细胞自噬在脑疾病中的作用和研究进展

·综述·

1．哈尔滨医科大学附属

第二临床医学院普外科，

黑龙江哈尔滨150086

2．美国堪萨斯大学医学院

泌尿外科，

堪萨斯美国66160

1．DepartmentofGeneralSurgery，

TheSecondAffiliatedHospital，

HarbinMedicalUniversity，

Harbin，Heilongjiang，150086，

P．R．China

2DepartmentofUrology，

TheUniversityof

KansasMedicalCenter，

KansasCity，Kansas，66160，

USA

通讯作者：李本义

Correspondenceto：Ben-YiLi

Tel．：1．9135884773

Fax：1．9135884756

Email：guodongli2008＠gmail．com，

bli＠kumc．edu

收稿日期：2008-09-03

修回日期：2008-12-10细胞自噬在肿瘤中作用的研究进展

李国东1，2，吴德全1，李本义2

ResearchProgressesontheRoleofCellAutophagyinCancer

Guo-DongLi，1，2De-QuanWu1andBen-YiLi2

［Abstract］Autophagyisavitalbasicphenomenumthatwidelyexistsin

eukaryoticcells．Asonetypeofprogrammedcelldeath，autophagyhas

gainedmuchmoreattentioninthepastseveralyears．Recentevidences

suggestthatthealterationsinautophagyareassociatedwiththegenesisand

developmentofcancers．Itcanaffectcellapoptosis，angiogenesisand

1自噬现象概述1.1定义20世纪50年代，Clark和Ashford先后用电镜发现细胞的吞噬现象，随后deDuve将细胞的这种吞噬现象命名为自噬（autophagy）。经过国内外多年的研究证实：自噬是细胞的一种高度保守降解途径，通过隔离膜包裹细胞质和（或）细胞器等物质形成自噬体，再通过微管系统与溶酶体结合成自噬溶酶体，并降解包裹中的物质。自噬是细胞死亡的途径之一，但与典型的细胞凋亡不同，其为非Caspase家族依赖的一类重要的程序化细胞死亡方式，因此又被称为Ⅱ类程序性细胞死亡。1.2分类自噬主要分为三种类型：巨型自体吞噬（又称巨自噬，macroautophagy），微型自体吞噬（又称微自噬，microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediatedautophagy）。本文所述自噬如未作说明，均指巨自噬。1.3形态学特征在形态学上，自噬处于动态变化的过程中，其特征性地表现为细胞质中出现自噬体（autophagosome）和自噬溶酶体（autophagosomal-lysosomal）。在饥饿、高温、外伤、低氧、激素刺激、细胞内压力变化的作用下，一种来源不明的特殊单层膜结构逐渐凹陷，形成杯状双层膜结构，呈“C”形，吞噬需要降解的物质（如细胞质、细胞器、病原体等）。其后，这种膜逐渐延伸，形成“O”形自噬体，将要被降解的物质完全包绕，在此期间，被吞噬的物质结构及性质均未发生任何变化。随后自噬体通过细胞骨架微管网络系统与溶酶体逐渐融合，自噬体外膜与溶酶体最终形成双体细胞器的自噬溶酶体，此时溶酶体释放多种酶，将自噬体内膜破坏，并进入自噬体内，开始降解被自噬体吞噬的细胞器或其他物质。晚期，自噬体崩解并释放出降解的物质（如氨基酸，脂肪酸等），供进一步重新利用，而残渣则被排出细胞外。自噬的整个形态学过程可总结为：诱导因素→特殊单层膜出现→杯状双层膜形成“C”形→自噬体形成→自噬溶酶体形成→自噬体裂解。1.4分子生物学基础1997年，Ohsumi和他的团队发现第一个自噬基因Atg1[1]。到目前为止，已发现31个与自噬相关的基因。大多数自噬现象研究均在酵母中进行。自噬基因多存在于果蝇、线虫和哺乳类动物细胞内，且均十分保守，只在特殊情况下（如外伤、饥饿、细胞内压力变化等）表达。2003年，Klionsky等[2]将以前报道的所有自噬相关基因统一命名为Atg（autophagyassociatedgene）。酵母自噬过程中，31个自噬基因中的大部分参与自噬体形成，即前自噬溶酶体阶段；而自噬基因蛋白中的18个基因蛋白参与自噬形成过程[3]。但到目前为止，哺乳动物的自噬形成过程中哪些基因和蛋白参与仍不完全清楚，有待进一步研究。1.5检测方法目前，检测自噬的方法有很多种，通过电镜观察到超微结构（如自噬体和自噬溶酶体）是检测自噬发生的金标准，透射电镜下可动态观察到上述自噬形态变化。Beclin1是酵母自噬相关基因（autophagy-relatedgenes）Atg6的哺乳细胞同源基因，为磷酸肌醇三磷酸激酶（PI3K）复杂成员中的一员，与早期自噬体形成有关；是其他自噬蛋白基因参与自噬形成过程的必需成分。因此，通过检测自噬体Beclin1亦能证实自噬现象的发生[4]。微管相关蛋白1轻链3（LC3）是自噬体膜上的标志性蛋白[5]，可通过与绿色荧光蛋白（GFP）结合成LC3-GFP而在荧光显微镜下观察到，亦可用免疫组化和蛋白印迹方法检测。以上三种方法是检测自噬的常用经典方法。另外，还有单丹（磺）酰戊二胺（MDC）染色法、吖啶橙染色法等。2脑损伤与自噬作用2.1脑保护作用虽然自噬现象发现较早，但对自噬与脑损伤关系的研究时间并不长。1995年，Nitatori等[6]脑损伤中的自噬现象

细胞自噬机制及其生物学意义

细胞自噬机制是一种生物学现象，指细胞自身吞噬和分解内部无用或损坏的物质和细胞器。这个过程围绕着一个复杂的分子机制，涉及到许多基因、信号通路和蛋白质。细胞自噬是多细胞生物体内的一个重要调节机制，与维持个体健康状态，抵抗疾病和免疫系统有着密切关联。

细胞自噬可以分为多种类型，其中最为普遍的是宏自噬。此时，细胞会产生一个包裹，包含待分解的物质，并将这个暂时的区域称为自噬体。自噬体随后会与细胞其他部分的溶酶体相融合，将自噬体中的物质全部分解。自噬的执行过程复杂，但一般来说，其过程大致可分为五个步骤：1.识别，细胞会识别需要被分解的物质；2.包裹，细胞会用双层膜包裹要被分解的物质；3.移动，细胞将双层膜转运到溶酶体附近；4.融合，双层膜与溶酶体合并并分解包裹的物质；5.再利用，分解后的物质在细胞内得到再利用。

自噬机制有助于细胞代谢状况的稳定，并起着重要的生物学作用。当细胞处于一种应激状态，例如贫乏、缺氧等条件下，自噬可以提供额外的能量和资源。此外，自噬机制也和细胞分化、老化和凋亡相关。当细胞自噬功能不良，会导致疾病的发生。目前，许多疾病都与自噬有密切联系，例如癌症、心脏病和神经退行性疾病等。

自噬可以在多个方面发挥其生物学作用。首先，自噬对于细胞内的质量控制具有重要作用。自噬可以降解或吞噬无用或变异的蛋白质和细胞器，维持细胞内部的稳定环境。其次，自噬可以帮助细胞控制其生命期。即使细胞转化成了恶性肿瘤，自噬也能够发挥其作用并限制肿瘤细胞的增殖。第三，自噬可以和免疫系统关联起来。自噬可以识别病原体并将其分解，从而加强免疫力。此外，研究者还在研究自噬如何参与排除毒素和维持脑血管结构的细节作用。

虽然我们已经在许多方面证明了自噬的作用，但理解自噬的分子机制仍然存在需要大量的研究工作。为更好地理解自噬如何在细胞和生物体中发挥其作用，需要进一步研究这种现象的机制和分子调控。这将提供深入了解自噬及其生物学意义所需的数据。

细胞自噬对脑功能的影响

细胞自噬是一种常见的细胞代谢过程，通过这一机制，细胞能够自我降解损坏的细胞器或蛋白质，以维持正常的细胞功能。近年来，研究表明细胞自噬不仅在细胞生存中起着重要作用，而且对脑功能也具有重要影响。

自噬是一个高度保守的生物学进化进程，人类身体中的每个细胞都具备细胞自噬的能力。它在脑功能中具有多个方面的作用。首先，细胞自噬在神经元发育和保护中发挥着关键的作用。研究发现，神经发育过程中，细胞自噬参与神经干细胞的增殖和分化，并促进神经元的成熟。进一步实验证明，细胞自噬可以清除老化或异常的神经胶质细胞，保持神经元的脱髓鞘状态，提高神经元的传导速度和功能。

其次，细胞自噬在脑损伤修复中扮演着关键角色。当大脑受到创伤、中风或其他损伤时，细胞自噬能够清除受损细胞和维持大脑的稳态。研究发现，自噬可以清除神经胶质细胞中的炎性细胞和细胞外基质，减少炎症反应和损伤扩散，促进脑组织的修复和再生。

此外，细胞自噬对脑衰老和神经退行性疾病的发生具有重要影响。随着年龄的增长，细胞自噬功能逐渐下降，导致细胞内垃圾的积累和蛋白质的异常聚集。这些异常的细胞代谢产物和蛋白质聚集会引发炎症反应和氧化应激，导致神经元的损伤和死亡。因此，通过提高细胞自噬的活性，可以减少老化引起的细胞损伤，延缓脑衰老的进程。 细胞自噬还在一些神经退行性疾病的治疗中显示出巨大的潜力。例如，阿尔茨海默病是一种以认知障碍和神经元丧失为特征的神经退行性疾病。研究表明，阿尔茨海默病患者的脑内细胞自噬功能显著下降。通过激活细胞自噬的药物治疗可以清除异常蛋白质，并改善认知功能。类似地，帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病也与细胞自噬功能异常相关。因此，研究人员正在积极开发能够激活细胞自噬的药物，作为新一代神经退行性疾病的治疗手段。

细胞自噬作为一种保护机制，对脑功能具有重要影响。通过调节神经发育、脑损伤修复、抗衰老、神经退行性疾病等多个方面的生物学过程，细胞自噬在维持脑功能健康方面扮演着重要角色。未来的研究应该进一步探究细胞自噬在脑功能中的具体机制，并开发更加有效的治疗策略，以改善脑功能和预防脑相关疾病的发生。