(完整版)10分钟教你掌握分子对接模拟软件(医药向)

AutoDock和AutoDock Tools 使用教程一、分子对接简介及软件介绍1．分子对接理论基础所谓分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。

分子对接在酶学研究以及药物设计中具有十分重要的意义。

在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分子产生药理反应的过程中，小分子（通常意义上的Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互互结合，首先就需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。

通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制剂作用机制以及药物作用机制，设计新药的基础。

分子对接计算是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。

分子对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥匙模型”（图），认为“锁”和“钥匙”的相识别的首要条件是他们在空间形状上要互相匹配。

然而，配体和受体分子之间的识别要比“锁和钥匙”模型复杂的多。

首先，配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和受体在对接过程中互相适应对方，从而达到更完美的匹配。

其次，分子对接不但要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配。

配体和受体之间的通过底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合自由能变化ΔG bind所决定的。

互补性（complementarity）和预组坦织（pre-organization）是决定分子对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过理的结合能力。

互补性包括空间结构的互补性和电学性质的互补性。

1958年Koshland提出了分子识别过程中的诱导契合（induced fit）概念，指出配体与受体相互结合时，受体将采取一个能同底物达到最佳结合的构象（图1）。

分子对接及MD模拟在生物药物研发中的应用生物药物是治疗各种疾病的重要药物之一。

为了开发更有效、更安全的生物药物，需要深入研究其分子结构和生物学特性，并预测药物分子与生物大分子的互作模式。

分子对接和分子动力学模拟是两种常用的计算化学方法，可以帮助科学家预测分子的运动轨迹、结构和互作模式，从而指导药物研发。

一、分子对接在生物药物研发中的应用分子对接是指通过计算机模拟分析两个分子之间的作用力和结合机制，预测分子与分子之间的互作模式。

在生物药物研发中，分子对接被广泛用于研究药物分子与生物大分子（如蛋白质）的结合模式，预测药物的亲和力和特异性。

以抗癌药物为例，分子对接可用于预测药物分子与靶蛋白的结合模式，找到最佳作用位点和最适合的药物分子结构。

这一信息可以指导药物的设计和合成，提高药物的疗效和安全性。

此外，分子对接还可用于筛选新药物的候选化合物，缩短药物研发周期，节省研发成本。

二、分子动力学模拟在生物药物研发中的应用分子动力学模拟是指通过计算机模拟分析分子在一定温度下的轨迹和力学性质，预测分子结构和互作模式的动态变化。

在生物药物研发中，分子动力学模拟可以用于研究药物分子在生物系统中的行为和代谢途径。

例如，分子动力学模拟可以用于研究生物大分子与药物分子的结合和解离过程，预测药物分子在体内的代谢途径和药效持续时间。

此外，分子动力学模拟还可用于研究药物分子与生物膜的互作，预测药物分子在细胞内的运动轨迹和作用方式。

三、分子对接和分子动力学模拟的结合应用分子对接和分子动力学模拟结合应用可以更全面地预测生物药物的结构和互作模式。

在分子对接的基础上，分子动力学模拟可以模拟药物分子在环境和体内温度下的动态变化，重现生物大分子与药物分子的互作过程。

这一方法可用于用于药物分子的合理设计、优化和筛选。

例如，利用分子对接和分子动力学模拟，可以研究药物分子在抑制靶蛋白的过程中的具体排布方式、作用力度和作用时间。

这种方法可以为研究人员提供更精确、可靠的药物设计指导，提高药物疗效和安全性。

文献报道过的或者没报道过的分子对接软件有很多，很多最初都是由实验室开发，免费发布。

当软件很完善，没有什么缺陷时，可能会被专门的商业软件公司购买，就变成了某个大型软件包中的模块。

其实不止分子对接软件，其他还有药效团软件、定量构效关系软件、数据库筛选软件等，都是这样的发展历程。

不过，其中还是有一些实验室，在商品化大潮的影响下屹立不倒，依旧免费给我们提供免费的强大的软件，甚至是源代码（source code）。

很多软件我手中都有，如果那位朋友想要，可以给我发邮件。

当然，要在版权要求的范围内使用。

1、这里首先提到的是AutoDock，据官方数据显示，autodock是引用文献最多的软件（Sousa, Fernandes & Ramos (2006) Protein-Ligand Docking: Current Status and Future Challenges Proteins, 65:15-26）。

AutoDock向外提供源代码，只要下载协议单（license agreement），签名后传真发回，就可以获得下载链接和帐号信息。

目前最新版本是4.0 beta，不过正在测试中，主要测试群体是商业制药公司。

对于这个新版本，大家都拭目以待。

这里有一些精美的小电影可以下载：/movies官方主页：/2、接着说DOCK。

DOCK也是以源代码发布，对学术用户免费。

可以向官方发邮件申请，他们会返回一个下载链接和帐号，可以使用5次。

我的运气很好，用信箱申请，居然申请到了下载机会。

当5次用完后，又出了新的版本，我再次用信箱发邮件，声明想再多要一些登陆机会申请新版本，又获得5次机会。

所以，大家如果对DOCK感兴趣，不妨发邮件，应该差不多，当然，如果用的信箱，成功的几率会更大。

官方主页：/3、3D-DOCK。

免费以源代码发布，分为三个部分：FTDock, RPScore，MultiDock。

官方主页：/docking/4、FRED，是Openeye软件包中的一个模块。

分子对接简明教程（一）分子对接(Molecular Docking)理论所谓分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配相互识别找到最佳匹配模式的过程。

分子对接对酶学研究和药物设计中有重要的应用意义。

分子对接计算是在受体活性位点区域通过空间结构互补和能量最小化原则来搜寻配体与受体是否能产生相互作用以及它们之间的最佳结合模式。

分子对接的思想起源于Fisher E的”钥匙和锁模型”，主要强调的是空间形状的匹配。

但配体和受体的识别要比这个模型更加复杂。

首先，配体和受体在对接过程中会由于相互适应而产生构象的变化。

其次，分子对接还要求能量匹配，对接过程中结合自由能的变化决定了两个分子是否能够结合以及结合的强度。

1958年D.E.Koshland提出分子识别过程中的诱导契合概念，受体分子活性中心的结构原本并非与底物完全吻合，但其是柔软和可塑的。

当配体与受体相遇时，可诱导受体构象发生相应的变化，从而便于他们的结合进而引起相应的反应。

分子对接方法根据不同的简化程度分为三类：刚性对接、半柔性对接和柔性对接。

刚性对接指在对接过程中，受体和配体的构象不发生变化，适合研究比较大的体系如蛋白-蛋白之间以及蛋白-核酸之间，计算简单，主要考虑对象之间的契合程度。

半柔性对接常用于小分子和大分子的对接，在对接过程中，小分子的构象可以在一定范围内变化，但大分子是刚性的。

这样既可以在一定程度上考察柔性的影响，又能保持较高的计算效率。

在药物设计和虚拟筛选过程中一般采用半柔性的分子对接方法。

柔性对接方法一般用于精确研究分子之间的识别情况，由于允许对接体系的构象变化，可以提高对接准确性但耗时较长。

分子对接的目的是找到底物分子和受体分子最佳结合位置及其结合强度，最终可以获得配体和受体的结合构象，但这样的构象可以有很多，一般认为自由能最小的构象存在的概率最高。

搜寻最佳构象就要用到构象搜索方法，常用的有系统搜索法和非系统搜索法。

系统搜索法通过改变每个扭转角评估所有可能的结合构象，进而选取能量最低的。

分子对接软件在药物设计中的应用一、本文概述随着生物信息学和计算生物学的快速发展，分子对接技术已经成为药物设计和发现的重要工具。

分子对接软件通过模拟分子间的相互作用，预测药物分子与生物大分子（如蛋白质受体）的结合模式和亲和力，从而帮助科研人员筛选和优化候选药物。

本文旨在全面介绍分子对接软件在药物设计中的应用，包括其基本原理、主要软件、应用领域以及面临的挑战和未来发展方向。

通过对相关文献的综述和案例分析，我们期望为药物设计领域的研究人员和实践者提供有益的参考和指导。

二、分子对接软件的核心技术与算法分子对接软件的核心技术与算法是其实现精确预测和高效优化的关键。

这些技术主要包括搜索算法、评分函数、力场模型以及约束条件等。

搜索算法是分子对接过程中的核心，它决定了对接过程中如何有效地探索分子间的可能构象空间。

常见的搜索算法包括遗传算法、模拟退火算法、粒子群优化算法等。

这些算法通过模拟自然界的进化过程或物理过程，实现了对接构象的高效搜索。

评分函数用于评估对接构象的优劣，是分子对接软件中的另一关键技术。

评分函数通常包括基于几何形状的评分、基于物理作用的评分以及基于能量计算的评分等。

这些评分函数综合考虑了分子间的相互作用、空间构象、静电作用、氢键作用等因素，从而实现对对接构象的全面评估。

力场模型用于描述分子间的相互作用，是分子对接软件中的基础模型。

力场模型可以通过计算分子间的势能，实现对分子间相互作用的精确描述。

常见的力场模型包括Lennard-Jones势、库仑势等。

约束条件则用于限制对接过程中的搜索范围，提高对接的准确性和效率。

约束条件可以包括化学键长、键角、二面角等几何约束，也可以包括分子间的相互作用约束等。

这些核心技术与算法的结合使用，使得分子对接软件能够在药物设计过程中实现对接构象的高效搜索和精确评估，从而为药物设计提供有效的指导。

三、分子对接软件在药物设计中的应用实例分子对接软件在药物设计中的应用已经取得了显著的成果。

药物设计常用方法分子对接方法一：概述分子对接是指两个或多个分子通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程，在药物设计中有十分重要的意义。

药物分子在产生药效的过程中，需要与靶酶相互结合，这就要求两个分子要充分接近并采取合适的取向以使二者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。

通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象特别是底物构象在形成复合物过程的变化是确定药物作用机制，设计新药的基础。

分子对接计算把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来评价药物和受体相互作用的好坏，并找出两个分子之间最佳的结合模式。

由于分子对接考虑了受体结构的信息以及受体和药物分子之间的相互作用信息，因此从原理上讲，它比仅仅从配体结构出发的药物设计方法更加合理。

同时，分子对接筛选的化合物库往往采用的是商用数据库，比如可用化合物数据库（ACD）、剑桥晶体结构数据库（CSD）、世界药物索引（WDL）、药用化合物数据库（CMC）以及可用化合物搜索数据库（ACDSC）等等，因此筛选出来的化合物都为已知化合物，而且相当大一部份可以通过购买得到，这为科研提供了很大的方便，近年来，随着计算机技术的发展、靶酶晶体结构的快速增长以及商用小分子数据库的不断更新，分子对接在药物设计中取得了巨大成功，已经成为基于结构药物分子设计中最为重要的方法。

分子对接的最初思想源自于“锁和钥匙”的模型，即“一把钥匙开一把锁”。

不过分子对接，也就是药物分子和靶酶分子间的识别要比“钥匙和锁”的模型要复杂的多，首先表现在药物分子和靶酶分子是柔性的，这样就要求在对接过程中要相互适应以达到最佳匹配；再者，分子对接不仅要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配，底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合自由能的变化值决定。

互补性和预组织是决定分子对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过程的键和能力。

分子对接在药物研发中的应用1 分子对接作为药物设计的核心技术，分子对接（docking）是利用计算机模拟配体和受体分子之间通过匹配原则相互识别的过程。

在配体小分子发生药物作用过程中，配体小分子与生物大分子相互接近对方，双方采取合适的取向，使配体小分子与生物大分子在活性位点达到契合，并相互作用，再不断调整构象，形成稳定的复合物构象。

通过计算机模拟软件确定复合物中的配体小分子与生物大分子的相对位置和取向，再对两个分子的构象以及底物构象在形成复合物过程中的变化进行研究、判断、计算，最终确定药物作用机制。

2 分子对接方法分子对接（docking）的含义是利用化学计量学方法，采用计算机软件模拟分子的几何结构和分子间作用力来进行分子间相互作用的过程。

其操作过程是，利用计算机分子对接软件，首先通过蛋白质数据库获得受体生物大分子的三维结构，在配体蛋白质上寻找结合药物小分子活性位置，由于受体大分子存在苦干个活性位置，由此便产生多个假定的结合位点。

通过计算机模拟技术，将已知结构的药物小分子数据库中的每个小分子投放到蛋白大分子上，逐一放置在生物大分子的活性位点上，配体小分子与受体大分子各自改变其构象，以适应对方的要求，通过不断改变药物小分子化合物的取向，发现配体小分子与受体大分子结合的合理放置取向和最佳结合构象，按照配体小分子与受体大分子几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则实时判断配体小分子与受体大分子相互作用的状态，当配体小分子与受体大分子形状互补、性质互补为最佳匹配，达到契合状态，依据大分子表面的这些结合点与药物小分子的距离匹配原则，计算预测两者的结合模式和亲和力，并按照与大分子的结合能，通过打分函数对计算结果为小分子打分，识别并预测受体-配体复合物结合模式（构象），并评价其与受体的结合能，挑选出接近天然构象的与生物大分子亲和力最好的药物分子。

由于分子对接是依据生物大的结构信息以及与药物分子之间的相互作用信息，使得利用分子对接进行药物设计和药物研发更加科学合理。

首先介绍一下自己吧，本人毕业于南方某知名211大学药学系,目前于澳门科技大学攻读硕士研究生.从本科开始自己就在接触CADD（计算机辅助药物设计）方面的软件知识,在此将分享一些自己的纯干货！下面将以一个实例操作带大家迅速认识和掌握分子模拟对接，希望给各位从事医药行业和药物化学合成的同学带来帮助。

话不多说，下面进入正题。

首先我们搞清楚一个概念：什么是分子模拟对接.分子模拟对接简单来说就是利用电脑软件将受体蛋白与配体分子进行模拟对接，计算它们的结合能(KJ/MOL)大小来判断结合是否紧密，若结合效果比较理想，那么该蛋白受体或配体则是我们理想的分子，可以进一步进行实验室操作，避免盲目实验带来的人力经济损失.接下来我将介绍一下本篇文章的主角，也是我们所要用到的软件PyRx、Chemdraw、AutodockTools 以及PyMol.为了便于理解，简要概括之:Chemdraw为化合物分子绘图软件;PyRx为Autodock Vina 算法搭载软件，能够调用其算法直接进行模拟对接；AutodockTools是PyMol为对接结果成像软件，可以进一步分析其结构.下面正式进入正题，我将大致分为三个板块来进行推进：受体配体的准备;分子对接；结果分析.研究类型为：已知若干配体分子结构，通过受体蛋白测试配体分子活性。

本次筛选意在以COMT酶为受体，从20种与常见氨基酸形成环二肽的目标化合物中筛选出与COMT 酶受体结合最为紧密的一种环二肽结构，大大减少了随机筛选的盲目性，有利于进一步研究该类化合物分子的生物学活性与改造成抗帕金森疾病前药的可能。

图1展示了20种不同环二肽结构物质的统一结构,随着R基团的不同，所对应的氨基酸也不同。

而表1则展示了20种不同环二肽的分子式。

图1 Cycol[DOPA（6—NO2）-AA]表1 待筛选的20种配体分子配体名称分子量Cycol[DOPA(6-NO2）—Ala] 307。

079 Cycol[DOPA（6—NO2）—Arg]351.089Cycol［DOPA(6—NO2）-Asn］350.104 Cycol［DOPA（6-NO2）-Asp］351.089 Cycol[DOPA（6-NO2）-Cys]339.145 Cycol［DOPA（6—NO2）-Gln］364.131 Cycol［DOPA（6-NO2）-Glu]365.116 Cycol[DOPA（6-NO2）—Gly]293.052 Cycol[DOPA(6—NO2）—His]373.141 Cycol[DOPA（6—NO2)—Ile］349。

分子对接方法在药物设计中的应用指南导语：药物设计是一项旨在发现和优化新药物的领域，它涉及到大量的实验和计算技术。

其中，分子对接是药物设计中的一种重要方法，通过预测药物分子与靶点分子之间的结合方式和亲和性，为药物的发现和优化提供指导。

本文将重点探讨分子对接方法在药物设计中的应用，并为读者提供一份简明的应用指南。

一、分子对接方法简介分子对接是一种计算生物学方法，主要用于预测小分子药物与靶点分子之间的结合模式和亲和力。

分子对接方法的基本原理是利用计算机将药物分子与靶点分子的结构信息输入到对接软件中，通过模拟分子间的相互作用力，得出药物分子与靶点分子的最优结合方式。

二、分子对接方法在药物设计中的应用1. 靶点鉴定：分子对接方法可以通过筛选和评估大量候选靶点，从中选择适合药物设计的最佳靶点。

通过对几种靶点进行对接计算，可以评估它们与药物分子的亲和力和结合模式，从而选择合适的靶点进行下一步的药物设计和优化。

2. 药物发现：结合分子对接方法和药物数据库，可以快速筛选候选化合物并进行评估。

借助分子对接技术，研究人员可以预测候选化合物与目标蛋白的结合模式，并计算它们的亲和力。

这能够大大加快药物发现的速度，并帮助研究人员更好地理解候选化合物与目标蛋白之间的相互作用。

3. 药物优化：分子对接方法可以在药物优化的过程中提供有价值的信息。

在已有候选化合物的基础上，通过对目标蛋白进行分子对接计算，可以预测改变候选化合物结构或取向后对结合模式和亲和力的影响。

这有助于指导化合物的结构修改和合成优化，以提高药物的亲和力和选择性。

三、分子对接方法的使用指南1. 数据准备：在使用分子对接方法之前，需要对候选化合物和目标蛋白进行结构准备。

这包括裁剪水分子、添加氢原子，并进行相应的氧化还原修饰等。

2. 对接计算：选择合适的对接软件进行计算。

常用的分子对接软件有Autodock、Glide等。

在进行对接计算时，需要设置适当的参数，如搜索范围、计算方案等。

首先介绍一下自己吧，本人毕业于南方某知名211大学药学系，目前于澳门科技大学攻读硕士研究生。

从本科开始自己就在接触CADD（计算机辅助药物设计）方面的软件知识，在此将分享一些自己的纯干货！下面将以一个实例操作带大家迅速认识和掌握分子模拟对接，希望给各位从事医药行业和药物化学合成的同学带来帮助。

话不多说，下面进入正题。

首先我们搞清楚一个概念：什么是分子模拟对接。

分子模拟对接简单来说就是利用电脑软件将受体蛋白与配体分子进行模拟对接，计算它们的结合能（KJ/MOL）大小来判断结合是否紧密，若结合效果比较理想，那么该蛋白受体或配体则是我们理想的分子，可以进一步进行实验室操作，避免盲目实验带来的人力经济损失。

接下来我将介绍一下本篇文章的主角，也是我们所要用到的软件PyRx、Chemdraw、AutodockTools以及PyMol。

为了便于理解，简要概括之：Chemdraw为化合物分子绘图软件；PyRx为Autodock Vina算法搭载软件，能够调用其算法直接进行模拟对接；AutodockTools是PyMol为对接结果成像软件，可以进一步分析其结构。

下面正式进入正题，我将大致分为三个板块来进行推进：受体配体的准备；分子对接；结果分析。

研究类型为：已知若干配体分子结构，通过受体蛋白测试配体分子活性。

本次筛选意在以COMT酶为受体，从20种与常见氨基酸形成环二肽的目标化合物中筛选出与COMT酶受体结合最为紧密的一种环二肽结构，大大减少了随机筛选的盲目性，有利于进一步研究该类化合物分子的生物学活性与改造成抗帕金森疾病前药的可能。

图1展示了20种不同环二肽结构物质的统一结构，随着R基团的不同，所对应的氨基酸也不同。

而表1则展示了20种不同环二肽的分子式。

图1 Cycol[DOPA（6-NO2）-AA]表1 待筛选的20种配体分子配体名称分子量Cycol[DOPA（6-NO2）-Ala] 307.079Cycol[DOPA（6-NO2）-Arg]351.089Cycol[DOPA（6-NO2）-Asn]350.104Cycol[DOPA（6-NO2）-Asp]351.089Cycol[DOPA（6-NO2）-Cys]339.145Cycol[DOPA（6-NO2）-Gln]364.131Cycol[DOPA（6-NO2）-Glu]365.116Cycol[DOPA（6-NO2）-Gly]293.052Cycol[DOPA（6-NO2）-His]373.141Cycol[DOPA（6-NO2）-Ile]349.16Cycol[DOPA（6-NO2）-Leu]349.16Cycol[DOPA（6-NO2）-Lys]364.17Cycol[DOPA（6-NO2）-Met]365.199Cycol[DOPA（6-NO2）-Phe]383.177Cycol[DOPA（6-NO2）-Pro]333.117Cycol[DOPA（6-NO2）-Ser]323.087Cycol[DOPA（6-NO2）-Thr]337.105Cycol[DOPA（6-NO2）-Trp]422.213Cycol[DOPA（6-NO2）-Tyr]399.176Cycol[DOPA（6-NO2）-Val]335.133一、受体配体的准备首先谈谈受体分子的准备工作。

分子对接的简介及应用书分子对接（Molecular docking）是一种计算生物学方法，旨在研究分子之间的相互作用。

它可以预测小分子药物与靶标蛋白之间的结合模式，为药物设计和药物研发提供重要的信息。

分子对接技术是一种高通量的虚拟筛选方法，可以帮助研究人员快速筛选潜在的药物候选化合物，减少实验室筛选的时间和工作量。

分子对接的基本原理是通过计算来模拟分子之间的相互作用，包括分子间的静电相互作用、范德华相互作用、疏水效应和氢键等。

通常，对于给定的靶标蛋白，需要事先知道其三维结构，可以通过X射线晶体学、NMR等技术来获得。

而小分子药物的结构可以通过化学合成或计算化学方法来确定。

分子对接的步骤通常分为三个阶段：准备阶段、对接计算和评分阶段。

在准备阶段，需要准备靶标蛋白和小分子药物的结构，包括蛋白和小分子的参数化、机械力场参数的计算等。

在对接计算阶段，利用相应的对接算法进行计算，可以通过搜索和评分等方法找到最可能的结合模式。

在评分阶段，通常使用一种评分函数来评估不同配体与蛋白的结合自由能，从而确定最佳的结合模式。

评分函数通常包括能量项、溶剂化项和熵项等，通过对这些项的加权求和来评估配体和蛋白的亲和力。

分子对接在药物设计和药物研发中有着广泛的应用。

首先，分子对接可以用于发现新的药物候选化合物，通过对大规模化合物库进行虚拟筛选，寻找与靶标蛋白结合亲和力较高的化合物。

这可以帮助研究人员缩小候选化合物的范围，并提高药物设计的效率。

其次，分子对接可以用于优化药物分子的结构。

通过计算不同配体和靶标蛋白的相互作用，可以预测蛋白和药物分子间的结合模式和亲和力，从而指导药物分子的结构优化。

通过循环结构优化和分子对接计算的迭代，可以逐步改进化合物的结合能力，提高药效和药代特性。

此外，分子对接还可以用于解析药物的作用机制和预测药物的副作用。

通过对不同药物分子的结合模式和靶标蛋白的结构进行对比分析，可以帮助研究人员理解药物的作用机制，并预测药物可能的副作用。

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Discovery Studio
• • • • 蛋白质的表征（包括蛋白-蛋白相互作用） 同源建模 分子力学计算和分子动力学模拟 基于结构药物设计工具（包括配体-蛋白质 相互作用 • 基于小分子的药物设计工具（包括定量构 效关系 • ADMET（药物代谢动力学）
Ledock
瑞士苏黎世大学（University of Zurich），Zhao Hongtao博士开发的跨平台 (Win,Linux, Mac OS)分子对接软件
Discovery Studio
主要功能包括：蛋白质的表征（包括蛋白-蛋白相互作用）、同源建模、分子力 学计算和分子动力学模拟、基于结构药物设计工具（包括配体-蛋白质相互作用、 全新药物设计和分子对接）、基于小分子的药物设计工具（包括定量构效关系、 药效团、数据库筛选、ADMET）和组合库的设计与分析等研究。
3) 柔性对接：
柔性对接方法在对接过程中允许研究体系的构像发生自由变化，由 于变量随着体系的原子数呈几何级数增长，因此柔性对接方法的计算量 非常大，消耗计算机时很多，适合精确考察分子间识别情况。
配体与受体的预处理
配体：药物小分子， 加极性氢 加电荷 分子体系能量的优化 受体： 去除水分子 加极性氢 设定可扭转位置
三种对接方式
1) 刚性对接：
分子构像不发生变化，仅改变分子的空间位置与姿态，简化程度最 高，计算量相对较小，适于大分子之间的对接。
2) 半柔性对接：
固定大分子的构像，小分子构像发生一定程度的变化，另外小分子 构像的调整也可能受到一定程度的限制，如固定某些非关键部位的键长、 键角等，半柔性对接方法兼顾计算量与模型的预测能力，是应用比较广 泛的对接方法之一。

药物分析中的分子对接模拟技术研究在药物研发领域中，了解分子间的相互作用对于药物设计和药效预测至关重要。

在过去的几十年中，分子对接模拟技术已成为药物分析中不可或缺的一部分。

本文将对药物分析中的分子对接模拟技术进行研究，以探讨其在药物研发中的应用和潜力。

一、分子对接模拟技术的基本原理分子对接模拟技术是一种计算方法，用于模拟和预测分子之间的结合方式和力学特性。

该技术可以帮助研究人员了解药物与靶标蛋白之间的相互作用，从而指导药物设计和优化。

其基本原理包括以下几个方面：1. 空间构型搜索：通过对小分子药物和蛋白靶标进行全面的空间构型搜索，找到它们之间可能出现的结合方式。

2. 力场计算：利用力场计算方法，评估不同构型下分子间的相互作用能力，包括范德华力、库仑力、键能等。

3. 对接得分计算：根据分子间的相互作用能力和构型优劣，计算分子对接得分，用于评估药物与靶标的亲和性和结合能力。

二、分子对接模拟技术在药物研发中的应用分子对接模拟技术在药物研发中具有广泛的应用，包括药物发现、药物设计和药效预测等方面。

1. 药物发现：分子对接模拟技术可用于筛选大规模的化合物库，寻找与特定靶标具有高亲和力的候选化合物。

通过该技术，研究人员可以在大量可能的药物中快速地寻找潜在的治疗药物。

2. 药物设计：通过分子对接模拟技术，研究人员可以更好地理解药物与靶标之间的相互作用，进而指导药物结构的优化和设计。

该技术可以帮助研究人员寻找更精确、更有效的药物分子。

3. 药效预测：分子对接模拟技术还可以用于预测药物的药效和药动学特性。

通过模拟药物与靶标的结合方式和强度，研究人员可以预测药物的潜在疗效和作用机理，以及药物在体内的代谢和消除情况。

三、分子对接模拟技术的挑战与展望尽管分子对接模拟技术在药物研发中发挥着重要作用，但仍然存在一些挑战和限制。

1. 精确性限制：分子对接模拟技术的准确性受限于力场和结构搜索算法的选择。

研究人员需要不断优化和改进模型，提高预测的精确性。

NU6102 (6-cyclohexylmethyl-2-(4’-sulfamoylanilino) purine)是第 一个基于活化状态的CDK2-cyclin A复合物结构的高效的小分子抑 制剂。实验表明NU6102对CDK2和CDK4有着不同的选择活性， 对CDK2有一个较高的亲和力Ki= 6nM，但是对CDK4的亲和力比 较低Ki = 1600nM，为了解释这种选择性差异的起源
集代表能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用 自己的原子表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点 被考虑，先考虑配体中第一个球集与活性位点的球集的匹 配，第二个点则满足∆d ≤ ε，其中∆d为第二个匹配点中配 体和受体的球心与第一个点球心的距离，第三个点又必需 满足与前两个球心的距离限制，以上过程一直进行到找不 到更多匹配点为止。
第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加 上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”.
第二种方法把所有或一部分片段独立地放入受体的作用 位点，再重新连接至到构成一个完整的配体分子，这种 策略称为“放置&加” “place & join”
第一个连续构建的算法是Kuntz发展的Dock程序， 首先，一个单独的锚碎片通过手工选择对接进受体的活 性结合位点，并且考虑了氢键的作用。其次这个锚的优 势位置主要包含有有大量匹配氢键对，高打分值，和低 相似性。接着，一种回溯的算法（backtracking algorithm）用来搜索整个配体在结合位点的非重叠放置 空间，在当前位置加上一个碎片后，优化的方法用来减 少立体的张力和改善氢键的几何构型。最后的位置通过 过滤，优化和基于力场的方法来打分评价。FlexX也是一 个基于连续构建算法的对接程序

三种常用分子模拟软件介绍一、NAMDNAMD（NAnoscale Molecular Dynamics）是用于在大规模并行计算机上快速模拟大分子体系的并行分子动力学代码。

NAMD用经验力场，如Amber，CHARMM和Dreiding，通过数值求解运动方程计算原子轨迹。

1. 软件所能模拟的体系的尺度，如微观，介观或跨尺度等微观。

是众多md 软件中并行处理最好的，可以支持几千个cpu 运算。

在单机上速度也很快。

模拟体系常为为10,000-1,000,000 个原子。

2. 软件所属的类型，如MD，DPD，DFT，MC，量化，或交叉等全原子md，有文献上也用它做过cgmd。

3. 软件能研究的相关领域，使用者的背景最好是？使用的力场有charmm,x-plor,amber 等，适合模拟蛋白质，核酸，细胞膜等体系。

也可进行团簇和CNT 系统的模拟软件原理经典，操作简单。

但需要对体系的性质足够了解。

4. 软件中主要涉及的理论方法范畴经典的md，以及用多种方法计算自由能和SMD模拟。

数据分析时候一般很少涉及复杂的热力学和统计热力学的原理，但知道一些最好。

5.软件主要包含的处理工具namd 是计算部分，本身不能建模和数据分析（unix 的哲学kiss）。

但vmd 同namd 系出同门，已同namd 实现无逢链接。

vmd 的tcl 脚本一定要搞懂，别的就不多介绍了。

[2]6.与此软件密切相关的软件vmd，及其他数据统计分析软件（excel，OOo-calc 等足够了）NAMD在window环境下的编译安装1.下载NAMD_2.7b2_Win322.解压到任意目录下（建议最好直接是C：或D：下）3.添加windows的环境变量：右键单击我的电脑----属性-----高级-----环境变量(在右下角)-----在系统的Path变量里添加你NAMD所在文件夹，比如我的%SystemRoot%\system32;%SystemRoot%;%SystemRoot%\Syste m32\Wbem;C:\ProgramFiles\CommonFiles\ThunderNetwork\KanKan \Codecs; C:\NAMD_2.7b2_Win32注意：添加的变量名称要和文件夹得名称一致（如果文件夹得名称你改为namd，那么变量名称为C：NAMD）4.namd2.7需要后面跟conf 文件才可以正确运行，并且要在conf 文件所在目录执行命令。

药理学分子对接
药理学分子对接（pharmacophore docking）是一种计算化学方法，用于研究药物与受体之间的相互作用。

它基于药物分子和受体分子之间的结构信息，通过计算药物分子与受体分子之间的亲和力，并预测药物的结合方式和药效。

药理学分子对接可以被分为结构基础和配体基础两种类型：
1. 结构基础对接：在结构基础上进行分子对接，这种方法主要基于已知的药物-受体相互作用的结构信息。

首先，通过分析已知的药物-受体复合物的结构，确定共同的结构特征，这些特征被称为药理学分子对接的“药效团”。

然后，药效团被用来评估新药分子与受体之间的亲和力和结合方式。

2. 配体基础对接：在配体基础上进行分子对接，这种方法主要基于已知的药物-受体配体的结构信息。

首先，通过分析已知的药物-受体配体的结构，确定共同的化学结构特征，这些特征被称为药理学分子对接的“配体团”。

然后，配体团被用来评估新药分子与受体之间的亲和力和结合方式。

药理学分子对接可以通过计算方法来实现，常见的方法包括分子动力学模拟、蒙特卡洛模拟、分子力学、量子力学等。

这些方法可以通过计算药物-受体之间的相互作用能、氢键、疏水效应、静电相互作用等物理和化学性质，从而预测药物的结合方式和效果。

药理学分子对接在药物研发中具有重要的应用价值。

它可以用
来筛选和设计潜在的药物分子，优化药物的结构和活性，以及解释药物的作用机制。

通过药理学分子对接的计算方法，可以加快药物研发的过程，提高研发的成功率，为药物的设计和发现提供新的思路和方法。

分子对接简介分子对接(molecular docking)是通过研究小分子配体与受体生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力进而实现基于结构的药物设计的一种重要的方法。

其本质是两个或多个分子之间的识别过程，其过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。

分子对接的基本原理分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的“锁和钥匙模型”，即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配。

分子对接锁和钥匙模型分子对接方法的两大课题是分子之间的空间识别和能量识别。

空间匹配是分子间发生相互作用的基础，能量匹配是分子间保持稳定结合的基础。

对于空间匹配的计算，通常采用格点计算、片断生长等方法，能量计算则使用模拟退火、遗传算法等方法。

各种分子对接方法对体系均有一定的简化，根据简化的程度和方式，可以将分子对接方法分为三类：刚性对接：刚性对接方法在计算过程中，参与对接的分子构像不发生变化，仅改变分子的空间位置与姿态，刚性对接方法的简化程度最高，计算量相对较小，适合于处理大分子之间的对接。

比较有代表性的是Wodak和Janin研发的分子对接算法和Jiang等发展的软对接(soft dock)方法。

半柔性对接：半柔性对接方法允许对接过程中小分子构像发生一定程度的变化，但通常会固定大分子的构像，另外小分子构像的调整也可能受到一定程度的限制，如固定某些非关键部位的键长、键角等，半柔性对接方法兼顾计算量与模型的预测能力，是应用比较广泛的对接方法之一。

由于小分子相对较小，因此在一定程度考察柔性的基础上，仍可以保持很高的计算效率，在药物设计中，特别是在基于分子对接的数据库搜索中，多采用半柔性分子方法。

其代表性软件是DOCK和AutoDock。

柔性对接：柔性对接方法在对接过程中允许研究体系的构像发生自由变化，由于变量随着体系的原子数呈几何级数增长，因此柔性对接方法的计算量非常大，消耗计算机时很多，适合精确考察分子间识别情况。

其中比较有代表性的方法有Accelrys 公司发展的基于分子力学和分子动力学的分子对接方法及Affinity 软件。