㊂但疗中骨髓抑制㊁重度乏力㊁恶心呕吐反应研究组较轻（Ｐ＝０.００２㊁０.００８㊁０.００１）㊂结论放疗联合顺铂与放疗联合尼妥珠单抗靶向治疗局部晚期鼻咽癌患者的疗效无明显差别，但放疗联合靶向治疗的不良反应明显减轻㊂ʌ关键词ɔ鼻咽肿瘤／同步化放疗法； 尼妥珠单抗； 近期疗效； 不良反应基金项目：国家自然科学基金青年科学基金（８１３０１９２３）；厦门市科技惠民计划（３５０２Ｚ２０１３４００４）ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎａｎｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａＬｉａｏＸｉｙｉ，ＫｏｎｇＬｉｎ，ＺｈｅｎｇＨｕａ，ＤａｉＭｉｎｇｍｉｎｇ，ＷａｎｇＬｉｃｈｅｎ，ＬｕＪｉａｄｅ，ＬｉｎＱｉｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｉａｍｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＸｉａｍｅｎＴｕｍｏｒＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｘｉａｍｅｎ３６１００３，Ｃｈｉｎａ（ＬｉａｏＸＹ，ＺｈｅｎｇＨ，ＤａｉＭＭ，ＷａｎｇＬＣＨ，ＬＩｎＱ）；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣｎａｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ，ＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００３２，Ｃｈｉｎａ（ＫｏｎｇＬ）；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＰｒｏｔｏｎａｎｄＨｅａｖｙＩｏｎＣｅｎｔｅｒ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１３１５，Ｃｈｉｎａ（ＫｏｎｇＬ，ＬｕＪＤ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬｉｎＱｉｎ，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｎｑｉｎ０５＠１６３．ｃｏｍʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎｏｒｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂａｆｔｅｒｉｎｄｕｃｔｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｄｏｃｅｔａｘｅｌ，ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，ａｎｄ５⁃ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ（ＴＰＦ）ｆｏｒｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＭｅｔｈｏｄｓＳｉｘｔｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｔａｇｅⅢ⁃Ⅳｂｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐ（ｎ＝２８）ａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（ｎ＝３２）．ＴｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓｒｅｃｅｉｖｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｆｔｅｒｔｈｒｅｅｃｙｃｌｅｓｏｆｉｎｄｕｃｔｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈＴＰＦ．Ｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｒｅｃｅｉｖｅｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｄｕｒｉｎｇｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｔａｄｏｓｅｏｆ４０ｍｇ／ｍ２，ｏｎｃｅａｗｅｅｋ，ｆｏｒ７ｗｅｅｋｓ，ｗｈｉｌｅｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐｒｅｃｅｉｖｅｄｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂｏｎｅｗｅｅｋｂｅｆｏｒｅｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｔａｄｏｓｅｏｆ２００ｍｇ，ｏｎｃｅａｗｅｅｋ，ｆｏｒ７ｗｅｅｋｓ．ＳｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓｗａｓｕｓｅｄｗｉｔｈｔｈｅＫａｐｌａｎ⁃Ｍｅｉｅｒｍｅｔｈｏｄａｎｄｌｏｇ⁃ｒａｎｋｔｅｓｔ，ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｃｏｍｐａｒｉｎｇｗｅｒｅｕｓｅｄｗｉｔｈχ２ｔｅｓｔ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｓｈｏｒｔ⁃ｔｅｒｍｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅｓｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄａｔｔｈｒｅｅｍｏｎｔｈｓａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｔｈｅｃｏｍｐｌｅｔｅｏｒｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐ（９７％ｖｓ．９６％ｏｒ３％ｖｓ．４％，Ｐ＝０.９２３）．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎ３⁃ｙｅａｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｒｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐ（８８％ｖｓ．７９％，Ｐ＝０.３５２；９７％ｖｓ．８９％，Ｐ＝０.２６８）Ｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐｈａｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｓｏｆｍａｒｒｏｗｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｓｅｖｅｒｅｆａｔｉｇｕｅ，ｎａｕｓｅａ，ａｎｄｖｏｍｉｔｉｎｇｔｈａｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＝０.００２，０.００８，０.００１）．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓＴｈｅｒｅｉｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙｂｅｔｗｅｅｎｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎａｎｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂｉｎｔｈｅ万方数据ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙａｃｈｉｅｖｅｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｆｅｗｅｒａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ．ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔＮａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｎｅｏｐｌａｓｍｓ／ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ； Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ； Ｓｈｏｒｔ⁃ｔｅｒｍｅｆｆｅｃｔｓ； ＡｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓＦｕｎｄｐｒｏｇｒａｍｓ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａＹｏｕｎｇＳｃｉｅｎｔｉｓｔＦｕｎｄ（８１３０１９２３）；ＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＰｌａｎｏｆＸｉａｍｅｎ（３５０２Ｚ２０１３４００４）放疗为鼻咽癌首选的治疗方式，但局部晚期病变治疗效果仍较差，ＬＲ和ＤＭ是常见失败原因［１⁃４］㊂为了解决中晚期鼻咽癌ＬＲ和ＤＭ的问题，出现了放化疗联合治疗模式的治疗方法，取得了较好疗效［５⁃７］㊂但同步放化疗的不良反应较大，治疗依从性较低，存在同步化疗周期无法全部完成的情况㊂而靶向治疗药物，相比于传统的化疗药物，具有疗效较好而不良反应较少的优点㊂尼妥珠单抗是以ＥＧＦＲ为靶点的人源化单抗药物，也是我国正式上市的第１个人源化单克隆抗体药物，其人源成分高达９５％㊂有临床试验表明，ＥＧＦＲ单抗药物与放化疗联合对中晚期鼻咽癌有较好疗效［８⁃９］㊂但目前尚无放疗同期使用顺铂和尼妥珠单抗治疗晚期鼻咽癌的疗效及不良反应的随机对照研究㊂因此，开展此项研究，以期待寻找一种与同步放化疗疗效相当，但不良反应较低的综合治疗方法㊂材料与方法１．入组标准：①年龄１８ ７０岁，性别不限；②患者身体情况ＫＰＳ评分ȡ７０；③预计生存至少６个月；④根据ＷＨＯ病理分型为Ⅱ㊁Ⅲ型鼻咽癌；⑤２００９ＡＪＣＣ分期为Ⅲ Ⅳｂ期鼻咽癌；⑥疗前患者血液学㊁肝功能和肾功能正常；⑦患者及家属均同意并签署知情同意书，自愿接受试验㊂２．一般临床资料：２０１２年７月到２０１３年３月期间进行ＴＰＦ方案诱导化疗的６０例Ⅲ Ⅳｂ期病理确诊的初治鼻咽癌患者（其中上海复旦大学附属肿瘤医院５０例，厦门大学附属第一医院１０例），其中男４３例㊁女１７例，年龄２７ ６８岁（中位数４７岁）㊂按照ＡＪＣＣ分期，Ｔ１期７例㊁Ｔ２期１２例㊁Ｔ３期２７例㊁Ｔ４期１４例，Ｎ０期７例㊁Ｎ１期１０例㊁Ｎ２期２９例㊁Ｎ３期１４例，Ⅲ期３１例㊁Ⅳａ／ｂ期２９例㊂随机将６０例患者分为对照组（ＴＰＦ诱导化疗后放疗联合顺铂同步化疗）３２例㊁研究组（ＴＰＦ诱导化疗后放疗联合尼妥珠单抗同步靶向治疗）２８例㊂两组年龄㊁性别㊁分期具有可比性，详见表１㊂２．治疗方法（１）化疗：两组先进行ＴＰＦ方案（多西他赛７５ｍｇ／ｍ２第１天，顺铂７５ｍｇ／ｍ２第１ ３天，氟尿嘧啶表１６０例Ⅲ Ⅳｂ期鼻咽癌患者分组资料比较项目对照组（３２例）研究组（２８例）Ｐ值性别男２５１８０．２３５女７１０年龄ɤ５０岁１８２００．２２４＞５０岁１４８ＡＪＣＣ分期Ⅲ期１４１７０．１９０Ⅳａ／ｂ期１８１１２５００ｍｇ／ｍ２ＣＩＶ１２０ｈ）诱导化疗，每３周为１个周期共３个周期㊂放疗于化疗结束后第２２天开始，研究组在进行放疗前１周使用尼妥珠单抗２００ｍｇ，１次／周共８周㊂对照组在放疗开始时使用顺铂４０ｍｇ／ｍ２，１次／周共７周㊂（２）放疗：采用６ＭＶＸ线为放射源，结合逆向调强照射技术，并以ＰＴＶ靶区中心为剂量归一点进行放疗㊂患者处于仰卧位，头颈肩热塑面罩固定体位，利用层厚为２.５ｍｍ的模拟定位ＣＴ扫描，扫描上界为头顶，下界为上纵隔㊂靶区勾画：ＧＴＶ指临床检查㊁内窥镜㊁ＣＴ㊁ＭＲＩ㊁ＰＥＴ所见肿瘤病灶，包括鼻咽原发肿瘤㊁咽后淋巴结及颈部阳性淋巴结㊂颈部阳性淋巴结的定义为淋巴结最大横径＞１ｃｍ，或肿大淋巴结出现中心坏死；或至少有３个成簇分布的临界大小淋巴结；不符合上述标准的ＰＥＴ阳性淋巴结㊂ＣＴＶ指ＧＴＶ及亚临床病灶㊂ＣＴＶ⁃１为高危亚临床靶区，包括ＧＴＶ和ＧＴＶ外放５ｍｍ，还需包括整个鼻咽腔㊁咽后淋巴结区㊁斜坡㊁颅底㊁翼腭窝㊁咽旁间隙㊁蝶窦下部分㊁后１／４ １／３鼻腔和上颌窦㊁双侧Ⅱ Ⅲ区和Ⅴａ区淋巴结（在部分伴有Ⅱａ区阳性淋巴结病例中须包括同侧Ⅰｂ区淋巴结），任何阳性淋巴结引领区㊂ＣＴＶ⁃２为低危亚临床靶区，包括双侧Ⅳ区和Ⅴｂ区淋巴结，若患者无颈部淋巴结转移，则无需勾画ＣＴＶ⁃２㊂ＰＴＶ为ＣＴＶ外放３ｍｍ后形成㊂处方剂量：ＰＴＶ⁃Ｇ总剂量７０Ｇｙ，２.０Ｇｙ／次，共３５次㊂ＰＴＶ⁃１总剂量６１.２５Ｇｙ，１.７５Ｇｙ／次，共３５次㊂ＰＴＶ⁃２总剂量５４Ｇｙ，１.８Ｇｙ／次，共３０次㊂剂量限制：①处方剂量必须包含９５％以上ＰＴＶ；②处方剂量＞１１０％不高于ＰＴＶ⁃Ｇ的２０％；③处方剂量万方数据＜９３％不高于ＰＴＶ的１％；④非ＰＴＶ区域处方剂量＞１１０％不应＞１％或１ｃｍ３㊂可能危及的正常组织剂量限制：①脑干㊁视神经㊁视交叉限制剂量为５４Ｇｙ或１％ＰＲＶ的剂量ɤ６０Ｇｙ；②脊髓为４５Ｇｙ或１％ＰＲＶ的剂量ɤ５０Ｇｙ；③脑颞叶为１％ＰＲＶ的剂量ɤ６５Ｇｙ；④至少一侧腮腺Ｄｍｅａｎ＜２６Ｇｙ或至少一侧５０％腺体剂量ɤ３０Ｇｙ或ɤ２０ｍｍ３体积的双侧腮腺剂量ɤ２０Ｇｙ；⑤下颌骨㊁颞颌关节为７０Ｇｙ或１ｃｍ３体积ɤ７５Ｇｙ；⑥眼球Ｄｍｅａｎ＜３５Ｇｙ，晶体为６Ｇｙ；⑦＞５５Ｇｙ的内耳和中耳体积应＜５％㊂３．观察指标：所有患者疗后每３个月进行１次随访，检查包括鼻咽镜㊁鼻咽部和颈部的ＭＲＩ㊁胸部ＣＴ㊁腹部彩超等㊂放疗结束后３个月采用ＲＥＩＳＴ标准进行疗效评价，全部肿瘤病灶消失为ＣＲ，靶病灶最长径总和减少３０％为ＰＲ，病灶变化介于ＰＲ和ＰＤ之间为ＳＤ，靶病灶最长径总和增加２０％和（或）有新病灶出现和（或）非靶病灶明确进展为ＰＤ㊂不良反应按ＣＴＣＡＥ３.０进行评价㊂４．统计方法：采用ＳＰＳＳ２０.０软件对数据进行处理，生存分析采用Ｋａｐｌａｎ⁃Ｍｅｉｅｒ法并Ｌｏｇｒａｎｋ检验，不良反应采用χ２检验㊂Ｐ＜０.０５为差异有统计学意义㊂结果１．近期疗效：Ｔ分期对照组ＣＲ㊁ＰＲ㊁总有效率分别为９７％㊁３％㊁１００％，研究组的分别为９６％㊁４％㊁１００％（Ｐ＝０.９２３）㊂Ｎ分期对照组ＣＲ㊁ＰＲ㊁总有效率分别为９７％㊁３％㊁１００％，研究组的分别为９２％㊁８％㊁１００％（Ｐ＝０.４４４）㊂全组对照组ＣＲ率９７％㊁ＰＲ率３％，研究组ＣＲ率９６％㊁ＰＲ率４％（Ｐ＝０.９２３）㊂２．复发转移及生存分析：对照组患者中１例ＬＲ，１例照射野内区域淋巴结复发，２例ＤＭ，余２８例均无明显复发转移现象㊂研究组患者中１例淋巴结复发，５例ＤＭ，余２２例均无明显复发转移现象㊂３年ＰＦＳ对照组为８８％，研究组为７９％（Ｐ＝０.３５２）㊂随访时间内对照组１例死亡，实验组３例死亡，３年ＯＳ对照组９７％，研究组为８９％（Ｐ＝０.２６８）㊂３．不良反应：研究组显著轻于对照组，详见表２㊂因不良反应对照组明显强于研究组，故两组在完成同步治疗的依从性方面存在显著差异，见表３㊂讨论局部晚期鼻咽癌治疗失败模式包括原发病灶㊁区域淋巴结的控制失败及ＤＭ，而诱导化疗可以缩表２６０例Ⅲ Ⅳｂ期鼻咽癌患者不良反应比较［例（％）］项目对照组（３２例）研究组（２８例）Ｐ值食欲不振０ ２级２７（８４）２８（１００）０．０２９３ ４级５（１６）０（０）恶心呕吐０ ２级２１（６６）２８（１００）０．００１３ ４级１１（３４）０（０）血红蛋白下降０ ２级２３（７２）２７（９６）０．０１１３ ４级９（２８）１（４）中性粒细胞下降０ ２级２５（７８）２４（８６）０．４４８３ ４级７（２２）４（１４）血小板下降０ ２级２５（７８）２８（１００）０．００８３ ４级７（２２）０（０）骨髓抑制０ ２级１５（４７）２４（８６）０．００２３ ４级１７（５３）４（１４）发热（中性粒细胞缺乏）０ ２级３１（９７）２８（１００）０．３４６３ ４级１（３）０（０）肝功能障碍０ ２级３２（１００）２６（９３）０．３２７３ ４级０（０）２（７）肾功能障碍０ ２级２９（９１）２７（９６）０．３６９３ ４级３（９）１（４）皮肤反应１ ２级２７（８４）２７（９６）０．１２１３ ４级５（１６）１（４）黏膜反应１ ２级１８（５６）２０（７１）０．２２４３ ４级１４（４４）８（２９）重度口干０ ２级２０（６３）１８（６４）０．８８６３ ４级１２（３７）１０（３６）重度乏力０ ２级２５（７８）２８（１００）０．００８３ ４级７（２２）０（０）表３６０例Ⅲ Ⅳｂ期鼻咽癌患者放疗同步化疗或尼妥珠单抗两组依从性比较［例（％）］项目对照组（３２例）研究组（２８例）Ｐ值未完成同步顺铂５次或尼妥珠单抗８次２０（６３）１（４）０．０００完成同步顺铂５次或尼妥珠单抗８次１２（３８）２７（９６）小肿瘤体积，增加肿瘤放疗效果，还有利于杀灭体内亚临床病灶，降低肿瘤ＤＭ㊂目前多个实验已经显示头颈部肿瘤中ＴＰＦ方案诱导化疗较ＰＦ方案更有万方数据生存优势㊂ＴＡＸ３２４试验比较了ＴＰＦ㊁ＰＦ方案诱导化疗联合同期放化疗治疗局部晚期头颈肿瘤的疗效，结果表明ＴＰＦ组中位生存期为７１个月㊁３年总生存率为６２％，而ＰＦ组中位生存期仅为３０个月㊁３年总生存率为４８％（Ｐ＜０.０５）；不良反应方面，ＴＰＦ组的粒细胞下降及发热性粒缺较ＰＦ组明显增加，但并不影响这些患者完成综合治疗［１０］㊂随着研究的进展，越来越多的靶向药物开始作为鼻咽癌的综合治疗手段㊂其中针对ＥＧＦＲ的药物在鼻咽癌中表现最为突出㊂研究提示ＥＧＦＲ在鼻咽癌中的阳性表达率为６８％ ８９％［１１］，ＥＧＦＲ与鳞状细胞的恶变相关，ＥＧＦＲ的表达与肿瘤细胞的增殖㊁转移和对放疗的抗拒相关［１２］㊂尼妥珠单抗作为我国第１个治疗性人源化单克隆抗体，可特异性封闭ＥＧＦＲ，使肿瘤细胞对电离辐射敏感，因其提高放疗敏感性而提高放疗效果［１３］㊂已有临床研究提示尼妥珠单抗可提高局部晚期鼻咽癌放射敏感性，提高有效率及降低复发转移率，安全有效［１４］㊂但对于中晚期鼻咽癌同期放化疗仍是目前标准治疗模式的核心，还需要相关研究探讨靶向药物与同期放化疗联合使用时的安全性和疗效，这也是本次研究的意义所在㊂本研究显示实验组与对照组疗效相当，实验组治疗期间不良反应较轻，全部入组患者均可完成放疗配合尼妥珠单抗同步靶向治疗；而诱导化疗后行同步放化疗不良反应明显较重，绝大多数患者存在明显的血液学毒性反应；两组生存分析比较差异无统计学意义㊂此外，既往有研究认为放疗联合ＥＧＦ可显著增加全身皮肤毒性反应（红斑㊁皮疹，瘙痒等）［１５］，但由于尼妥珠单抗是高度人源化的单克隆抗体，所以皮疹反应较轻，从本实验结果中可以看出实验组与对照组的皮肤反应相近㊂总之，诱导化疗后ＩＭＲＴ联合靶向治疗与同步放化疗疗效相似，不良反应明显减轻，患者耐受性良好㊂当然靶向治疗的费用较为昂贵，同步靶向治疗与同步化疗相比花费高出许多，从经济效益比来看目前治疗仍首选同步放化疗，但对于经济宽裕并且不愿或者无法耐受同步放化疗的患者可考虑选用放疗同步靶向治疗㊂但本研究得出的是阶段性㊁小样本结果，还有待进一步加大样本量长期随访研究㊂参考文献［１］高黎，易俊林，徐国镇，等．鼻咽癌根治性放疗１０年经验总结［Ｊ］．中华放射肿瘤学杂志，２００６，１５（４）：２４９⁃２５５．ＧａｏＬ，ＹｉＪＬ，ＸｕＧＺＨ，ｅｔａｌ．Ｔｅｎ⁃ｙｅａｒｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｏｆｒａｄｉｃａｌｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ９０５ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＲａｄｉｔＯｎｃｏｌ，２００６，１５（４）：２４９⁃２５５．［２］ＣｈｕａＤＴ，ＳｈａｎＪＳ，ＫｗｏｎｇＤＬ，ｅｔａｌ．ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅａｆｔｅｒｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｌｏｎｅｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＳｔａｇｅⅠ⁃Ⅱｎａｓｏｐｈｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，９８（１）：７４⁃８０．［３］ＣｈｏｗＥ，ＰａｙｎｅＤ，Ｏ ＳｕｌｌｉｖａｎＢ，ｅｔａｌ．Ｒａｄｉａｔｈｅｒａｐｙａｌｏｎｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｎｃｅｒ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｗｉｔｈａｎｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐｓｔｕｄｙ．Ｉｓｃｏｍｂｉｎｅｄｍｏｄａｌｉｔｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅａｌｌｙｎｅｃｅｓｓａｒｙ［Ｊ］？ＲａｄｉｏｔｈｅｒＯｎｃｏｌ，２００２，６３（３）：２６９⁃２７４．［４］ＣｈｕａＤＴ，ＳｈａｎＪＳ，ＷｅｉＷＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｏｆｔｈｅ１９９７ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＣａｎｃｅｒｓｔａｇｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｆａｉｌｕｒｅｐａｔｔｅｒｎｓｉｎｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００１，９２（１１）：２８４５⁃２８５５．［５］ＺｈｏｎｇＹＨ，ＤａｉＪ，ＷａｎｇＸＹ，ｅｔａｌ．ＰｈａｓｅⅡｔｒｉａｌｏｆｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｄｏｃｅｔａｘｅｌａｎｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｉｎｔｅｎｓｉｔｙ⁃ｍｏｄｕｌａｔｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１３，７１（６）：１５７７⁃１５８３．［６］ＤｕＣ，ＹｉｎｇＨ，ＺｈｏｕＪ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｗｉｔｈｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｄｏｃｅｔａｘｅｌ，ｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓ５⁃ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄｉｎｔｅｎｓｉｔｙ⁃ｍｏｄｕｌａｔｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１３，１８（３）：４６４⁃４７１．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１０１４７⁃０１２⁃０４０３⁃ｙ．［７］ＦａｎＴＹ，ＸｉｎｇＪ，ＬｕＪ，ｅｔａｌ．ＰｈａｓｅⅠ／ⅡｓｔｕｄｙｏｆｉｎｄｕｃｔｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｐｌｕｓｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄＳＭＡＲＴ⁃ＩＭＲＴ⁃ｂａｓｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌｌｙ⁃ａｄｖａｎｃｅｄｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＬｅｔｔ，２０１３，５（３）：８８９⁃８９５．［８］ＣｈｅｎＣ，ＺｈａｏＣ，ＧａｏＬ，ｅｔａｌ．Ａｎｏｐｅｎ⁃ｌａｂｅｌｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｆｃｅｔｕｘｉｍａｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｉｎｔｅｎｓｉｔｙ⁃ｍｏｄｕｌａｔｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ（ＩＭＲＴ）ｐｌｕｓｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄ（ＬＡ）ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＮＰＣ）：ａ２⁃ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１２，３０（１５）：５５３５．［９］ＭａＢＢＹ，ＫａｍＭＫＭ，ＬｅｕｎｇＳＦ，ｅｔａｌ．ＡｐｈａｓｅⅡｓｔｕｄｙｏｆｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｃｅｔｕｘｉｍａｂ⁃ｃｉｓｐｌａｔｉｎａｎｄｉｎｔｅｎｓｉｔｙ⁃ｍｏｄｕｌａｔｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１１，２３（５）：１２８７⁃１２９２．ＤＯＩ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｒ４０１．［１０］ＬｏｒｃｈＪＨ，ＧｏｌｏｕｂｅｖａＯ，ＨａｄｄａｄＲＩ，ｅｔａｌＩｎｄｕｃｔｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎａｎｄｆｌｕｏｒｏｕｒａｅｉｌａｌｏｎｅｏｒｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｄｏｃｅｔａｘｅｌｉｎｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｓｑｕａｍｏｕｓ⁃ｃｅｌｌｃａｎｃｅｒｏｆｔｈｅｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋ：ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＴＡＸ３２４ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１１，１２（２）：１５３⁃１５９．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ１４７０⁃２０４５（１０）７０２７９⁃５．［１１］王树森，管忠震，向燕群，等．鼻咽癌组织中ＥＧＦＲ和Ｐ⁃ＥＲＫ蛋白表达的检测及意义［Ｊ］．中华肿瘤杂志，２００６，２８（１）：２８⁃３１．ＷａｎｇＳＨＳ，ＧｕａｎＺＨＺＨ，ＸｉａｎｇＹＱ，ｅｔａｌ．ＤｅｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＥＧＦＲａｎｄＰ⁃ＥＲＫｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＯｎｃｏｌ，２００６，２８（１）：２８⁃３１．［１２］ＭｏｄｊｔａｈｅｄｉＨ，ＥｓｓａｐｅｎＳ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ａｄｖａｎｃｅｓ，ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ［Ｊ］．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ，２００９，２０（１０）：８５１⁃８５５．ＤＯＩ：１０．１０９７／ＣＡＤ．０ｂ０１３ｅ３２８３３３０５９０．［１３］ＴａｌａｖｅｒａＡ，ＦｒｉｅｍａｎｎＲ，ＧｏｍｅｚＰｕｅｒｔａＳ，ｅｔａｌＮｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ，ａｎａｎｔｉｔｕｍｏｒａｎｔｉｂｏｄｙｔｈａｔｔａｒｇｅｔｓｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｂｌｏｃｋｓｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｗｈｉｌｅｐｅｒｍｉｔｔｉｎｇｔｈｅａｃｔｉｖｅｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００９，６９（１４）：５８５１⁃５８５９．ＤＯＩ：１０．１１５８／０００８⁃５４７２．ＣＡＮ⁃０８⁃４５１８．［１４］黄晓东，易俊林，高黎，等．抗表皮生长因子受体单克隆抗体ｈ⁃Ｒ３联合放疗治疗晚期鼻咽癌的Ⅱ期临床研究［Ｊ］．中华肿瘤杂志，２００７，２９（３）：１９７⁃２００．ＨｕａｎｇＸＤ，ＹｉＪＬ，ＧａｏＬ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎｉｃａｌⅡｓｔａｇｅｓｔｕｄｙｏｆａｎｔｉｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｈ⁃Ｒ３ｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｖａｎｃｅｄｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＯｎｃｏｌ，２００７，２９（３）：１９７⁃２００．［１５］ＢｏｎｎｅｒＪＡ，ＨａｒａｒｉＰＭ，ＧｉｒａｌｔＪ，ｅｔａｌＲａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｐｌｕｓＣｅｔｕｘｉｍａｂｆｏｒｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００６，３５４（６）：５６７．（收稿日期：２０１６⁃０３⁃２１）万方数据。