Kumada偶联反应只是课件

Miyaura, N. Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide. Springer: 2002. Steven, V. L.; Thomas, A. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400.
5
The general catalytic cycle
The Evolution of Cross-Coupling Reactions
偶联反应
2010年诺贝尔化学奖
2
偶联反应的用途
3
Comments
• …until the discovery and development of cross-coupling reactions starting in the 1970s, there were no simple, general direct methodologies known for C-C formation between unsaturated species … --- Peter J. Stang • …total synthesis has benefited enormously from the palladium-catalyzed crosscoupling reactions… --- K. C. Nicolaou • … somebodies in this field would win the
OPSS Lectures:
Preactivation [M]
R R' R X
Reductive Elimination [M]
R R'
Oxidative Addition [M]
R X

Br
R
Ph Pd(PPh 3)4
R (17)
H
COOR Kto3luPeOn4e-3, H1020OoC
H COOR
Ph
O CONMe 2 CH 2N2/Pd(OAc) 2
Ph
B
O CONMe 2
Et2O
O CONMe 2 B
O CONMe 2
H2O
Ph
Pd(PPh 3)4
Ph
B(OH) 2
Kto3luPeOn4e-3, H1020OoC
8
Ph
9%
Bu
Ph 9
RPdXLn + NaOMe RH + PdL4
RPdOMeLn - CH2O
RPdHLn
Hex
Cl
+
BX2
Cl
Cl PdY (PPh3)2
Hex Cl
Cl
Cl
(9)
10
11
12
Y = OAc, OMe
Yes
Cl
No
RX Pd (0)
R'' R
16
RP dXL2 13
R'' 15 PdRL2
[ Pd ] LiCl
(36)
1. LDA 2. Tf2NPh
OT f
Me3Sn SiMe 3
SiMe 3
O
91 %
95:5
PdL4, LiCl 100 %
95:5 29
1. i-Pr2NMgBr 2. Tf2NPh
OT f
Me3Sn
SiMe 3
SiMe 3
63 %
97:3
PdL4, LiCl

优点：
1.反应对水不敏感； 2.可允许多种活性官能团存在； 3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应； 4.硼试剂易于合成，稳定性好； 5.这类反应的无机副产物是无毒的且易于除去，可以保证其适用于实验室且可以用 于工业 化生产。
-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能团。
偶联反应ppt总合演示文稿
第1页，共48页。
偶联反应ppt总合
第2页，共48页。
概要
偶联反应基本概念 偶联反应基本类型
偶联反应基本应用
第3页，共48页。
基本概念
历史上碳基的研究获得的6次诺贝尔奖：
• 1912 Grignard Reaction，Victor Grignard(1871－1935), France
• 1950 Diels-Alder Reaction, Otto Paul Hermann Diels (1876－ 1954), Kurt Alder(1902－ 1958), Germany
• 1963 Ziegler-Natta catalyst, Karl Waldemar Ziegler ( 1898 – 1973), Germany, Giulio Natta (1903 - 1979), Italy
是有机合成中很重要的一个偶联反应，目前总数占到现在所有交叉偶联反应的一半以上。
1977 年Kosugi等首次报道了有关过渡金属钯催化的Stille反应。
➢最早发现的stille偶联反应是锡与酰氯的反应.
Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Mifita, T. Chem. Lett. 1977, 1423.
N2+Cl- +
NaOH

应用
• 格氏试剂发生的自偶联反应很早就已知道。
关于格氏试剂与卤代烃之间偶联反应的研 究最早是在1971年，当时 Tamura 和 Kochi 发展了用银铜、和铁催化剂催化的 交叉偶联反应。
• 1972年，Kumada 等ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ道了格氏试剂（苯基
溴化镁）与芳卤或乙烯基卤在镍催化剂 NiCl2(dppe)2 作用之下交叉偶联为苯乙烯 的反应。
• 同年，Corriu 等发现苯基溴化镁与β-溴
苯乙烯在乙醚溶剂中和另一镍催化剂—— 乙酰丙酮合镍(II)催化之下，可得反-二苯 乙烯。
• 此后，1975年 Murahashi 等将此反应拓展
至钯催化。
Kumada偶联反应
• Kumada（交叉）偶联反应（熊田偶联；
Kumada coupling），又称Kumada-Corriu （交叉）偶联反应
• 烷基或芳基格氏试剂与芳卤或乙烯基卤在
镍或钯催化下的交叉偶联反应。反应产物 为苯乙烯衍生物。
反应机理
从右上顺时针旋转依次为：氧化加成、转金属、顺反异构化、还原消除。

76%
>99
:
98
:
1
R
HC C - C - R' + Bu3SnH OH
AIBN
R' OH RC H
(27)
H SnBu3
AIBN
H
OH
R
+ Bu3SnH
(28)
OH
R SnR3
HC CCOOR + R'3SnH
OAc Tos
n - Bu3SnH AIBN
ROOC H
H +
SnR'3
major
SnMe3 (24)
(CH2)nX
1. Bu3SnMgCH3
R
cat. CuCN H 2. E+
RH (25)
E SnBu3
1. [Me3SnCu]Y R'OOC R
HR
R
COOR'
+
(26)
2. H+
H SnMe3 R'OOC SnMe3
Y = PhS (-48oC) 85%
2
Y = Br (-78oC)
n-C4H9 BX2 + Br
C6H13-n
C4H9
C6H13-n
49 % ( purity: 98 % )
(1) 催化量的钯 (2) 反应是区域及立体专一性的
(Regio- and Stereo-specific) (3) 碱的存在
Bu
Br
Bu
Me +
B (Sia)2
Ph
9%
Ph
8
9
RPdXLn + NaOMe RH + PdL4

强碱水溶液如NaOH或Ba(OH)2 苯和DME为溶剂 将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯
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16
Suzuki偶联反应的应用
3.含敏感功能团的芳基硼酸（酯）参与Suzuki偶联反应
含有易水解的基团（酯基，氰基等），可以在无水情况下反应
O B
Pd(3)P 4 Ph + ArX
O
K 3P4 O
CHO
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14
Suzuki偶联反应的应用
普通操作 在水的存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂，加热回流一段合理
的时间完成反应，但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下。
1.普通体系Suzuki偶联反应
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15
Suzuki偶联反应的应用
2.大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应
收率低
解决措施：
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11
有机硼试剂的合成 1.通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸
1.1.通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸
1.2.通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸
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12
有机硼试剂的合成
2.通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯
对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说, 无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。
Substrate Coupling Partner ......?) Coupling Product Metal Halide
(Organic (Organometallic Electrophile) Nucleophile)
R = Alkyl, aryl, vinyl, allyl, alkynyl, benzyl R' = Alkyl, aryl, vinyl, allyl, alkynyl, benzyl, acyl X = I, Br, Cl, OTf, OTs M = Mg, Zn, Cu, Sn, Si, B,...... Cat. = Pd, Ni, others Cu Fe......

• 但无论什么风格，苏轼首肯的是有自然之姿的作品。 他十分注重书法的神采、骨力、意韵等，他赞美颜 真卿的字“清雄”、“清远”，评论永禅师的书法 “骨气深稳，体兼众妙，精能之至，反造疏淡”， 评论张旭草书“颓然天放，略有点画处，而意态自 足，号称神逸”，评禇遂良的字“清远萧散”，评 欧阳修的字“神采秀发，膏润无穷”，评秦少游的 字“有东晋风味”，都可看出他在书法风格上的美 学追求，他追求这样一种“清水出芙蓉，天然去雕 饰”的冲和淡远、自然萧散的风格。这种风格和中 国古代从清真到平淡的自然风尚是一致的。
• 此后，1975年 Murahashi 等将此反应拓展
至钯催化。
苏轼书法浅析
——苏轼书法， 到底好在哪里？
• 苏轼（1037年1月8日－1101年8月24日）， 字子瞻，又字和仲，号东坡居士，眉州眉山 （今四川眉山市）人，中国北宋文豪，“唐 宋八大家”之一。其诗，词，赋，散文，均 成就极高，且善书法和绘画，是中国文学艺 术史上罕见的全才，也是中国数千年历史上 被公认文学艺术造诣最杰出的大家之一。其 散文与欧阳修并称欧苏；诗与黄庭坚并称苏 黄，又与陆游并称苏陆；词与辛弃疾并称苏 辛；其画则开创了湖州画派。现存诗3900余 首，代表作品有《水调歌头·中秋》、《赤 壁赋》、《念奴娇·赤壁怀古》、【游山西 村】等
• 苏轼在书法美学思想方面强调笔墨寓意深刻，透露 出深厚的文人学养。追求含蕴丰富的意境。并能将 线条、文辞与意境完美结合起来。崇尚一种“清水 出芙蓉，天然去雕饰”的冲和淡远、自然萧散的艺 术风格。
谢谢观看！
用笔之法：
• 一：不刻意求工 • 二：偏侧锋 • 三: 横细竖粗 • 四：笔力凝重
文辞完美地结合起来。苏书追求 一种“清水出芙蓉，天然去雕饰” 的冲和淡远、自然萧散的风格， 其书法美学思想对后世影响深远”之首，其成就十分显著。 苏书从“二王”、颜真卿、柳公权、褚遂良、徐浩、 李北海、杨凝式各家吸取营养，在笔墨寄情、意境 营造和风格评价方面颇多新意，体现出丰富的美学 思想，对后世影响深远。依笔者浅见，苏轼书法的 美学思想主要体现在以下三方面：

例如
I Cu
可能的机理为：
ArI Cu ArCuI ArI Ar Ar
（2） Glaser反应：炔烃在铜或亚铜盐催化下，可经双分子 偶合生成二炔烃。 例如：
HOOC HOOC H 1)Cu2Cl2/O2 2)H3PO4, aq COOH
CuCl, NH4Cl O2
60%
（4）Cadiot-chodkiewicz反应：在亚铜盐催化下，端位炔与 炔卤化合物的偶合可得不对称的二炔烃。
Stille 偶联
Yu Chen， Polym. Chem， DOI: 10.1039/c3py01018j，IF：5.321
Suzuki偶联反应
科研应用：
Yu Chen， Chem. Eur. J，2013,19,30， IF：5.925
Stille 偶联
一、自由基偶联反应
酯等羰基化合物在金属还原下，会形成双分子偶联产 物（偶姻反应）。 例如：
偶联反应
自身偶联：相同的两个片段形成一个分子，如：碘苯(PhI)自身形成 联苯 (Ph-Ph)。
基本类型
基本应用
1.Suzuki reaction（铃木偶联反应） 2.Stille coupling（施蒂勒反应）
3.Yamamoto coupling（山本偶联反应）
4. Sonogashira coupling（薗头偶联反应）
机理为：
（5）Castro-stephens反应：反应性较低的芳基卤化物与炔化 亚铜反应，可生成收率很高的炔基芳香化合物。 例如：
（6）Kumada反应：在Ni或Pd催化下，格式试剂(Grignard reagent) 与卤化物的偶联反应。 例如：
催化剂： NiX2L2（L2=双膦） 溶剂： Et2O or THF 反应条件： 0oC~R.T., reflux, 1~20h, [Ni]/R'X' =10-2~10-3 R‘X’： sp2碳的卤化物 在Pd催化下，卤代烃的反应性大小顺序为：I >Br >Cl； 而在Ni催化下，其活性顺序为：Cl> I> Br。上式中dppe为 Ph2PCH2CH2PPh2的缩写。

Miyaura, N、; Satoch, M、; Suzuki, A、 Tetrahedron Lett、 1986, 27, 3745、
Suzuki反应催化循环机理
RX = alkenyl, aryl, allylic halides R’ = alkyl, H
§2、3 Stille偶联反应
Stille反应:Pd催化得有机锡与有机卤、三氟磺酸 酯等之间得交叉偶联反应。
E式烯基硼试剂:
Brown, H、C、 Organic Synthesis via Boranes, Wiley, New York, 1975, p、38; p、44、
Z式硼试剂:
Corey, E、 J、; Varma, R、 K、 J、 Am、 Chem、 Soc、 1971, 93, 7319、 Brown, H、 C、; Krishnamurthy, S、 J、 Am、 Chem、 Soc、 1976, 98, 3383、 Campbell Jr、, J、 B、; Molander, G、 A、 J、 Organometal、 Chem、 1978, 156, 71、
通过稀释剂本身得反应来合成新得锡试剂也就是一 种重要得合成锡试剂途径。如3-(三正丁基锡)丙炔 酸甲酯与共轭二烯反应可生成烯基甚至芳基锡试剂 、
Jousseaume, B、 J、 Chem、 Soc、, Chem、 mun、 1984, 145同得取代基在Stille偶联反应中发生 金属交换反应得迁移速率就是不同得,甲基、正丁 基等1o烷基基本上不发生迁移,基团得迁移相对速 率如下:
§2、5 基于硅试剂得Hiyama反应
Pd催化有机硅与有机卤代物或三氟甲磺酸酯等在诸 如F-、OH-之类活化剂存在下发生得交叉偶联反应( 无活化剂存在时金属得转移较难进行)。

化加成、转金属、顺反异构化、还原消除。
应用
• 格氏试剂发生的自偶联反应很早就已知道。
关于格氏试剂与卤代烃之间偶联反应的研 究最早是在1971年，当时 究最早是在1971年，当时 Tamura 和 Kochi 发展了用银铜、和铁催化剂催化的 交叉偶联反应。
• 1972年，Kumada 等报道了格氏试剂（苯基 1972年，Kumada 等报道了格氏试剂（苯基
• 此后，1975年 Murahashi 等将此反应拓展 此后，1975年
至钯催化。
Kumada偶联反应 Kumada偶联反应
• Kumada（交叉）偶联反应（熊田偶联； Kumada（交叉）偶联反应（熊田偶联；
Kumada coupling），又称Kumada-Corriu coupling），又称Kumada（交叉）偶联反应 交叉） • 烷基或芳基格氏试剂与芳卤或乙烯基卤在 烷基或芳基格氏试剂与芳卤 乙烯基卤在 格氏试剂与芳 催化下的交叉偶联反应 交叉偶联反应。 镍或钯催化下的交叉偶联反应。反应产物 苯乙烯衍生物 衍生物。 为苯乙烯衍生物。
溴化镁）与芳卤或乙烯基卤在镍催化剂 溴化镁）与芳卤或乙烯基卤在镍催化剂 NiCl2(dppe)2 作用之下交叉偶联为苯乙烯 作用之下交叉偶联为苯乙烯 的反应。 的反应。
• 同年，Corriu 等发现苯基溴化镁与β-溴 同年，Corriu 等发现苯基溴化镁与β
苯乙烯在乙醚溶剂中和另一镍催化剂—— 苯乙烯在乙醚溶剂中和另一镍催化剂—— 乙酰丙酮合镍(II)催化之下，可得反乙酰丙酮合镍(II)催化之下，可得反-二苯 乙烯。 乙烯。

Miyaura, N. Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide. Springer: 2002. Steven, V. L.; Thomas, A. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400.
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The general catalytic cycle
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Preparation of organozinc
InsertiLeabharlann n of ZincR X+
Zn
THF, 5-45℃
R
Zn
> 85%
X = I, Br ; R =alkyl, aryl, benzyl, ally
Iodine-Zinc Exchange
R I cat CuI Et2Zn R2Zn
The true breakthrough
9
Introduction of organometallic reagents
1972 Mg 75 77 79 81 Li Sn B Cu 95 Ge 97 Mn
M=
1970 75 80 85 90 95 2000
76 Al, Zn, Zr
88 Si, Pb, Bi, Sb
Heck Reaction
11
The mechanism of Heck Reaction
12
The mechanism of Heck Reaction
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The mechanism of Heck Reaction
14
The mechanism of Heck Reaction
15
Application

H
AliBu2
R
R
+ HZrCp2Cl
H ZrCp2Cl
* Negishi偶联反响选择性
铝、锌、锆有机化合物在Negishi偶联反响中，都不会与卤代 烃发生烃基交换，也不会与酮、酯、酰胺的羰基发生加成反响 而导致选择性行下降，故该反响的官能团兼容性好。 在合成多个不饱和键分子时, Negishi偶联反响显示出其独到之处。
[Ni]
R X + R' MgX
R R'
反响常用的催化剂: 双齿膦配位的镍有机配合物 反响底物：卤代芳烃、乙烯基卤代烃和烷基、芳基Grignard试剂
Kumada偶联反响机理
R'X
R' L2Ni
X
RMgX
X L2Ni
2 RMgX
R
L2Ni
X M gX2
R RR
NiL2
R' L2Ni
R
R' R
〔0〕 Grignard试剂对镍有机配合物的Ni-X键烃化, 复原消除, 生成Ni0 〔1〕 Ni0 配合物与卤代烃发生氧化加成，生成Ni〔II〕 〔2〕 Grignard试剂对新生成的Ni〔II〕 配合物的Ni-X键烃化 〔3〕 复原消除生成偶联产物与Ni0
亲电试剂普通是卤化物，例如：I、Br、Cl和磺酸酯等: 烯基、芳基和杂环卤化物 烯丙基、苄基和炔丙基卤化物 酰氯 烷基卤化物
特点：
* 有机锡试剂对空气和水不敏感，可以被方便的纯化和储存； * Stille 反响本身对空气和水也不敏感，有时微量的水和空气
甚至还可以促进反响的进展； * 反响选择性好和对底物的兼容性强，通常不与其它官能团发
第七章 过渡金属有机化合物催化的交叉偶联反响

《偶联反应》幻灯片
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ R
base NEt3
R
Heck 反应
Pd (0) or Pd (II)
氢-金属化和碳-金属化反应
HM
CM
Hydrometallation Carbometallation
Kumada偶联反响
Suzuki 偶联反响
Stille 偶联反响
Negishi 偶联反响
cat. [M']
R X + M R'
additives
R R'
sp2C-X spC-X sp3C-X
R'ZnX
Pd (0)
下次课内容（12月17日）
金属交换反应 Transmetallation
[Et 2NH2]Cl
R'
R
R'
R' (PPh 3)2Pd(0)
R' RX
R (Ph 3P)2Pd
R'
[Et 2NH2]X
R (Ph 3P)2Pd X
H
R'
CuI, Et 2NH
分子内Heck 反应
从分子间反应到分子内反应或从分子内反应到分子间反应 分子间反应：选择性问题 分子内反应：构筑环状化合物
cat. [M']
additives
R R'
sp2C-X spC-X sp3C-X
R 'M gX