癌基因PPT课件

正常p21蛋白氨基酸序列 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Ala Val 肿瘤p21蛋白氨基酸序列 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Ala Val
（三）基因扩增
原癌基因可通过基因扩增（gene amplification） 使基因拷贝数升高几十甚至上千倍，发生扩增的 机制目前尚不清楚。基因扩增可致编码产物过量 表达，细胞发生转化。
原癌基因
基因扩增
蛋白质结构未变化，但总量大大提高
c-myc基因
• 1985年，Shibuya首次在部分胃癌细胞中发现c-myc 基因扩增和高表达。
• 迄今发现的癌症有200多种，但它 们几乎始于同一方式:
细胞信号控制出现障碍!
• 正常情况下，细胞的正常生长与增殖是由两大类 基因来调控的：
– 正调节信号：促进生长和增殖，抑制分化
• 癌基因
– 负调节信号：抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡
• 抑癌基因
• 这两类信号在细胞内产生的效应相互拮抗，维持 平衡，对正常细胞的生长、繁殖和衰亡进行精确 的调控。
– Ph染色体已被公认为慢性粒细胞性白血病的特异
标记染色体。
c-abl原癌基因的易位激活
c-bcr c-abl
•
c-abl原癌基因，经重排后插入到bcr基因后，形成bcr/abl融合基因， 编码的蛋白质Bcr-Abl具有持续活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促进细胞 增殖，并增加基因组的不稳定性，从而引起慢性粒细胞性白血病。
• v-onc不含内含子
• v-onc与c-onc的核苷酸序列不完全相同 • v-onc丢失了原癌基因两端的某些调控序列， 而在病毒高效启动子作用下有较高的转录 活性。
断裂基因
完整的没有断 裂的可读框
癌基因的命名
• 以三个斜体小写字母表示，通常源于它们的 首次发现，如：
src—avian Rous sarcoma virus（鸡Rous肉瘤病毒）
癌基因、抑癌基因与生长因子的关系
抑癌基因 癌基因 负调控
细胞
正调控
产物
生长因子
肿瘤细胞恶性增殖特性
1. 肿瘤细胞失去了生长调节的反馈抑制
正常细胞受损，一旦恢复原状，细胞就会停止增殖，但是肿瘤细胞 不受这一反馈机制抑制。
2.
肿瘤细胞失去了细胞分裂的接触抑制
正常细胞体外培养，相邻细胞相接触，长在一起，细胞就会停止增 殖，而肿瘤细胞长满培养皿后，细胞可以重叠生长。
癌基因活化的机制
（一）获得启动子与增强子
逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携 带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子 和增强子）插入到细胞原癌录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变 为表达，从而导致细胞发生癌变。
• 如鸡白细胞增生病毒引起的淋巴瘤，就 是由于病毒的 DNA 序列整合到宿主细胞
LTR
GAG
POL
ENV
ONC
LTR
三、分
类
• 根据来源分为病毒癌基因与细胞癌基因两类。
– 病毒癌基因（virus oncogene,v-onc）：是一类存在于
肿瘤病毒中、能使靶细胞发生恶性转化的基因。
• 病毒癌基因不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用， 但可以使细胞持续增殖。
– 细胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc)：存在于正常细
erb—avian erythroblastosis virus（鸡成红细胞增多
症病毒）
sis—simian sarcoma virus（猴肉瘤病毒） ras—rat sarcomas 大鼠肉瘤
功能上相关的癌基因家族分类
1. src家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进
增殖信号的转导。
2. ras家族：编码小G 蛋白p21，参与cAMP水平的调节。 3. myc家族：编码核内DNA结合蛋白，调节其他基因转
（二）染色体易位
在染色体易位的过程中发生了某些基因 的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移 至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌 基因表达增强，导致肿瘤的发生。
• 费城染色体
– 1960年，Nowell和Hungefora，在美国费城，发
现慢性粒细胞白血病的患者中，有一个很小的近端
着丝粒染色体，称为费城染色体（Philadelphia chromosome, Ph）
• 该癌基因来源于正常细胞基因组中的部分序列， 即逆转录病毒中的致癌基因序列是在进化过程 中从宿主细胞基因组中获得的。
反转录病毒颗粒结构
Virus-like particles assembled in vitro with purified Rous sarcoma virus Gag protein
癌基因与抑癌基因
Oncogene and Tumor Suppressor Gene
主 讲：李 志 红
概 述
• 据《2012中国肿瘤年报》，目前我国肿瘤的发病率为285.91/10万， 平均每天每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤。 – 从死亡率来看，全国肿瘤死亡率为180.54/10万，每年因癌症死 亡病例达270万例。我国居民因癌症死亡的几率是13%，即每7~8 人中有1人因癌死亡。 – 发病年龄：0~39，较低水平，40岁以后快速升高，80岁以后达到 高峰。 • 病种：肺癌是“众癌之首”
录的作用。
4. sis家族：编码的p28，能刺激间叶组织的细胞分裂繁 殖。
5. myb家族：核内转录因子
人体内细胞癌基因的分类及功能举例
类别
生长因子类
癌基因名称
作用
PDGF-2 FGF同类物，促进细胞增殖 EGF受体，促进细胞增殖 EGF受体类似物，促进细胞增殖 M-CSF受体、SCF受体，促增殖 与受体结合转导信号 在细胞内转导信号 MAPK通路中的重要分子 MAPK通路中的重要分子
节因子等的基因。
二、癌基因理论的确立
Peyton Rous and Rous sarcoma virus
• 1910年，洛克菲勒研究所30岁的研究人员劳斯进行了一些实验，他 把一只母鸡身上的恶性结缔组织(肉瘤)制成无细胞滤液，然后接种入 健康的鸡体内。 • 结果接受滤液的个体也患上了与上述母鸡完全一样的肿瘤。（说
SIS INT-2 EGFR HER-2 FMS、KIT SRC、ABL TRK RAF RAS
蛋白酪氨酸激酶类生长因 子受体
膜结合的蛋白酪氨酸激酶 细胞内蛋白酪氨酸激酶 细胞内蛋白丝/苏氨酸激 酶 与膜结合的GTP结合蛋白 核内转录因子
MYC
FOS、JUN
促进增殖相关基因表达
促进增殖相关基因表达
四、癌基因激活的机制
– 从病种看，居全国恶性肿瘤发病第一位的是肺癌，其次为胃癌、 结直肠癌、肝癌和食管癌，前10位恶性肿瘤占全部恶性肿瘤的 76.39%。
– 居全国恶性肿瘤死亡第一位的仍是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食 管癌和结直肠癌。死亡率最高者男女均为肺癌。
•2015年1月16日下午16点55分，年仅33岁的著名青年歌手 姚贝娜因乳腺癌复发，病逝于北京大学深圳医院。 •乳腺癌的发病率在25岁以后逐渐上升，50~54岁达到高峰。
3.
4.
肿瘤细胞表现出比正常细胞更低的营养要求
肿瘤细胞生长有自分泌作用，即自己分泌生长需要的生
长因子和调控信号, 促进自身的恶性增殖。
Cancer Cell Do Not Grow Faster Than
Normal Cells
Rather, Their Growth is Just Uncontrolled
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 正常细胞H-ras碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GGC GGT GTG 肿瘤细胞H-ras碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GTC GGT GTG
exon-2 exon-3
exon-1
病毒DNA的LTR被整合到 宿主细胞c-myc癌基因附近
LTR
ALV
LTR exon-2
exon-3
成为其启动子和增强子
exon-1
LTR exon-2
exon-3
ALV
c-myc癌基因表达为正常的30-100倍
exon-1
LTR
exon-2 exon-3
ALV
• 在细胞静止期，c-myc几乎不表达，但在有丝分裂 原刺激下迅速表达促使细胞由G0期进入G1期，增加 细胞数量。因此，c-myc原癌基因与细胞周期调控 有关。 • c-myc原癌基因激活的主要机制：扩增、重排和异 常高表达。另外，c-myc基因低甲基化可能为其激 活的另一重要机制。
（四）点突变
原癌基因在射线或化学致癌剂作用下， 发 生 单 个 碱 基 的 替 换 —— 点 突 变 (point
感染
病毒RNA
逆转录 RNA病 毒颗粒
RNA-DNA
RNA病毒与宿主细胞基 因组整合过程示意图
Proto-oncogenes
复制
前病毒DNA
整合
细胞基因组 DNA
转录
病毒RNA-癌基因
宿主细胞
再感染
癌变
携带癌基因 的病毒颗粒
宿主细胞
•
反转录病毒癌基因（v-onc)的起源
LTR GAG POL ENV LTR
mutation), 从而改变了表达蛋白的氨基酸组
成，造成蛋白质结构的变异。
基因点突变是癌基因活化的主要方式
1982年，美国 3 家研究机构（麻省理工大学、 国立癌症研究所和哥伦比亚大学）几乎同时发表这 样的实验结果： 人膀胱癌细胞EJ株的恶性转化是由于其原癌基 因 c-H-ras（356个碱基） 的点突变所致。