塞来昔布作用机理 PPT

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塞来昔布在围手术期镇痛中的应用讲解

1. M. LEGEBY,et al. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49: 1360-1366 2. Slappendel R,et al. Eur J Anaesthesiol. 2002 Nov;19(11):829-31
非选择性NSAIDs(布洛芬)影响血小板功能
• 如：胸臂、胸腔以及上腹部、腹腔内的手术，切口较大，组织损伤涉及范围广、深，疼痛强度较大。
• 与手术麻醉方法、麻醉药的种类以及剂量。辅助药物有关；
• 术后疼痛还与镇痛药的选择(种类以及剂量)有关。
宋文阁等，《实用临床疼痛学》，2008:219
术后疼痛控制不佳引发多重困扰
• 如果不在初始阶段对疼痛进行有效控制，持续的疼痛刺激可引起中枢神经系统发生病理性重构
Wong-Baker面部表情量表
数字等级评定量表(NRS)
视觉模拟评分法(VAS) 中华医学会骨科学分会，中华骨科杂志 2008;28(1):78-81
疼痛治疗原则
• 1986年，WHO提出了镇痛阶梯疗法，弥补了疼痛管理尤其是癌痛管理的缺陷1
第三阶段重度疼痛
VAS：7-10
第二阶段中度疼痛
VAS：4-6
强阿片类药物+/-非阿片类药物 (如NSAIDs )+/-辅助药物
3
弱阿片类药物+/-非阿片类药物 (如NSAIDs)+/-辅助药物
2
第一阶段轻度疼痛
VAS：0-3
非阿片类药物(如NSAIDs)+/-辅助药物
1
• 国外学者建议在对骨科疼痛进行药物处理时，也应遵循这一原则，按照疼痛评估的结果，根据轻、中、重疼痛不同程度由弱到强给予药物处理2

塞来昔布GI安全性PPT3-29

全胃肠道安全优势
镇痛安心之选
SLD_CEL_100104_1296 Expiration Date:2011-01-03
-陈小红
目录
• 选择性COX-2抑制剂的出现是历史的进步
– NSAIDs百年历程 – 非选择性NSAIDs相关胃肠道损害
SLD_CEL_100104_1296 Expiration Date:20296 Expiration Date:2011-01-03
NSAIDs相关胃肠道高危因素
胃肠道高危因素1
• • • 高龄(≥65岁)1 长期或大量应用NSAIDs1 幽门螺杆菌感染2 • • • 上消化道溃疡、出血病史1 使用抗凝药、糖皮质激素2 酗酒史1
SLD_CEL_100104_1296 Expiration Date:2011-01-03
小肠损伤2
1. 2. 3. Simon LS,et al. Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602. 图片由北京协和医院消化科医生郭树彬提供. Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8
非选择性NSAIDs消化道损害特点: 1早 2高 3危害
高危因素的危害 • • • • 高龄人群中40%的胃溃疡及25%的十二指肠溃疡与NSAIDs和/或阿司匹林使用有关3 有消化道溃疡史、出血史的患者发生消化道不良事件的风险是无此类病史患者的2.3、2.6倍4 NSAIDs和糖皮质激素(>10mg/d)联合使用较单用NSAIDs消化道溃疡发生风险增加4倍4 服用抗凝药物的高龄人群，使用NSAIDs可使因出血性溃疡而入院的风险增加12.7倍4
• 理性评估选择性COX-2抑制剂的安全性
– 塞来昔布上消化道安全性 – 塞来昔布下消化道安全性 – 塞来昔布经济学优势

现代非甾体抗炎药(NSAIDs)之王---塞来昔布和他的亲友们

事实胜于雄辩——两项同期的长期研究、之前的40余项研究均没有显示心血管风险

与APC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验
1.
PreSAP试验: 与安慰剂比，连续服用西乐葆最长达3年未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）
ADAPT试验: 与安慰剂比，西乐葆未显示增加风险。然而，萘普生在服用超过1.5年后显示了心血管风险。
2.
“西乐葆在1998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学研究，均没有显示这种心血管风险。” －FDA 2004年12月17日声明
1997年美国各种疾病导致死亡统计
25,000
20,197
20,000
16,685
16,500 10,503
15,000
2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万
络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回“万络”
1998年生于美国，从小由FDA大叔带大，2000年和 SFDA小哥相识，从此结下不解之缘。
治疗疼痛的不同机制示意图
阿片类药物
COX-2抑制剂（西乐葆® ）
（扬汤止沸）
（釜底抽薪）
阻止疼痛的神经传导

塞来昔布溃疡发生率较传统NSAIDs降低71％
在5个临床试验中
风险度 (95% Cl)
(n=2,742), 服用
塞来昔布患者的溃疡发生率较 NSAIDs患者降低71％
*患者服用的NSAIDs 双氯芬酸 75 mg bid，萘普生 500 mg bid
或者布洛芬 800 mg tid. =风险度 = 95%可信区间
塞来昔布
严重上消化道事件 0.55 (0.26 to 1.14)

COX-2抑制剂塞来昔布的利益与风险(附详细解说词)

i 与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的与以下相比，
心血管风险增高
– –
NSAIDs合用合用单用萘普生，双氯芬酸，单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬
A11
塞来昔布的心血管安全性－（回顾性研究）塞来昔布的心血管安全性－（回顾性研究）－（回顾性研究
i i i i i i i
Ray WA et al. Mamdani M et al. Solomon DH et al. Kimmel SE et al. Graham DJ et al. Lévesque LE et al. Shaya FT et al.
代谢途径差异
塞来昔布经CYP 2C9代谢而罗非昔布经胞质还原作用代谢。代谢，塞来昔布经CYP P450 2C9代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说认为罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶会导致醛固酮增多的血压、罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，认为罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解心血管等方面的表现。质、心血管等方面的表现。（Krum,et al. Expert Rev Cardiovasc Ther.2004;2(2):265270 ）
试验组
安慰剂西乐葆400mg 西乐葆西乐葆800mg 西乐葆
*有统计学意义
百分比％心血管事件数百分比％
6/679 15/685 20/671 0.9% 2.2%* 3.0%*
相对风险
－ 2.5* 3.4*
A4
国际专家对APC 国际专家对APC试验的看法 APC试验的看法
“我们应该看到，这个研究中使用西乐葆的剂量是用于常规止痛剂量的2 规止痛剂量的2－4倍，而且是长期研究。但通常情况下，这个药物是不需要长期连续服用的。已经有很多令人兴奋的科学数据显示它可能减少癌症，而这正是该试验的目的。

塞来昔布

测定方法极谱催化氢波法高效液相荧光法
高效液相-质谱联用法
高效液相电离子梯度捕获法高效液相紫外法
高效液相色谱法
谢谢大家！
炎症刺激诱导环氧化酶-2生成，从而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，可引起炎症、水肿和疼痛。而本药可通过抑制环氧化酶-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。
机理
合成路线
克莱森缩合反应
对甲基苯乙酮
三氟乙酸甲酯
（对肼基苯磺酰胺盐酸盐）源自构效关系代谢过程代谢主要发生在肝，由细胞色素 CYP2C9代谢，主要以无活性的代谢产物形式从尿及粪便中排出，仅有约3%的药物未经代谢直接排出。所以代谢产物对 COX-1、COX-2均没有显著的抑制活性
药物相应作用：
1.酶抑制剂如氟康唑等可能使本品的血药浓度升高；反之，酶诱导剂如巴比土酸盐或利福平等可能使本品的血药浓度降低。 2.被P450CYP2D6代谢的药物如恩卡尼可能与本品存在潜在的药动学相互作用。 3.与非甾体消炎药存在药理学相互作用。本品合用阿司匹林比单用本品更易引起胃肠道出血。 4.本品与锂存在药动学相互作用。 5.本品合用华法林可能引起出血。 6.抗酸剂（如铝剂和镁剂）能使塞来西布的吸收降低10%，但并不影响其临床作用。
1 2 3 4 6 5 1 5 4 2
3.熔点158～163℃。
3
4-[-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡咯-1-基]苯磺酰胺
发展历程
根据对环氧合酶两个亚型的研究，在90年代初发现了具有选择性抑制COX-2的两个先导化合物Ns398和Dup697。
经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）。塞来昔布于1997年首次被合成，是第一个上市的COX-2选择性抑制剂，由于其靶向性强、副作用小，自 1999年正式上市以来，其在全球的推广速度相当惊人。至2008年celecoxib是美国第九大常用药品。2003年的销售额就就达到26亿美元。但在该类药物上市后的短短5年中，药物监测发现，该类药物有增大心血管事件的风险。

美洛昔康(莫比可) 塞来昔布-PPT课件

作用机理:塞来昔布是非甾体类抗炎药,动物模型中观察到其有抗炎、镇痛和退热的作用。
塞来昔布胶囊的作用机理是通过抑制环氧化酶-2(COX－2)来抑制前列腺素生成。且在人体治疗浓度下，本品对同工酶—环氧化酶-1(COX－1)没有抑制作用。在动物结肠肿瘤模型中塞来昔布减缓了肿瘤的发生和进展
不良反应
药物相互作用
塞来昔布（西乐葆）美洛昔康（莫比可）
本品可以和低剂量的阿司匹林一起使用。然而与单独使用塞来昔布胶囊相比，同阿司匹林联合使用时胃肠道的溃疡和其他并发症的发生率会增加
口服抗凝剂、氨苄噻哌啶、系统地使用肝素、溶栓剂可增加出血的可能，如果上述合并用药不可避免，必须密切监视抗凝剂的作用
美洛昔康疗效与安全性相关文献结论
国产与进口美洛昔康片剂治疗类风湿关节炎和骨关节炎比较
中国新药与临床
ChinJNewDrugsClinRem
结论
李友良等中国人民解放军南京军区南京总医院等
2019年3月第22卷第3期
试验组国产美洛昔康 15mg/d与对照组进口美洛昔康15mg/d 相比，的不良反应发生率分别为15.5%和 18%，撤药率分别为 1.9%和3% （P>0.05）。国产美洛昔康片是一种疗效较好、不良反应较小、使用安全、应用简便的药物。
塞来昔布（西乐葆）
塞来昔布与美洛昔康适用症
塞来昔布（西乐葆）美洛昔康（莫比可）
1.用于缓解骨关节炎的症状和体征 2.用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征 3 .急性疼痛 4.作为常规疗法（如：内镜监测，手术）的一项辅助治疗，塞来昔布胶囊可减少家族性腺瘤息肉（FAP）病人的腺瘤性结直肠息肉的数目
美洛昔康治疗类风湿关节炎和骨关节炎的临床研究

医学课件神经妥乐平联合塞来昔布治疗膝关节骨性关节炎的疗效观察

痛明显降低
【1】Orita S;Ishikawa T, et al. Pain-related sensory innervation in monoiodoacetate-induced osteoarthritis in rat knees that gradually develops neuronal injury in addition to inflammatory pain. BMC Musculoskelet Disord. 2011.12.134
0.05
结论
塞来昔布联合神经妥乐平治疗KOA,实验组疗效明显优于对照组
神经妥乐平® 22 治疗KOA的机制
控制下丘脑神经元异常放电
减少缓激肽的释放
降低关节软骨退变
改善末梢循环障碍
修复受损神经
激活下行性
疼痛抑制系统
5-羟色胺能神经去甲肾上腺素能神经
药理作用独特
神经系统免疫系统
安全性高
不良反应少而轻高龄老人亦适用
NTP临床运用
颈肩腰腿痛
脊髓损伤
带状疱疹后神经痛
NTP
糖尿病神经病变皮肤疾病
膝关节骨性关节炎？
膝关节骨性关节炎（Knee Osteoarthritis, KOA）
主要症状：
关节疼痛及压痛关节僵硬关节肿大骨摩擦音（感）关节无力、活动障碍
降低＜30% 无效降低＞30% 改善
服药4周，继续观察2周，共计6周服药期间，禁用其他改善OA症状的药、理疗安全性评价：记录各组不良反应统计学分析
结果
观察时间：2010年1月——2013年1月
J
1
2 对照组
例数性别（男：女）

塞来昔布合成工艺及杂质谱分析20页PPT

塞来昔布合成工艺及杂质谱分析
26、机遇对于有准备的头脑有特别的亲和力。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力量泉源之一，也是成功的利器之一。没有它，天才也会在矛盾无定的迷径中，徒劳无功。- -查士德斐尔爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯潘。
谢谢！
Hale Waihona Puke 21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯基

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研究设计
研究终点：
在第1次接受塞来昔布或安慰剂及治疗第5天的前2小时和8小时，测量ADP，胶原蛋白，花生四烯酸含量。
核心结果-1
两组受试者一般基础情况数据没有差别
核心结果-2
血清中TxB2浓度测定：
塞来昔布组血清中TxB2的抑制率与对照组相比无显著性差异
核心结果-3
ADP导致的PAR测定：
塞来昔布作用机理
疼痛(pain)是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一
会引起精神、情绪、心血管、呼吸系统等一系列反应
非甾类抗炎药（NSAIDs）
☺ 非甾类抗炎药（NSAIDs）是目前世界上应用最广泛的药物之一，在治疗急、慢性疼痛和炎性骨髂肌肉症状方面取得了极大成功。
但这类药物存在潜在的危险—严重的胃肠道不良反应和心血管疾病等风险显著增加，这种危险对部分患者来说可能是致命的。
塞来昔布(西乐葆)对比萘普生治疗髋关节骨关节炎的疗效与安全性
大家学习辛苦了，还是要坚持
继续保持安静
临床研究举例
塞来昔布(西乐葆)对比萘普生治疗髋关节骨关节炎的疗效与安全性
Comparative Efficacy and Safety of Celecoxib and Naproxen in the Treatment of Osteoarthritis of the Hip
结论
塞来昔布不影响阿司匹林抑制血栓素形成的功能
塞来昔布不影响阿司匹林抗ADP、 Collagen、Arachidonic acid导致的PAR的作用
塞来昔布不影响阿司匹林的抗血小板作用
临床研究举例三
• 塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关节炎及类风湿性关节炎病人的影响：一项随机试验
研究目的
本研究旨在比较塞来昔布，萘普生与安慰剂用于髋关节炎治疗的疗效与安全性。
塞来昔布
选择性COX-2抑制剂
萘普生
传统NSAIDs
研究设计
研究对象： 1061例髋关节炎的患者
研究方法：多中心、随机双盲、安慰剂对照研究
研究设计
研究分组：
西乐葆100mg/d, 西乐葆200mg/d, 西乐葆400mg/d 萘普生1000mg/d 安慰剂
塞来昔布组ADP导致的PAR与对照组相比无显著性差异
核心结果-4
Collagen导致的PAR测定：
塞来昔布组Collagen导致的PAR与对照组相比无显著性差异
核心结果-5
Arachidonic acid导致的PAR测定：
塞来昔布组Arachidonic acid导致的PAR与对照组相比无显著性差异
塞来昔布与心血管疾病
特异性环氧化酶-2 （COX-2）抑制剂的应用，有可能增加患冠状动脉疾病病人发病的危险。
Circulation 2001;104:820-825
阿司匹林对心血管疾病具有预防作用，现有研究表明塞来昔布的使用可能增加心血管疾病发病的危险，那么，塞来昔布对阿司匹林作用会有怎样的影响呢？
结论
西乐葆（200mg/d）与标准剂量（1000 mg/d）的非选择性NSAIDs萘普生用于髋骨关节炎的镇痛疗效相当。
临床研究举例二塞来昔药
阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于
预防暂时性脑缺
血发作、心肌梗塞、手术后的血栓形成等。
研究塞来昔布对阿司匹林抗血小板作用的影响
研究设计
研究类型：随机、双盲、对照实验
研究对象： 16名年龄在18-48岁的健康志愿者
研究设计
研究分组：
塞来昔布组 (n=8) ：受试者接受塞来昔布(400mg/d) 治疗4天。第5天，同时接受阿司匹林325mg，塞来昔布200mg治疗。
对照组(n=8) ：受试者接受安慰剂治疗4天。第5天，同时接受阿司匹林325mg，安慰剂治疗。
评估应用研究药物治疗2、6、12周后对比基线(停止之前服用的NSAIDs或应用的其他治疗方法后2-4天)的疗效。
各组病人治疗前基线（基本病情）无显著性差异
研究结果-1
基于病人与医生的整体评估，及VAS疼痛分级，与安慰剂组相比，塞来昔布所有剂量组与萘普生组在3个评估时间点均可改善患者骨关节炎症状。
研究结果-2
塞来昔布组疗效呈剂量依赖性。塞来昔布200mg/d和 400mg/d组在疼痛缓解与功能改善方面与萘普生疗效相当。
基于对骨关节炎的治疗作用，与安慰剂组相比，塞来昔布200mg/d和 400mg/d组与萘普生组作用相当。
与安慰剂组相比，塞来昔布所有剂量组与萘普生组在所有的评估时间点均可显著缓解疼痛。
NSAIDs的作用机制
塞来昔布：COX-2选择性抑制剂
塞来昔布为一种新型选择性环氧化酶-2 （COX-2）抑制剂，可有效治疗急性疼痛、原发性痛经与关节炎。
塞来昔布作用机理
花生四烯酸
COX-2（-）
塞来昔布
缓解关节炎（+）
前列腺素（-）
缓解类风湿性关节炎（+）
保护胃十二指肠溃疡（-）
临床研究举例一
The Journal of International Medical Research 2001; 29: 467 – 479
研究背景
在美国老年人群中，骨关节炎所致的下肢残疾比其他疾病更为常见。
在这些患者中骨关节炎所引发的疼痛是导致患者功能丧失的主要原因。目前，ACR指南推荐对乙酰氨基酚用于治疗轻、中度疼痛和传统NSAIDs或选择性COX-2抑制剂治疗中、度重度疼痛。
与安慰剂组相比，塞来昔布200mg/d和400mg/d组与萘普生组能较好改善关节僵直症状。
此次大型、随机双盲、安慰剂对照研究表明COX-2特异性抑制剂西乐葆用于髋骨关节炎具有安全的临床疗效。
西乐葆200mg/d与标准剂量的非选择性NSAIDs萘普生用于髋骨关节炎的镇痛疗效相当。
此项研究结果与西乐葆用于膝关节炎的作用相类似。
临床研究举例
塞来昔布不影响健康受试者中阿司匹林的抗血小板作用
Celecoxib Does Not Affect The Antiplatlet Activity of Aspirin in Healthy Volunteers
J Clin Pharmacol 2002;42:1027-1030
研究目的