非甾体抗炎药(NonsteroidalAntiinflammatory课件.ppt

主要内容
重点 学习要求 重点难点 解热镇痛药和 非甾体抗炎药 阿司匹林、对乙酰氨基酚、 布洛芬、吲哚美辛的名称、 化学结构、理化性质及临床 用途。 难点
授课内容
拓展链接
学习小结 学以致用
典型药物的化学结构及结构
特点。
主要内容
学习要求 重点难点 解热镇痛药和 非甾体抗炎药
第一节 解热镇痛药
授课内容
本品分子中有烯醇式羟 基结构，显弱酸性，易 溶于碱。
S O
N O
本品炽灼产生的气体 可使湿润的醋酸铅试 纸显黑色。
本品加三氯甲烷溶解 后，加三氯化铁试液 ，三氯甲烷层显淡紫 红色。
本品为解热镇痛类非甾体抗 炎药，用于类风湿、风湿性 关节炎。
非甾体抗炎药
1．非甾体抗炎药的化学结构分类： 3，5-吡唑烷二酮类 非甾体 抗炎药 邻氨基苯甲酸类
NO2 Fe，HCl H2O ONa OH NH2 CH3COOH 130~135℃ OH NHCOCH3
解热镇痛药
案例:
维C银翘片是我们生活中常用的解热镇痛药物，为什么长期大量 用药会导致肝功能异常？
解热镇痛药
分析
维C银翘片是由维生素C 、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏为主 要成分，其中对乙酰氨基酚在体内主要与葡糖醛酸或硫酸成酯被排出 体外，一小部分被氧化产生N-羟基衍生物，此物可以进一步转化成毒 性大的代谢物乙酰亚胺醌，再与N-酰半胱氨酸、谷胱甘肽等物质结合 ，最后随尿排出。如过量服用对乙酰氨基酚，使肝脏中贮存的谷胱甘 肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，引起肝 脏损害，严重者可致昏迷甚至死亡。所以长期大量用药会导致肝功能 异常。
拓展链接
第二节 非甾体抗炎药
第三节 抗痛风药

这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。
COOH CH3 AA 环氧合酶 脂氧合酶
OOH O O OOH PGG2, PGH2 COOH CH3 5-HPETE
COOH CH3
COOH CH3 PGs的一般结构 TX LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4 LTs
炎症 图8-1 与炎症有关的花生四烯酸代谢途径
对乙酰氨基酚的合 成:

HO
方法一
HNO3 H2SO4 HO Fe,HCl NO2 HO HO CH3COOH NH2 N H O CH3

HO
方法二
Ac2O HO CH3 HO H2NOH·HCl HO CH3 NOH N H O CH3

方法三
HO H3C
O
HO NO2 PPA N H
O CH3
HO N H
HO O CH3 肝蛋白 N H
O CH3
谷胱甘肽
以硫醚氨酸或半胱氨酸 结合物形式经肾脏排泄
肝坏死,肾衰竭
对乙酰氨基酚的代谢途径
二、水杨酸类（Salicylic acids）
水杨酸（Salicylic acid）, 人类最早使用的药物之一;
（pKa 3.0），胃肠道刺激性较大; 1859年, 首次合成乙酰水杨酸，1899年应用于临床，命名为阿司匹 林（Aspirin）; 阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少 ，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿 孔。
LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透
性，促进血浆渗出。
磷脂 磷脂酶 花生四烯酸（AA） 环氧合酶抑制剂 （非甾体抗炎药） 甾体抗炎药
脂氧合酶抑制剂 （非甾体抗炎药）

ppt课件
40
三、对NSAID的新认识
1. 防治肿瘤： 对结肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、 胰腺癌、肾癌、膀胱癌等 的发生、发展和转移产生有益影响。
机制：引起肿瘤细胞内细胞色素C释放 →激活caspase-3 和 caspase-9 →DNA断裂、诱导细胞凋亡等。
ppt课件
41
2. 阿斯匹林的其他作用
IL-1、 IL-6、TNF、PG
PGE2、缓激肽
氧代谢产物、溶酶体酶、NO
ppt课件
9
药物主要类别：
磷脂酶A2抑制剂 环氧酶抑制剂
白三烯（LT）抑制剂和受体拮抗剂
血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂
及合成酶抑制剂
其他
ppt课件
10
环氧酶（cyclooxygenase）
COX1：结构型，生理性
（LTC4，LTD4，LTE4）
强大的支气管收缩及致炎作用等 称为：镇痛药不能耐受（analgeticaintolerance）
或假性过敏反应（pseudo-allergic reaction） 与阿司匹林的过敏反应不同 临床表现与IgE介导的Ⅰ性变态反应类似：荨麻疹、
昆克水肿（Quincke’s edema）、 鼻炎、支气管哮喘、心血管反应、降压、休克
ppt课件
46
受体拮抗剂
CysLT1受体： 存在部位：正常人肺平滑肌细胞、组织巨噬细胞 功能：介导LTD4、LTE4的反应
ppt课件
47
甲醛溶液引起的疼痛反应强度。 与抑制环氧化酶的活性成正相关
ppt课件
18
特点： 中等程度镇痛 对创伤性剧痛及内脏绞痛无效 对慢性钝痛疗效好 无欣快感和成瘾性

由直接刺激造成
传统NSAIDs的胃肠损伤严重 胃肠道毒性
一早——更早期发生：
服用萘普生仅1周，即有19％
的患者出镜下胃溃疡3
服用双氯芬酸仅2周，即造成68％-75%的
健康人小肠损伤
二高——发生率高
胃肠道不耐受: 发生率高达50％ 镜下溃疡: 发生率15-25%
PLA2
X 甾体抗炎药
5-HPETE 脂氧酶 花生四烯酸
LTS
环氧化酶COX
X 非甾体抗炎药
过敏、炎症 支气管收缩
特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) >100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血 小板作用)
NSAIDs最新分类
NSAIDs
COX-2抑制剂
传统NSAIDS
昔布类 塞来昔布（西乐葆） 罗非昔布（万洛）
水杨酸类 阿斯匹林
苯胺类 (泰诺林/百服宁)
产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。
非甾体抗炎药的历史回顾
1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶
1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑 制剂相继诞生了 塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布——默沙东公司的万络 帕瑞昔布——辉瑞公司的特耐（静脉注射用）
NSAID的作用与适应症
NSAID的作用 镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能
NSAID的适应症
各种关节炎 非关节风湿病（1/10的人会患病） 牙痛 经痛 胆、肾绞痛 运动性挫伤 术后疼痛 发热 ALEHEIMER（老年痴呆） 心脑血管栓塞
NSAID的副作用

侧链上双键数目用下标的阿拉伯数字表示如PGF2
9-位取代基的立体化学，用α1、β标示，如PGE2α
8
COOH
前列烷酸 prostanoic acid
10
12
CH3 PPT学习交流 20
5
13
第一节 非甾体抗炎药的作用机制 二、PGs及相关物质的生物合成和作用
2、前列腺素的生物合成和作用
花生四烯酸(AA)
血栓素(TXs)
TXA2具有提高血管张力和血小板聚集能力。可降低血小 板内cAMP水平，导致炎症发展。
白三烯(LTs)
白三烯能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症反应的扩
大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。而对
许多过敏炎症的发生起重要作用的是LTC4和LTD4。
PPT学习交流
14
第一节 非甾体抗炎药的作用机制
前列腺素(PGs) 血栓素(TXs) 前列环素(PGI2) 白三烯(LTs)
前列腺素(PGs) 绝大多数结合在细胞膜的磷脂中。
当细胞膜接受某种刺激时PPT(学如习交炎流性刺激)，由磷脂酶A2和磷
6
第一节 非甾体抗炎药的作用机制 二、PGs及相关物质的生物合成和作用
释出的AA经两条途径氧化成不同的代谢产物。 环氧合酶(COX)途径合成PGs和TXs 脂氧化酶(LO)途径合成LTs。
第十三章 非甾体抗炎药
（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）
PPT学习交流
1
非甾体抗炎药（NSAIDs）兼有抗炎、镇痛和解 热作用。
什么是炎症，其发生的机理和顺序又是什么呢？
PPT学习交流
2
第一节 非甾体抗炎药的作用机制

NNSAIDs扩散入和扩散出滑液的速度都较慢，NSAIDs在滑液中浓度的波动不如血浆浓 度明显
的服用NSAIDs时间是获得最大程度症状缓解的重要因素医生认为大多数NSAIDs的疗 效是相同的
非甾体类抗炎药
16
NSAIDs的常见不良反应
GGI溃疡和不能耐受 肾功能减低 阻阻断血小板聚集 CCNS不良反应，如头痛和头脑不清醒 肝肾毒性和 抑抑制子宫收缩
非甾体类抗炎药
17
危险因素
年龄大于60岁 动脉硬化，或同时服用利尿剂者 血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者 肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合症，
充血性心衰，使用利尿剂等
非甾体类抗炎药
18
正常胃肠道的保护机制
粘液层 胃上皮组织
胃小凹
酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2
HCL
HCO3-
HCO3-
❖可能停止前列腺素 刺激的细胞增生
❖可能通过改变基因 表达诱导细胞凋亡
有丝分裂
G2
s
非甾体类抗炎药
细胞周期开始
PGs
DD
G1
CIA
NSAIDs
细胞凋亡
8
NSAID作用于免疫系统
▪ PGs（前列腺素）能抑制细胞介导的免疫反应 在抗恶性肿瘤的宿主防御系统中，PG E2可能 起到免疫反应反馈抑制剂的作用
非甾体类抗炎药
非甾体类抗炎药
（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。 作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的 第三大类药
非甾体类抗炎药
2
NSAID的历史
1853年 法国化学家戈尔哈特（Charles F. Gerhardt） 以柳树皮为原料提取出性能

3
代谢物均无活性
O
3
OH 4
2O
5 6 1 2 1 OH
OH
羟化
羟化
3
4
3 2 14
2O
3 5 6 1 2 1 OH
3
羟化
4
OH
2 14 3
35 6
2O 1 2 1 OH
氧化
3
非药理活性4 的O32HR15-4(-36)-1布232 洛O1 O芬H被代谢为药氧理化活性O4O的H R23 -15(4-)36-布1232洛O1 芬OH
血栓素A2
小剂量（40～80mg）阿司匹林可最大限度的抑
制血小板聚集。 抑制环氧酶 → PG合成↓，TXA2 ↓ TXA2 （血
栓素A2）是强大的血小板释放及聚集的诱导剂→ 抗血小板聚集。
大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内
环氧酶的活性 → PGI2↓， PGI2是TXA2 的生理性对抗物，PGI2↓可促进凝血和血栓形成。
甲芬那酸
甲氯芬那酸
氟芬那酸
氯芬那酸
苯甲酸也可置换成 3-吡啶甲酸（烟 酸），这类药物的 通用名的词干中用 一个“尼”字。
氟尼辛
氯尼辛
构效
N原子若以其电子等 排体O、S或CH2置换 时则活性降低。
两个疏水性芳核具 有非共平面的排列
2，3，6位上有取代 基的化合物具有较好 的活性，其中以2，3 位取代的活性较高。
安乃近 异丙安替比林
氨基比林的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激 性，曾广泛用于临床。该药物可引起白细胞减少 及粒细胞缺乏症等。
第三节 非甾体抗炎药
吡唑二酮类
邻氨基苯甲酸类
羟布宗 甲芬那酸
吲哚乙酸类
吲哚美辛

醋酸泼尼松龙片 5mg
氢化可的松 Hydrocortisone
为一种天然的短效糖皮质激素，可通过弥散作用进入
靶细胞，与其受体相结合，形成类固醇-受体复合物， 被激活的类固醇-受体复合物作为基因转录的激活因子， 以二聚体的形式与DNA上特异性的序列(称为“激素应 答原件”)相结合，发挥其调控基因转录的作用，增加 mRNA的生成，以后者作为模板合成相应的蛋白质，合 成的蛋白质在靶细胞内实现类固醇激素的生理和药理 效应。
英太青凝胶20g/支 外用 ▪ 双氯酚酸钾---凯扶兰 25mg tid 布洛芬缓释剂---芬必得 0.3 Bid 吲哚美辛---消炎痛栓 0.1 入肛 QN
常用NSAIDs
舒林酸---枢力达 0.1Bid 奇诺力0.2 Bid
萘丁美酮---瑞力芬 0.5 Bid或1.0QD 美洛昔康---莫比可、节宗 7.5mg QD 罗非昔布---万络 25mg QD 塞来昔布---西乐葆200mg Bid
慢作用药
பைடு நூலகம்
甲氨蝶呤 Methotrexate
是一种抗代谢性抗肿瘤药，属细胞周期特异性 药物，主要作用于细胞周期的S期。由于四氢 叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷 酸的重要辅酶，本药作为一种叶酸还原酶抑制 剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不 能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使 嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一 碳基团的转移受阻，导致DNA的生物合成受到 明显抑制。
(6)对血液和造血系统的作用：能刺激骨髓的造血功能，使红细 胞和血红蛋白含量增加，大剂量可能使血小板增多并提高纤维蛋 白原浓度，缩短凝血时间。此外，可使血液中嗜酸粒细胞及淋巴 细胞减少。
副作用
可引起医源性库欣综合征，表现为满月脸、向心性肥胖、紫纹、 易出血倾向、痤疮、糖尿病倾向、高血压、骨质疏松或骨折

其衍生物
具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作
用
2019/3/10
3
NSAIDs的历史回顾
古希腊/罗马：用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症 1763年：Edward Stone向英国皇家学会报告了用柳皮粉医治发烧 1838年： 从柳树皮种提取到水杨酸， 1860年： 德国拜耳公司化学合成了水杨酸 1875年： 首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种NSAIDs 1899年： 德国拜耳公司Felix Hoffman合成了乙酰水杨酸（阿司匹林） 1949年： F D A批准了第一个开始使用NSAIDs名称的保泰松 1960年： NSAIDs纷纷面世，吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、萘丁美酮 1971年： John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。 丙酸类、苯乙酸 类、昔康类NSAIDs相继推出。 1991年： Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶 1998年： 根据COX理论研制的首个昔布类特异性COX-2抑制剂诞生
COX-2
氟比洛芬的苯基与 疏水(通道)结合 C端活性片段 NSAIDs的羧 氨酸与120位 精氨酸结合
NSAIDs的羧 氨酸与120位 精氨酸结合
N-端
以盐桥的形式
N-端
Kurumbail et al, Nature. 1996 Dec 19-26;384(6610):644-8. 2019/3/10
experience suggests that substantially increased risk of gastrointestinal toxicity associated with high-dose NSAID use outweighs the very limited benefit (if any) that may occur when using more than one agent.

抑制下丘脑COX
阻断PGE合成 体温调定点恢复
NSAIDs只能降低发热者的体温，但不能 降至正常体温以下。
第17页/共31页
17
镇痛作用
Analgesic effect
NSAIDs主要用于组织损伤和炎症引起 的疼痛，如关节痛、肌肉痛等，因这些病 理过程均涉及缓激肽、PGs产生增加。且 PGE2能提高痛觉感受器的敏感性，加重疼 痛。
皮质激素
白
环氧化酶
血
细
小 板
胞
内过氧化物合酶
（PGG2 PGH2）
白三烯(LTs)
羟基二十碳四烯酸
NSAIDs
前列环素 前列腺素
血栓素A2
( PGI2 ) ( PGE1 , PGE2 ) ( TXA2 )
1971年，Jon Vane提出环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）理论
10
第11页/共31页
过率，恶化高血压，从而增加心血管事件风险
心肌遭受一次或几次
3
心肌缺血预适应具有反心血复管的保短护暂作缺用血，再CO灌X-2 活性受抑制会 使心肌缺血预适应受注到抑后制，表达的一种对
随后长时间缺血损伤
抵抗能力增强的现象
4
由 COX-2 形成的PGI2 和前列腺素 E2 ( PGE2 ) 可能对大 鼠心肌细胞的氧化损伤有保护作用，选择性抑制 COX-2，减
➢ 敲除COX－2的鼠发生心肌纤维化；
Crofford LJ. Arth Rheum 2000, 43: 4-13
第23页/共31页
23
NSAIDs临床研究现状
➢ 特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统 NSAIDs