临床药代动力学研究和相关问题培训课件
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临床药代动力学研究及相关问题胡蓓教学课件
临床药代动力学研究及相关问题胡蓓教学课件pptxx年xx月xx日•临床药代动力学概述•临床药代动力学研究的基础知识•临床药代动力学研究的实际应用•临床药代动力学研究中的问题与挑战目•临床药代动力学研究的发展趋势录01临床药代动力学概述临床药代动力学（Clinical Pharmacokinetics）是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的学科。
目的为临床合理用药提供科学依据，包括药物剂量的确定、给药方案的制定、不良反应的预测和药物疗效的评价等。
定义定义与目的VS研究内容与范围研究内容药物的体内过程、药物代谢动力学、药物浓度-时间关系、个体差异及影响因素等。
研究范围不同人群（如儿童、老年人、孕妇、肝肾功能障碍者等）、不同病理状态（如疾病、基因突变等）及不同给药方式（如口服、静脉注射、皮下注射等）下的药代动力学特征。
研究方法与步骤研究方法实验法、计算法、模型法等。
研究步骤先进行动物实验，测定各种参数，然后进行人体研究，测定血药浓度，利用计算机进行数据处理和模型建立，最后进行临床验证和推广应用。
02临床药代动力学研究的基础知识药物代谢动力学基础药物代谢动力学定义研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的学科。
药物代谢动力学参数主要包括半衰期、表观分布容积、清除率等。
药物代谢动力学模型一室模型、二室模型、非线性模型等。
药物的吸收药物从给药部位进入血液循环的过程，包括经胃肠道吸收、经皮肤吸收、经呼吸道吸收等。
药物的代谢药物在体内经过一系列的化学反应，产生水溶性化合物或排出体外的过程，包括首过效应和肝肠循环等。
药物的排泄药物从体内排出的过程，主要包括经肾脏排泄和经胆汁排泄等。
药物的分布药物在体内的分布，受到药物的理化性质、血流量和组织器官功能等多种因素的影响。
药物在体内的过程药物代谢酶主要包括肝药酶和肾药酶等，对药物的代谢起重要作用。
药物转运体主要包括主动转运和被动扩散等，影响药物的吸收和分布。
药物代谢酶和转运体03临床药代动力学研究的实际应用评估药物疗效药代动力学研究可以帮助了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，为评估药物的疗效提供依据。
临床药代动力学基本概念培训课件
曲线的零级动力学部分
logC
曲线的一级动力学部分
一级动力学
T
低浓度
高浓度
临床药代动力学基本概念
11
（二）血药浓度-时间曲线下面积(AUC)
以血浆药物浓度(简称血药浓度)为纵坐标,时间为横坐标, 绘出 的曲线称为血药浓度-时间曲线(药-时曲线)。
坐标轴和药-时曲线之间所围成的面积称为血药浓度-时间曲线 下面积（ area under the curve)
dC/dt＝-KCn
C0=1
其微分式为：-dC/dt=K
积分得： Ct=C0-Kt ,
药物消除半衰期 (half-life time, t1/2)。
t1/2=0.5C0/Ｋ
可见 ：按零级动力学消除的药物，血浆半衰期随C0 降低 而缩短，不是固定值。
临床药代动力学基本概念
7
零级速率消除的特点
1. 单位时间内消除的药量是常数（与浓 度的零次方成正比，即消除速率与药 量或浓度无关）
转运速率越快 .
微分方程：dC/dt＝-KCn
dc/dt
Ｋ：一级速率常数，单位：h-1
一级消除微分式: dC/dt＝ -ＫeC (n=1)
式中Ｋe表示消除速率常数
c
将上式积分 ： Ct=C0 e-k t
lnCt
取自然对数 ： InCt=InC0-ket
- ke
换成常用对数 ： LogCt=logC0-（ke t/2.303）
>2，Rc小（累积不明显）
5
1
●
τ/t1/2
.01 .02 .05 .1 .2 .5 1 2 5
临床药代动力学基本概念
39
九、负荷剂量(loading dose)
临床药代动力学研究要点讲课文档
11
第十一页，共40页。
实例分析
某贴片的药代动力学研究
– 试验1：12名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部
– 试验2：增加一个成份的剂量25％，但血药浓度未见增加，可疑因 素：贴片部位的差别（贴腹部）
– 试验3：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，结果：腹 部有所差别
– 试验4：评价规格与释放量的关系。
生物等效性研究：等效 不等效：
01/88.0/210.220222
17
第十七页，共40页。
临床药代动力学研究的要点
特殊情况的考虑
研究内容－做什么
注册分类五：缓控释制剂
单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究
01/88.0/210.220222
18
第十八页，共40页。
临床药代动力学研究的要点
临床药代动力学研究要点文档ppt
第一页，共40页。
临床药代动力学研究的定义
• 药物研究的分枝学科 • 人体对药物的作用 • 研究药物的吸收、分布、代谢和
排泄的规律
01/88.0/210.220222
2
第二页，共40页。
定义
What the drug does to the body?
PD
药物
PK
023
药效学，肾功能，钠摄入
16周 6周 sx2
016
血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰
047
血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰
019
血液动力学， 剂量-resp，低钠
sx4
001
升压素 resp，血管紧张素-I
003 /D
升压素 resp，血管紧张素-II
临床药代动力学研究要点及实例分析讲解课件
色谱法 免疫学方法 微生物学方法
方法确证：
特异性 标准曲线和定量范围 定量下限 精密度和准确度 提取回收率
20
临床药代动力学研究的要点
分析方法的建立与确证
方法学质控
标准曲线 质控样品 SOP、GCP
对方法学研究 给予应有的重视
常见问题：方法学确证 方法学质控
21
实例分析
• 克拉霉素的药代动力学研究：
试验设计－5
• 采样点的确定
– 血样
• 给药前 • 吸收相 • 分布相 • 消除相 • 采血持续时间
– 尿样
• 给药前 • 开始排泄 • 排泄高峰 • 排泄基本结束
27
临床药代动力学研究的要点
试验设计－6
• 药代动力学参数估计
– Ka
– Tmax – Cmax – AUC – Vd
– Kel – T1/2 – MRT – Cl
试验设计－9
• 药物代谢产物的药代动力学研究 • 药物－药物相互作用的药代动力学研究 • 患者的药代动力学研究 • 特殊人群的药代动力学研究
– 肝功能受损 – 肾功能受损 – 老年人 – 儿童
31
临床药代动力学研究的要点
试验设计－10
• 种族差异问题 • 个体差异问题 • 临床药代动力学与药效动力学的相关性
s
双盲, 安慰剂, 静注
htn
(代谢)
034 药效学自主/肾脏
sx4
双盲, 安慰剂, x4
nv
100
043 药效学，肾素－血管紧张素－醛固酮系统 6周
双盲, 安慰剂, 依那普利 htn
25,100
018 药效学，前列腺素，女性
4周
sbl, longitudinal
方法确证：
特异性 标准曲线和定量范围 定量下限 精密度和准确度 提取回收率
20
临床药代动力学研究的要点
分析方法的建立与确证
方法学质控
标准曲线 质控样品 SOP、GCP
对方法学研究 给予应有的重视
常见问题：方法学确证 方法学质控
21
实例分析
• 克拉霉素的药代动力学研究：
试验设计－5
• 采样点的确定
– 血样
• 给药前 • 吸收相 • 分布相 • 消除相 • 采血持续时间
– 尿样
• 给药前 • 开始排泄 • 排泄高峰 • 排泄基本结束
27
临床药代动力学研究的要点
试验设计－6
• 药代动力学参数估计
– Ka
– Tmax – Cmax – AUC – Vd
– Kel – T1/2 – MRT – Cl
试验设计－9
• 药物代谢产物的药代动力学研究 • 药物－药物相互作用的药代动力学研究 • 患者的药代动力学研究 • 特殊人群的药代动力学研究
– 肝功能受损 – 肾功能受损 – 老年人 – 儿童
31
临床药代动力学研究的要点
试验设计－10
• 种族差异问题 • 个体差异问题 • 临床药代动力学与药效动力学的相关性
s
双盲, 安慰剂, 静注
htn
(代谢)
034 药效学自主/肾脏
sx4
双盲, 安慰剂, x4
nv
100
043 药效学，肾素－血管紧张素－醛固酮系统 6周
双盲, 安慰剂, 依那普利 htn
25,100
018 药效学，前列腺素，女性
4周
sbl, longitudinal
篇总论药代动力学研究PPT课件
1、一级消除动力学
dC dt
keC
2、零级消除动力学
dC K dt
3、米-曼动力学
dC dt
Vmax C
Km C
米-曼动力学两个限制速率的情形（一）
当药物浓度极小时:
此时：C << Km
则：
Vmax Km C
Vmax Km
ke
进一步Absorption
给药部位
自由型药物
Excretion
结合型药物
循环系统
二、药物体内过程的特性
（一）吸收 (Absorption)
常用给药途径吸收速度顺序依次为： 吸入>腹腔>舌下含服>直肠>肌注>皮下> 口服>皮肤贴剂。
口服主要吸收部位在小肠 首过消除（first pass elimination） 口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝 脏细胞的酶的灭活代谢，导致进入体循 环的活性药量减少的现象。
k21
k10
静注一室模型时-量关系曲线
dC dt
keC
积分得：
C C0 eket
取对数
lg
C
lg
C0
ke 2.303
C
lgC
C C0 eket
* *
*
*
t
t
SUCCESS
THANK YOU
2019/7/11
静注二室模型时-量关系曲线
经理论推导得： C A et B et
曲线下面积(AUC)
血药浓度(mg/L )
由时-量曲线与 坐标横轴围成的面 积称为曲线下面积
药物代谢动力学学PPT课件
药物代谢的酶系统
药物代谢的类型与产物
氧化反应
通过加氧的方式将药物转化为极性更强的代谢物，易于排泄。例如，苯妥英钠在肝内氧化为苯妥英。
还原反应
通过加氢的方式将药物还原为更易排泄的形式。例如，硝苯地平在肝内还原为硝苯啶。
水解反应
通过加水的方式将药物分解为更易排泄的形式。例如，阿司匹林在肝内水解为水杨酸。
中药代谢动力学研究
THANKS
感谢您的观看。
半衰期计算公式
半衰期可以反映药物在体内的消除速度，对于制定给药方案和调整用药剂量具有重要的指导意义。同时，半衰期也是判断药物是否易于蓄积中毒的重要依据。
半衰期的意义
半衰期计算
07
CHAPTER
药物代谢动力学在临床上的应用
根据患者的生理、病理状况和药物代谢特征，制定个体化的给药方案，确保药物疗效和安全性。
药物代谢动力学学ppt课件
目录
药物代谢动力学概述 药物吸收 药物分布 药物代谢 药物排泄 药物代谢动力学参数计算 药物代谢动力学在临床上的应用
01
CHAPTER
药物代谢动力学概述
药物代谢动力学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的学科，主要关注药物在体内的动态变化过程。
药物代谢动力学对于新药研发、临床合理用药、药物疗效和安全性评价等方面具有重要意义，是药理学和药物治疗学的重要基础。
清除率的意义
03
清除率可以反映机体对药物的代谢能力，是制定给药方案的重要依据。
清除率计算
1
2
3
表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血浆药物浓度的比值，是反映药物在体内分布广度的指标。
表观分布容积定义
表观分布容积（Vd）= (总药量)/(血浆药物浓度)，其中总药量和血浆药物浓度可通过实验测定。
药物代谢动力学研究基本理论PPT课件
要点二
早期临床试验阶段
通过药物代谢动力学研究，评估药物的疗效和安全性，为 后续临床试验的设计和实施提供指导。
药物剂型设计与优化
剂型设计
根据药物代谢动力学研究结果，设计适合不同给药途径 和剂型的药物制剂，以提高药物的生物利用度和治疗效 果。
剂型优化
通过药物代谢动力学研究，对现有药物剂型进行优化， 改善药物的释放特性和稳定性，提高药物的疗效和安全 性。
机遇
随着新技术和新方法的不断涌现，药物代谢动力学研究将迎来更多发展机遇，如拓展研究领域、提高研究效率等。 同时，与其他学科的交叉融合也将为药物代谢动力学研究带来新的突破和进展。
感谢您的观看
THANKS
个体化用药与精准医疗
个体化用药
药物代谢动力学研究有助于了解不同个体对药物的反 应差异，为个体化用药方案的制定提供科学依据。
精准医疗
结合基因组学、蛋白质组学等多学科研究成果，通过药 物代谢动力学研究，实现精准医疗，提高治疗效果并降 低不良反应的发生率。
05
药物代谢动力学研究展望
药物代谢动力学与其他学科的交叉融合
表观分布容积（Vd）
总结词
表观分布容积是描述药物在体内分布程度的参数。
详细描述
表观分布容积（Vd）是指在生理学条件下，药物在体内达到动态平衡时，按血浆中药物浓度计算应占的 容积。Vd值越大，表明药物在体内的分布越广泛。Vd的大小与药物的脂溶性、组织亲和力以及血流灌注 等因素有关。了解药物的Vd有助于预测药物在不同个体内的分布情况。
清除率（Cl）
总结词
清除率是描述药物从体内消除速度的参数。
详细描述
清除率（Cl）是指单位时间内从体内清除的 药物量与血浆药物浓度的比值。清除率是评 价药物从体内消除速度的重要参数，反映了 肝脏、肾脏等排泄器官的功能。药物的清除 率受到多种因素的影响，如肝肾功能、年龄、 疾病状态等。了解药物的清除率有助于预测
药物代谢动力学专题知识讲座培训课件
2/4/2021
药物代谢动力学专题知识讲座
19
首过消除 (First pass eliminaiton)
肠壁 门静脉
作用部位 检测部位
代谢 粪
代谢
吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 2/4/2021
药物代谢动力学专题知识讲座
20
（二）分布(distribution)
• 与血浆蛋白结合 D + P
药物体内处置 (Disposition)
吸收 (Absorption)
分布 (Distribution)
代谢 (Metabolism)
排泄 (Excretion)
2/4/2021
药物代谢动力学专题知识讲座
体内药物 浓度随时 间变化的 动力学规 律
10
药物体内过程
血血管管 药物
蛋白
分布 组织
吸收
2/4/2021
2/4/2021
药物代谢动力学专题知识讲座
22
3、药物与组织的亲和力，如碘在甲状腺中 浓度比血浆高1万倍。 4、特殊屏障： (1)血脑屏障：血液与脑细胞、血液与脑脊 液、脑脊液与脑细胞之间的屏障。分子量 小脂溶性高的药物易通过血脑屏障。 (2)胎盘屏障：某些药物可通过此屏障引起 胎儿不良反应。 5、体液PH:如用碳酸氢钠碱化血液和尿， 促进巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转运 和从尿排泄。
7
(2)影响扩散速度的因素：
①膜两侧的药物浓度差。
②药物的理化性质：分子量小、脂 溶性大、极性小、非解离型的药物易 通过生物膜转运，反之难跨膜转运。
2/4/2021
药物代谢动力学专题知识讲座
8
2、主动转运：是一种逆浓度(或电位) 差的转运。
临床药代动力学研究及相关问题胡蓓教学课件ppt
3
药代动力学和药效动力学的研究结果共同为药 物的合理使用提供依据，以实现药物的疗效最 大化、不良反应最小化。
药物相互作用对药代动力学的影响
01
药物相互作用指两种或多种药物同时或先后使用时，在药代动 力学和药效动力学方面产生的相互影响。
02
药物相互作用可能使药物的疗效增强或减弱，也可能导致不良
反应的发生。
达峰时间（Tmax）和达峰浓度（Cmax）：计算药物 在体内达到最高浓度的时间和浓度。
药时曲线下面积（AUC）：计算药物在一定时间范围 内的暴露量。
清除率（Cl）和半衰期（T1/2）：评估药物在体内的 清除速度和药物代谢的速度常数。
药代动力学模型建立与验证
模型选择
根据药物性质和临床需求选择合适的药代 动力学模型。
THANKS
谢谢您的观看
药物的分布
药物随血液循环到达全身各部位的 过程。
药物的代谢
药物在体内经过化学反应或生物转 化成为代谢产物的过程。
药物的排泄
药物及其代谢产物从体内排出的过 程。
药代动力学与药效动力学关系
1
药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代 谢和排泄过程，以及这些过程与药物疗效和不 良反应的关系。
2
药效动力学研究药物对机体的作用规律，包括 药物的作用机制、受体动力学、效应动力学等 。
在临床实践中，应考虑药物相互作用的可能性，以避免不合理
03
的药物配伍。
04
临床药代动力学研究实例分析
某药物在健康人体内的药代动力学研究
总结词
该研究通过在健康人体内给药，观察药物的吸收、分 布、代谢和排泄等过程，为药物的后续研究和临床应 用提供了重要的参考。
详细描述
药物代谢动力学ppt课件精选全文完整版
• 主动转运(active transport) • 易化扩散(facilitated diffusion)
●胞裂外排（exocytosis）
药物代谢动力学
跨膜转运（Membrane Transfer）
simple diffusion
carrier-mediated
active
facilitated
1. 药物理化性质； 2. 给药途径； 3. 药物剂型； 4. 影响药物从消化道内吸收的主要因素；
药物代谢动力学
1. 药物理化性质：
●分子量； ●脂溶性； ●解离度；
问题：什么样的药物容易被吸收？
药物代谢动力学
2. 给药途径
●常见的给药方式：
静脉 、吸入 、舌下和直肠、肌内注射 、皮下注射 、 口服 、皮肤
药物代谢动力学
（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）
�定义：经口鼻吸入的药物从肺泡吸收的给药方式； 肺泡上皮细胞能吸收5 µm左右微粒， 肺泡表面积大(达200m2) ，
●适用于挥发性药物和气体药物，如鼻炎喷雾剂 ；
药物代谢动力学
（三）局部用药
●完整的皮肤吸收能力差 ； �适用于脂溶性高的药或加促皮吸收的药剂，如皮康王、无极膏 。 �问题生活当中，还有哪些是局部给药？
药物代谢动力学
6）药物通过胞膜的速度受药物理化性质的影响；
�药物分子大小； �药物脂溶性； �药物解离状况；
分子量小、脂溶性高、极性小、非解离型的药物容易透过细胞膜。
药物代谢动力学
7）药物通过细胞膜的速度受环境pH的影响
� --------------离子障 ion-trapping �大多数药物为弱酸性或弱碱性；
�原则：药物解离程度脂溶性 跨膜转运 效应。
●胞裂外排（exocytosis）
药物代谢动力学
跨膜转运（Membrane Transfer）
simple diffusion
carrier-mediated
active
facilitated
1. 药物理化性质； 2. 给药途径； 3. 药物剂型； 4. 影响药物从消化道内吸收的主要因素；
药物代谢动力学
1. 药物理化性质：
●分子量； ●脂溶性； ●解离度；
问题：什么样的药物容易被吸收？
药物代谢动力学
2. 给药途径
●常见的给药方式：
静脉 、吸入 、舌下和直肠、肌内注射 、皮下注射 、 口服 、皮肤
药物代谢动力学
（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）
�定义：经口鼻吸入的药物从肺泡吸收的给药方式； 肺泡上皮细胞能吸收5 µm左右微粒， 肺泡表面积大(达200m2) ，
●适用于挥发性药物和气体药物，如鼻炎喷雾剂 ；
药物代谢动力学
（三）局部用药
●完整的皮肤吸收能力差 ； �适用于脂溶性高的药或加促皮吸收的药剂，如皮康王、无极膏 。 �问题生活当中，还有哪些是局部给药？
药物代谢动力学
6）药物通过胞膜的速度受药物理化性质的影响；
�药物分子大小； �药物脂溶性； �药物解离状况；
分子量小、脂溶性高、极性小、非解离型的药物容易透过细胞膜。
药物代谢动力学
7）药物通过细胞膜的速度受环境pH的影响
� --------------离子障 ion-trapping �大多数药物为弱酸性或弱碱性；
�原则：药物解离程度脂溶性 跨膜转运 效应。
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概念
药代动力学（PK）
药效动力学（PD）
治疗
剂量 途径
血浆浓度 作用部位
效应
PK/PD
1
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PK基础
定义
药物代谢动力学 =
20
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I期研究起始剂量的确定
确定起始剂量的原则：安全、科学 确 定 起 始 剂 量 参 考 的 文 献 ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER) FDA 对 于 I 期 临 床 研 究 提 出 了 人 体 等 效 剂 量 HED (human equivalent dose)的概念，从动物实验数据 推算可能产生等价药效的人体剂量。
药物在体内发生了什么
2
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PK基础
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定义
分布
吸收
Resorption= Absorption + first pass effect
消除
3
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19
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制定I期临床研究方案经常遇到的问题
起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的 剂量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕换算成人体剂量后的一个分量 （e.g.,half log or less）。
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浓度
分布 + 消除
纯粹消除
Ci Ci/2
t 1/2
时间
16
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浓度
= 药物暴露的评估
AUC
=曲线下面积
时间
17
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12
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尿排泄的机制 4. 肾小球过滤 + 分泌物 + 重吸收
0＜CLR＜625ml/min －在pH = 6环境下非离子化的亲脂性化合物
13
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I期临床药代动力学研究的方案设计
• SFDA指导原则 • 根据药物的特点设计研究
18
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制定I期临床研究方案经常遇到的问题
？如何确定起始剂量 ？如何进行剂量分组 ？如何确定最大耐受剂量 ？为什么要进行单剂给药的药代动力学研究 ？为什么要进行多剂给药的药代动力学研究 ？是否需要进行特殊人群的药代动力学研究 ？是否需要进行代谢产物的药代动力学研究
PK基础
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吸收
分布
消除
6
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蛋白结合
f (u) =
1 n [P] 1+ [K]+[D]
[P]：蛋白浓度 n ： 固定作用部位的数量 [K]：亲和常数 [D]：药物浓度
1.0
碱性药物
0.8
0.6
a-酸性 糖蛋白
白蛋白
酸性药物
0.4
0.2
0
10-6 0.25
10-5
10-4
10-3
2.5
25
250
药物浓度
10-2 2500
相比于白蛋白， a-酸性糖蛋白更容易被饱和
7
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PK基础
处，请联系网站或本人删除。
吸收
处，请联系网站或本人删除。
不同剂型采用不同的给药途径
血液样品
尿，粪便，胆汁…
14
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浓度
Cmax
Resorption
吸收（主要的）
＋
分布
＋
消除
时间
15
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分布
消除
8
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代谢 吸收和分布
Ⅰ相代谢 例：CYP酶－微粒体
Ⅱ相代谢 例：磺基转移酶－胞浆
排泄
9
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P450所涉及的药物代谢%
CYP2C9 10%
CYP3A 43%
CYP1A2 CYP2
6%
E1
5%
CYP2A6 2% CYP2C19 4%
CYP2D6 30%
11
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肠肝循环
肝 胆汁
肠
药物和代谢物的消除
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PK基础
吸收
吸收
=
药物从给药部位转移 到附近的组织
4
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口服进入
剂量
例如：药物S
已不是吸收的问题了
肠
肠壁
腔
吸收
代谢
体循体
代谢
测量 部位
粪便
小肠
肝
首过效应（两部分）
5
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代谢 化合物
酶
活动
Ⅰ相代谢产物
酶
Ⅱ相 代谢产物
毒性
10
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代谢
肝代谢，还有肠、肺、血液… 代谢 = 酶类
➢ 抑制、诱导、互动 ➢ 基因、年龄、环境的影响 ➢ 区域内和区域间的个别差异性
冬夏食物不 同诱导可能 不同
概念
药代动力学（PK）
药效动力学（PD）
治疗
剂量 途径
血浆浓度 作用部位
效应
PK/PD
1
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PK基础
定义
药物代谢动力学 =
20
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I期研究起始剂量的确定
确定起始剂量的原则：安全、科学 确 定 起 始 剂 量 参 考 的 文 献 ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER) FDA 对 于 I 期 临 床 研 究 提 出 了 人 体 等 效 剂 量 HED (human equivalent dose)的概念，从动物实验数据 推算可能产生等价药效的人体剂量。
药物在体内发生了什么
2
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PK基础
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定义
分布
吸收
Resorption= Absorption + first pass effect
消除
3
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19
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制定I期临床研究方案经常遇到的问题
起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的 剂量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕换算成人体剂量后的一个分量 （e.g.,half log or less）。
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浓度
分布 + 消除
纯粹消除
Ci Ci/2
t 1/2
时间
16
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浓度
= 药物暴露的评估
AUC
=曲线下面积
时间
17
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12
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尿排泄的机制 4. 肾小球过滤 + 分泌物 + 重吸收
0＜CLR＜625ml/min －在pH = 6环境下非离子化的亲脂性化合物
13
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I期临床药代动力学研究的方案设计
• SFDA指导原则 • 根据药物的特点设计研究
18
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制定I期临床研究方案经常遇到的问题
？如何确定起始剂量 ？如何进行剂量分组 ？如何确定最大耐受剂量 ？为什么要进行单剂给药的药代动力学研究 ？为什么要进行多剂给药的药代动力学研究 ？是否需要进行特殊人群的药代动力学研究 ？是否需要进行代谢产物的药代动力学研究
PK基础
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吸收
分布
消除
6
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蛋白结合
f (u) =
1 n [P] 1+ [K]+[D]
[P]：蛋白浓度 n ： 固定作用部位的数量 [K]：亲和常数 [D]：药物浓度
1.0
碱性药物
0.8
0.6
a-酸性 糖蛋白
白蛋白
酸性药物
0.4
0.2
0
10-6 0.25
10-5
10-4
10-3
2.5
25
250
药物浓度
10-2 2500
相比于白蛋白， a-酸性糖蛋白更容易被饱和
7
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吸收
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不同剂型采用不同的给药途径
血液样品
尿，粪便，胆汁…
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浓度
Cmax
Resorption
吸收（主要的）
＋
分布
＋
消除
时间
15
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分布
消除
8
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代谢 吸收和分布
Ⅰ相代谢 例：CYP酶－微粒体
Ⅱ相代谢 例：磺基转移酶－胞浆
排泄
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P450所涉及的药物代谢%
CYP2C9 10%
CYP3A 43%
CYP1A2 CYP2
6%
E1
5%
CYP2A6 2% CYP2C19 4%
CYP2D6 30%
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肠肝循环
肝 胆汁
肠
药物和代谢物的消除
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PK基础
吸收
吸收
=
药物从给药部位转移 到附近的组织
4
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口服进入
剂量
例如：药物S
已不是吸收的问题了
肠
肠壁
腔
吸收
代谢
体循体
代谢
测量 部位
粪便
小肠
肝
首过效应（两部分）
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代谢 化合物
酶
活动
Ⅰ相代谢产物
酶
Ⅱ相 代谢产物
毒性
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代谢
肝代谢，还有肠、肺、血液… 代谢 = 酶类
➢ 抑制、诱导、互动 ➢ 基因、年龄、环境的影响 ➢ 区域内和区域间的个别差异性
冬夏食物不 同诱导可能 不同