方法学验证中各项指标的深度剖析——上海药检所
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【No.7 ——方法验证与试验操作注意事项】1.试验操作阶段的验证(1) 有研究表明,明胶交联对于药物生物利用度的影响与交联度呈正相关,溶出介质中加入适量的酶可以有效评价交联胶囊的溶出度。
因此,对于此类产品,应予以相应验证之后在质量标准中明确注明是否需在溶出介质中添加酶以及酶的种类与浓度,并应有体内外相关性研究。
(2) 自动取样装置由于存在管道吸附等不可知因素,应注意验证其和手动取样获得的数据间有无显著性差异。
(3) 采用转篮法试验时,应注意转篮的洁净程度,一般在阳光下观察转篮的空隙是否有堵塞。
如有,可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行处理。
(4) 溶液取出后需进行过滤,过滤的主要目的是为阻断颗粒继续溶出和排除其后测定的干扰。
滤器一般需用介质预湿润,过滤时应注意要确保滤膜吸附饱和后再取续滤液,故应验证达到饱和时的初滤液体积量,一般应不超过5~10ml。
曾发现难溶性药物的小规格制剂,有可能需要较为大量初滤液情况,此时,建议采用“加大初滤液量”和“取溶液后勿过滤、直接离心取上清液进行测定”的方法进行验证。
以上如出现特殊情况,均应在质量标准中予以明注。
2.测定方法验证溶出度检测方法按照既定的方法学认证各项要求验证之外,尚需注意以下各事项:(1) 对于某些难溶性药物,如难以采用溶出介质直接溶解对照品,可先加少量有机溶剂(如甲醇或乙醇)溶解后,再加溶出介质稀释的办法,建议最终溶液中有机相比例不超过5%。
如超出,应予以相应验证。
(2) 线性范围应考虑到有可能出现的低浓度点情况,如对于溶出曲线或调释制剂的测定等。
并为减小外标一点法的测定误差,建议将对照品溶液配制为约50%释放量浓度。
(3) 应注意考察活性成分在37℃溶出介质中的稳定性。
若不佳,应在质量标准中标注“取出后立即测定的”字样;不建议在溶出介质中加入抗氧剂、稳定剂等物质。
(4) 根据实际情况,检测波长可选取非最大吸收波长。
(5) 当测定法为紫外法时,由于易受辅料或胶囊壳的影响,建议分别取对照品溶液与供试品溶液进行紫外扫描后根据所得图谱予以明了,亦可采用高效液相法进行佐证。
仿制药研发中有关物质研究思路之我见—— 暨如何科学客观地评价有关物质谢沐风上海市食品药品检验所上海市浦东新区张衡路1500号邮编:201203 邮箱:xiemufeng@摘要:本文详尽阐述了进行仿制药研发时有关物质研究思路,并针对目前业内出现的一些研发现状,提出了更为深刻的诠释与理性的观点。
同时,从宏观角度解读了药物临床使用时杂质的副作用。
关键词:仿制药研发;有关物质;药物评价;不良反应现今,有关物质研究已成为仿制药研发的“重中之重”。
我国自2007年修订《药品注册管理办法》以来,国家药品审评中心(以下简称“中心”)发布了大量“有关物质研究指导原则/指南/电子刊物”等,且该研究也已成为中心较之前评审而言、提高最为显著的一项指标要求、一个技术“门槛”。
同时,各国药典、进口质量标准也对有关物质制订了翔实、充分的质控指标。
再者,前些年国内注射剂不良反应/药害事件层出不穷,众人也将杂质归结为主要因素之一。
所以,在以上背景下,杂质研究成为了近些年业内关注的“焦点与热点”。
但由于专业认知上的局限与偏颇,导致目前业内在进行仿制药研发、药物品质评价、质量标准提高/修订等时,过分地强调此项研究,陷入“研发过度、用力过猛”的状态,甚至不乏出现“上天入地、走火入魔”之现象,造成大量人力、物力、财力与时间上的徒劳。
鉴于以上原因,本人在总结多年审评仿制药研发资料的经验、长期从事药品检验的切身感受、以及药品品质评价法与临床疗效间的相关认知等基础上撰写了此文。
以期能为业内有关物质研究与评价中出现的“刻舟求剑”之窘境提供一些科学理性思路与哲学客观理念,从而将有限资源用到实处,并愿与众人研讨共进。
(注:文中杂质和有关物质皆指有机杂质,不包括无机杂质和残留溶剂等)一、质量标准中制订有关物质检查项的原则研发时均需进行有关物质研究(除非主成分为无机物),根据研究结果酌情制订质量标准。
1. 原料药质量标准通常需制订。
即便该原料药稳定性良好,在效期内杂质无任何增加/变化,质量标准中也应制订有关物质检查项。