方法学验证中各项指标的深度剖析——上海药检所
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【No.7 ——方法验证与试验操作注意事项】1.试验操作阶段的验证(1) 有研究表明,明胶交联对于药物生物利用度的影响与交联度呈正相关,溶出介质中加入适量的酶可以有效评价交联胶囊的溶出度。
因此,对于此类产品,应予以相应验证之后在质量标准中明确注明是否需在溶出介质中添加酶以及酶的种类与浓度,并应有体内外相关性研究。
(2) 自动取样装置由于存在管道吸附等不可知因素,应注意验证其和手动取样获得的数据间有无显著性差异。
(3) 采用转篮法试验时,应注意转篮的洁净程度,一般在阳光下观察转篮的空隙是否有堵塞。
如有,可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行处理。
(4) 溶液取出后需进行过滤,过滤的主要目的是为阻断颗粒继续溶出和排除其后测定的干扰。
滤器一般需用介质预湿润,过滤时应注意要确保滤膜吸附饱和后再取续滤液,故应验证达到饱和时的初滤液体积量,一般应不超过5~10ml。
曾发现难溶性药物的小规格制剂,有可能需要较为大量初滤液情况,此时,建议采用“加大初滤液量”和“取溶液后勿过滤、直接离心取上清液进行测定”的方法进行验证。
以上如出现特殊情况,均应在质量标准中予以明注。
2.测定方法验证溶出度检测方法按照既定的方法学认证各项要求验证之外,尚需注意以下各事项:(1) 对于某些难溶性药物,如难以采用溶出介质直接溶解对照品,可先加少量有机溶剂(如甲醇或乙醇)溶解后,再加溶出介质稀释的办法,建议最终溶液中有机相比例不超过5%。
如超出,应予以相应验证。
(2) 线性范围应考虑到有可能出现的低浓度点情况,如对于溶出曲线或调释制剂的测定等。
并为减小外标一点法的测定误差,建议将对照品溶液配制为约50%释放量浓度。
(3) 应注意考察活性成分在37℃溶出介质中的稳定性。
若不佳,应在质量标准中标注“取出后立即测定的”字样;不建议在溶出介质中加入抗氧剂、稳定剂等物质。
(4) 根据实际情况,检测波长可选取非最大吸收波长。
(5) 当测定法为紫外法时,由于易受辅料或胶囊壳的影响,建议分别取对照品溶液与供试品溶液进行紫外扫描后根据所得图谱予以明了,亦可采用高效液相法进行佐证。
仿制药研发中有关物质研究思路之我见—— 暨如何科学客观地评价有关物质谢沐风上海市食品药品检验所上海市浦东新区张衡路1500号邮编:201203 邮箱:xiemufeng@摘要:本文详尽阐述了进行仿制药研发时有关物质研究思路,并针对目前业内出现的一些研发现状,提出了更为深刻的诠释与理性的观点。
同时,从宏观角度解读了药物临床使用时杂质的副作用。
关键词:仿制药研发;有关物质;药物评价;不良反应现今,有关物质研究已成为仿制药研发的“重中之重”。
我国自2007年修订《药品注册管理办法》以来,国家药品审评中心(以下简称“中心”)发布了大量“有关物质研究指导原则/指南/电子刊物”等,且该研究也已成为中心较之前评审而言、提高最为显著的一项指标要求、一个技术“门槛”。
同时,各国药典、进口质量标准也对有关物质制订了翔实、充分的质控指标。
再者,前些年国内注射剂不良反应/药害事件层出不穷,众人也将杂质归结为主要因素之一。
所以,在以上背景下,杂质研究成为了近些年业内关注的“焦点与热点”。
但由于专业认知上的局限与偏颇,导致目前业内在进行仿制药研发、药物品质评价、质量标准提高/修订等时,过分地强调此项研究,陷入“研发过度、用力过猛”的状态,甚至不乏出现“上天入地、走火入魔”之现象,造成大量人力、物力、财力与时间上的徒劳。
鉴于以上原因,本人在总结多年审评仿制药研发资料的经验、长期从事药品检验的切身感受、以及药品品质评价法与临床疗效间的相关认知等基础上撰写了此文。
以期能为业内有关物质研究与评价中出现的“刻舟求剑”之窘境提供一些科学理性思路与哲学客观理念,从而将有限资源用到实处,并愿与众人研讨共进。
(注:文中杂质和有关物质皆指有机杂质,不包括无机杂质和残留溶剂等)一、质量标准中制订有关物质检查项的原则研发时均需进行有关物质研究(除非主成分为无机物),根据研究结果酌情制订质量标准。
1. 原料药质量标准通常需制订。
即便该原料药稳定性良好,在效期内杂质无任何增加/变化,质量标准中也应制订有关物质检查项。
液相分析方法进行方法学验证时,各项指标的可接受标准(总3页)-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1-CAL-本页仅作为文档封面,使用请直接删除液相分析方法进行方法学验证时,各项指标的可接受标准审评四部黄晓龙1、有关物质药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。
由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度,进而可能会产生毒副作用,所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面,也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。
而要对有关物质进行严格的控制,就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法,这就涉及到分析方法的筛选与验证。
从现有的申报资料看,药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性,但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准,从而难以对验证结果进行评判。
为解决这一问题,本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求,提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准,供国内的药品研发单位在进行研究时参考。
1.准确度该指标主要是通过回收率来反映。
验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份(例如某杂质的限度为%,则可分别配制该杂质浓度为%、%和%的杂质溶液),分别测定其含量,将实测值与理论值比较,计算回收率,并计算9个回收率数据的相对标准差(RSD)。
该项目的可接受的标准为:各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间,如杂质的浓度为定量限,则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%,相对标准差应不大于10%。
2.线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示。
具体的验证方法为:在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液,分别测定该杂质峰的面积,计算相应的含量。
以含量为横坐标(X),峰面积为纵坐标(Y),进行线性回归分析。
可接受的标准为:回归线的相关系数(R)不得小于,Y轴截距应在100%响应值的25%以内,响应因子的相对标准差应不大于10%。
液相分析方法进行方法学验证时,各项指标的可接受标准(总3页)-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1-CAL-本页仅作为文档封面,使用请直接删除液相分析方法进行方法学验证时,各项指标的可接受标准审评四部黄晓龙1、有关物质药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。
由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度,进而可能会产生毒副作用,所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面,也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。
而要对有关物质进行严格的控制,就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法,这就涉及到分析方法的筛选与验证。
从现有的申报资料看,药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性,但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准,从而难以对验证结果进行评判。
为解决这一问题,本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求,提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准,供国内的药品研发单位在进行研究时参考。
1.准确度该指标主要是通过回收率来反映。
验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份(例如某杂质的限度为%,则可分别配制该杂质浓度为%、%和%的杂质溶液),分别测定其含量,将实测值与理论值比较,计算回收率,并计算9个回收率数据的相对标准差(RSD)。
该项目的可接受的标准为:各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间,如杂质的浓度为定量限,则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%,相对标准差应不大于10%。
2.线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示。
具体的验证方法为:在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液,分别测定该杂质峰的面积,计算相应的含量。
以含量为横坐标(X),峰面积为纵坐标(Y),进行线性回归分析。
可接受的标准为:回归线的相关系数(R)不得小于,Y轴截距应在100%响应值的25%以内,响应因子的相对标准差应不大于10%。
药物审评报告的研究方法及评价指标药物审评报告是针对新药上市前的临床试验数据进行整合和分析的一份重要文件,旨在评估该药物的安全性、疗效和质量,并给予审评结论和意见。
为了确保这些审评报告的准确性和可靠性,研究方法和评价指标的选择变得至关重要。
一、研究方法1. 文献综述法:通过查阅已有文献和相关研究报告,了解药物的临床试验设计、实验结果、药物的作用机制等信息。
这有助于比较药物与其他同类药物的优劣之处,从而为后续的审评工作提供参考。
2. 数据统计与分析:利用统计学方法对临床试验数据进行分析,包括计算药物的有效样本量、证明疗效的可信度、药物的安全性和副作用发生率等等。
同时,还可以采用数据可视化工具,如图表、图形等,以直观地展现数据的特征和趋势。
3. 临床试验设计:研究者需要设计一系列的临床试验,严格遵守伦理标准和科学原则,确保试验的可靠性和结果的真实性。
包括对试验对象的选择、药物剂量的确定、试验组和对照组的设置等等。
4. 药物分析与质量控制:对药物的化学成分、药理学性质进行分析和评估,必要时还需要进行药物合成、提取和纯化等工作,以确保药物质量的稳定性和一致性。
二、评价指标1. 安全性指标:包括药物的副作用发生率、任何不良反应和不良事件的类型和严重程度、用药过程中可能引起的安全风险等等。
通过评估这些指标,可以判断药物在临床使用中对患者是否安全。
2. 疗效指标:疗效指标是评价药物治疗效果的关键指标,如治愈率、缓解率、生存率等。
通过这些指标,可以评价药物的治疗效果和疗效维持时间,从而为患者提供最佳治疗方案。
3. 药物质量指标:药物质量是药物审评报告中必不可少的一部分,包括药物的纯度、稳定性、符合Pharmacopoeia标准等。
评估药物质量的好坏,能够判断药物的有效性和安全性是否达到要求。
4. 实用性指标:考虑到药物在实际临床应用中的实用性,需从实用角度出发,评价药物的用法、用量、用药方式等方面,以及患者对药物的依从性,保证药物的合理使用。
药物检测结果解读要点药物检测是一项重要的医学检查手段,可以帮助医生准确诊断疾病并制定合适的治疗方案。
然而,对于普通人来说,正确理解和解读药物检测结果可能并不容易。
本文将介绍药物检测结果解读的要点,帮助读者更好地理解和运用这些结果。
一、了解常见药物检测指标不同类型的药物检测有不同的指标,因此在解读药物检测结果之前,首先要了解和熟悉常见的药物检测指标。
比如,血液检测常见的指标包括血红蛋白浓度、血小板计数、白细胞计数等,尿液检测常见的指标包括尿蛋白、尿糖、尿酸等。
通过了解这些指标的正常范围以及异常情况的意义,可以更好地理解检测结果。
二、注意检测结果的单位和数值在解读药物检测结果时,需要注意结果的单位和数值。
有时候,同一项指标的正常范围在不同实验室可能略有差异,这是由于测试方法和设备的不同导致的。
因此,在解读结果时,要参考实验室提供的正常参考范围,并结合个体的情况进行综合判断。
此外,还需要注意数值的单位,避免因为单位的错误而对结果产生误解。
三、查看结果的异常情况当药物检测的结果超过正常参考范围时,可能表示患者存在一定的健康问题。
对于异常结果,需要仔细查看具体的数值以及异常情况的描述。
比如,如果某项指标过高或过低,可能需要了解其对健康的影响以及可能的病因。
有时候,异常结果并不一定代表疾病,可能是由某种生理或环境因素引起的,因此要综合其他因素进行分析。
四、寻求专业医生的解释在解读药物检测结果时,如果遇到难以理解或需要进一步解释的情况,建议咨询专业医生的意见。
医生具有丰富的医学知识和经验,能够提供准确的解释和指导。
通过与医生的沟通,可以更好地理解检测结果,识别潜在的健康问题,并制定适当的治疗措施。
五、持续关注健康状况药物检测结果是了解个体健康状况的重要依据,但并不代表一切。
因此,持续关注健康状况是非常必要的。
定期进行检测,对比历次的结果变化,可以及时发现和跟踪潜在的健康问题。
此外,保持良好的生活习惯和合理的饮食结构也是维护健康的重要保障。
杂质检查方法的方法学验证各项指标分析学号:20120262 姓名:王芳药物分析中药品检验基本程序包括:鉴别、检查、含量测定、写实验报告等步骤。
检查项下包括反映药品安全性有效性的试验方法和限度、均一性、纯度等制备工艺要求等内容。
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效,甚至对人体的健康有害的物质。
杂质的来源可由生产和贮藏过程中引入:①生产过程中主要是由于所用原料不纯或者原料反应过程中反应未完全,以及反应的中间产物、反应的副产物等造成药品原料中杂质的存在;或者是由原料生产过程中反应的溶媒、催化剂等溶剂的残留所造成的药物的杂质。
②贮藏过程引入主要是受温度、湿度、日光、空气等外界条件的影响或者受微生物的作用产生的杂质[1]。
在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面, 必须保持药物的纯度, 降低药物的杂质,这样才能保证药物的有效性和安全性[2]。
原料药和制剂主要是对药物中的微量杂质进行纯度检查,以判断药物纯度是否符合杂质限量的规定要求,而生物制品的杂质检查除包括一般杂质检查,特殊杂质检查外还应对其进行安全性检查。
杂质定量、定性检查方法主要是根据药物和特殊杂质在理化性质上的差异来进行的,可以采用容量分析法,光谱法分析法,色谱分析法等[3],各种检测方法所需的方法学验证的指标包括准确度,精密度,专属性,线性,范围,检测线、定量线,耐用性八项指标,但采用不同方法所需的指标不尽相同,杂质限量检查一般需要验证专属性,检测线,耐用性。
而杂质定量分析方法除检测限外其它指标一般都需验证[4]。
不同实验应该根据不同实验目的对对各项指标进行验证,下面就杂质种类及近年来检测杂质最常用的检测方法进行分析:1、特殊杂质特殊杂质是指在药物制备和贮存过程中, 由于药物性质不稳定而产生的降解产物, 或合成过程中产生的副产物等, 多指有机杂质, 也包括残留溶剂和手性化合物中无特殊毒性的对映体[5]。
1.1 HPLC 法测定萘普生缓释片有关物质的含量[6]:该缓释片主药是萘普生,特殊杂质为(6-甲氧基-2-萘乙酮),方法采用高效液相色谱法(HPLC) 法; 色谱柱: 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂; 以0.05mol /L 的磷酸二氢钾-甲醇-乙腈( 40: 25: 35) 磷酸调节PH至3.0为流动相; 检测波长为240nm; 流速:1.0ml /min; 进样量: 10μl .1.1.1系统适应性:首先针对高效液相色谱法应进行系统适应性指标(理论塔板数、分离度、重复性、拖尾因子)验证,该实验得出萘普生主峰与已知杂质峰( 6-甲氧基-2-萘乙酮) 分离良好,萘普生主峰理论半数大于5000,符合规定。