新兽药盐酸沃尼妙林的简介

盐酸沃尼妙林本品是截短侧耳素类的衍生物，属于双萜类半合成抗生素，与泰妙菌素是同系物.沃尼妙林的抗菌机理与泰妙菌素相似，即与病原微生物核糖体上的50S亚基结合，抑制蛋白质的合成。

即通过与病原微生物核糖体23S RNA的V区相互作用，阻止了肽基转移酶正确定位于tRNA的CCA-末端，从而抑制了病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡2楼沃尼妙林（Valnemulin）氟沃尼妙林（Valnemulin）是新一代截短侧耳素（pleuromutilin）类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素。

主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。

1999年由欧共体批准用于预防与治疗由猪痢疾短螺旋体（Brachyspira hyodysenteriae）感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感1月被欧共体）——生长1.01.11.1.21.1.3 八氢-5, 8-1.1.41.1.5174-177℃。

1.2主要是抑菌，1.3药动学研究猪口服沃尼妙林迅速吸收，吸收率大于90%，给药后1-4小时达到血浆最高浓度，血浆半衰期1.3-2.7小时。

口服单剂量10 mg/kg体重沃尼妙林盐酸盐，达峰时间1.85小时，达峰浓度1.29 μg/ml，曲线下面积（AUC）5.5 8 μg/ml/小时。

当剂量为25mg/kg体重时，达峰时间2.9小时，达峰浓度2.67 μg/ml，曲线下面积（AUC）18.23 μg/ml/小时；当剂量为50mg/kg体重时，达峰时间4.15小时，达峰浓度6.23 μg/ml，曲线下面积（AUC）67.3 μg/ ml/小时；血浆浓度与给药剂量呈线性关系。

重复给药后，发生轻微积累，但5小时内平稳。

每天2次，5 mg/kg 体重重复给药，血浆浓度维持稳定水平7.5天。

因为明显的首过效应，血浆浓度受给药方法的影响。

但沃尼妙林主要集中在组织中，特别是在肺和肝脏组织中。

15个剂量放射性标志的沃尼妙林最后1次给与猪后5天，肝脏浓度大于6倍血浆浓度。

盐酸沃尼妙林应用于家禽的研究进展王娟; 栗栖凤; 刘桂兰; 李梁; 刘爱玲; 吕莉【期刊名称】《《中国兽药杂志》》【年(卷),期】2019(053)009【总页数】6页(P72-77)【关键词】盐酸沃尼妙林; 家禽; 药效学; 药动学【作者】王娟; 栗栖凤; 刘桂兰; 李梁; 刘爱玲; 吕莉【作者单位】瑞普(天津)生物药业有限公司天津300300; 天津渤海农牧产业联合研究院有限公司天津300308; 天津瑞普生物技术股份有限公司天津300308【正文语种】中文【中图分类】S859.796沃尼妙林(Valnemulin)是截短侧耳素(pleuromutilin)类的新一代动物专用半合成抗生素，属于二萜烯类，与泰妙菌素同属一类。

沃尼妙林具有抗菌活性强，抗菌谱广等特点，其可以通过结合病原微生物核糖体上的50S亚基，抑制病原微生物蛋白质的合成，从而达到抗菌作用[1-2]。

1984年，该药由Sandoz公司首次合成，且主要用于猪细菌性疾病的防治[3]。

1999年，欧盟批准了瑞士诺华公司的盐酸沃尼妙林预混剂，商品名为Econor，主要用于预防和治疗由猪痢疾短螺旋体感染引起的猪痢疾以及由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎[4]。

2004年1月欧盟批准增加了沃尼妙林的适应症，可用于预防结肠菌毛样短螺旋体感染引起的猪结肠螺旋体病(猪结肠炎colitis)和由胞内劳森菌引起的猪增生性肠炎(猪回肠炎ileitis)[5]。

关于盐酸沃尼妙林，国内外的专家学者在不同靶动物上开展了药动学、药效学、分布及代谢的若干研究，其中涉及到的动物有大鼠[6]、犬[6]、肉鸡[7-8]、番鸭[9]、猪[10-11]和蛋鸡[12]，并取得了一定的研究成果。

目前该药仅被批准用于猪和兔，尚未获批应用于家禽。

基于此，本文就盐酸沃尼妙林在家禽上的主要研究结果进行相关概述。

1 基础信息为保证沃尼妙林的稳定性，临床上一般常用其盐酸盐形式，即盐酸沃尼妙林。

盐酸沃尼妙林本品是截短侧耳素类的衍生物，属于双萜类半合成抗生素，与泰妙菌素是同系物.沃尼妙林的抗菌机理与泰妙菌素相似，即与病原微生物核糖体上的50S亚基结合，抑制蛋白质的合成。

即通过与病原微生物核糖体23S RNA的V区相互作用，阻止了肽基转移酶正确定位于tRNA的CCA-末端，从而抑制了病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡2楼沃尼妙林（Valnemulin）氟沃尼妙林（Valnemulin）是新一代截短侧耳素（pleuromutilin）类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素。

主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。

1999年由欧共体批准用于预防与治疗由猪痢疾短螺旋体（Brachyspira hyodysenteriae）感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。

它是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。

2004年1月被欧共体批准预防由结肠菌毛样短螺旋体（Brachyspira pilosicoli）感染引起的猪结肠螺旋体病（结肠炎colitis）——生长猪的一种温和形式的下痢和治疗由细胞内劳森菌感染引起的猪增生性肠病（回肠炎ileitis)。

猪痢疾短螺旋体、结肠菌毛样短螺旋体和细胞内劳森菌是大多数生长猪肠炎的罪魁祸首。

1.0药物基础知识介绍1.1药物学知识1.1.2 通用名：沃尼妙林1.1.3 化学名：((2-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-1,1-二甲基乙基)巯基)乙酸，(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-八氢-5, 8-二羟基-4,6,9,10-四甲基-6-乙烯基-3a,9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯1.1.4分子式 C31H52N2O5S ；相对分子量：564.81.1.5性状：白色结晶粉末，极微溶于水（160mgl-）,溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿，其盐酸盐溶于水，熔点174-177℃。

7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 4HB ● United KingdomTelephone +4+4infww© European Medicines Agency, 2011. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.EMA/486934/2006EMEA/V/C/042EPAR summary for the publicEconorValnemulinThis document is a summary of the European Public Assessment Report. Its purpose is to explain how the assessment done by the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) on the basis of the documentation provided, led to the recommendations on the conditions of use.This document cannot replace a face-to-face discussion with your veterinarian. If you need more information about your animal’s medical condition or treatment, contact your veterinarian. If you want more information on the basis of the CVMP recommendations, read the Scientific Discussion (also part of the EPAR).What is Econor?Econor is available as a premix for medicated feedingstuff for pigs, and as an oral powder for pigs. The premix is mixed into pig feed by an authorised feed mill and the resulting “medicated feeding stuff” is then distributed to the farmer to treat a large number of pigs. The oral powder is mixed into pig feed by the pig owner and is used to treat individual pigs.Econor premix contains the active substance valnemulin at 0.5%, 1%, 10%, and 50%. Not all concentrations may be available in each country.Econor oral powder contains the active substance valnemulin at 10%.What is Econor used for?Econor is an antibiotic.It is used in pigs to treat and / or to prevent a number of infectious diseases that are caused by bacteria and affect the lungs (i.e. Swine Enzootic Pneumonia) or the intestinal tract (i.e. Swine Dysentery, Porcine Proliferative Enteropathy (ileitis) or Porcine Colonic Spirochaetosis (colitis)).Econor improves the health and weight of the treated pigs, but may not eliminate completely the bacteria that caused lung infection.Econor is mixed into pig food. The dose and length of treatment depends on the condition for whichit is being used. For details, please see the Package Leaflet.How does Econor work?The active substance of Econor is valnemulin, an antibiotic of the pleuromutilin group. It works by blocking the production of proteins in the bacteria’s ribosomes and inhibits the growth of bacteria. Valnemulin is active against a range of bacteria including those responsible for the intestinal and respiratory diseases listed above.How has Econor been studied?The antimicrobial effectiveness of valnemulin against bacteria causing the claimed diseases in pigs was studied in microbiological laboratories.The efficacy of Econor in the claimed indications was investigated in challenge studies (i.e. pigswere artificially infected with the bacteria) or in field studies (i.e. natural infections under farm conditions). The field studies were carried out on a large number of farms in various European countries involving various breeds and crossbreeds of pigs.Econor was used either to treat animals that were already affected by a disease or to prevent the outbreak of the disease in pigs in contact with diseased animals as well as on farms with a historyof repeatedly re-occurring disease.During the clinical trials, pigs were only fed with medicated feedingstuff containing valnemulin in different concentrations (depending on the disease) for up to 4 weeks (depending on the disease). Efficacy of Econor was compared with the efficacy of an oral treatment with other antibiotics approved in the EU for the indication or with animals that did not receive any medication.What benefit has Econor shown during the studies?In the studies in the treatment and prevention of swine dysentery, Econor in feed at a dose of 3-4mg valnemulin/kg bodyweight/day (i.e. 75 mg/kg feed) for at least 7 days successfully treatedswine dysentery. Econor at a dose of 1-1.5 mg valnemulin/kg bodyweight/day (i.e. 25mg/kg feed) effectively prevented the development of the disease.In the studies in the treatment and prevention of swine enzootic pneumonia, Econor in feed at adose of 10-12 mg valnemulin/kg bodyweight (i.e. 200 mg/kg feed) reduced lung lesions, improved clinical signs and pig growth rates. However, infection with Mycoplasma hyopneumoniae was not eliminated.EconorPage 2/3EconorPage 3/3In the prevention of porcine colonic spirochaetosis (colitis), Econor in feed at a dose of 1-1.5mg valnemulin/kg bodyweight/day (i.e. 25 mg/kg feed) was effective in controlling the clinical signs and prevented weight loss caused by the disease in untreated pigs.For the treatment of porcine proliferative enteropathy (ileitis), Econor in feed at a dose of 3-4 mg valnemulin/kg bodyweight/day (i.e. 75 mg/kg feed) for 10 days improved the clinical condition of the pigs, reduced diarrhoea and improved productivity.What are the side effects of Econor?Serious adverse drug reactions following the use of Econor are mainly associated with breeds and cross breeds of Danish and/or Swedish Landrace. Extreme care should, therefore, be taken when using Econor in pigs of Scandinavian origin.Affected pigs are pyrexic (have a high temperature), have a lack of appetite; in severe cases they might become uncoordinated and remain lying down. Some pigs may also suffer oedema (swelling caused by fluid) or erythema (redness) on the hindquarters, and palpebral (eyelid) oedema. If side effects occur, Econor containing food should be immediately removed; severely affected pigs should be moved to clean, dry pens and given appropriate treatment.What are the precautions for the person who gives the medicine or comes into contact with the animal?Avoid direct contact with the skin, mouth and nose when mixing Econor and handling the final feed.Econor has been developed especially for pigs and is not for use in humans. However, if Econor is accidentially consumed by a person, seek medical advice immediately and show the product label. People known to be allergic to valnemulin should use Econor with caution.What is the time to allow before treated pigs can be slaughtered and the meat used for human consumption (withdrawal period)?After the last administration of Econor (in the feed), pigs should not be slaughtered for one day.Why has Econor been approved?The Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) agreed that the benefits of Econor are greater than any risks to prevent or treat a range of intestinal and respiratory diseases in pigs. The Committee recommended that Econor should be given a marketing authorisation. The benefit-risk balance may be found in module 6 of this EPAR.Other information about Econor:The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, for Econor to Novartis Animal Health Austria GmbH on 14 October 1998. Information on the prescription status of this product may be found on the label of the carton.This summary was last updated on 06.01.2011.。

新兽药盐酸沃尼妙林研究进展及使用吴广辉方炳虎刘小艳陈良柱（广东大华农动物保健品有限公司，广东新兴 5 2 7 4 0 0 华南农业大学兽医学院，广东广州 5 1 0 6 4 2 )盐酸沃尼妙林是新一代截短侧耳素类半合成的动物专用抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物。

国外主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，具有广谱、抗菌活性强、药动学特征优良、残留低、安全等特点。

1 9 9 9年由欧共体批准用于预防与治疗由猪痢疾短螺旋体感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。

2 0 0 4年 1月被欧共体批准预防由结肠菌毛样短螺旋体感染引起的猪结肠螺旋体病 (结肠炎)和治疗由细胞内劳森菌感染引起的猪增生性肠病(回肠炎) 。

(一)药物学1．中文正式品名：盐酸沃尼妙林2．英文名：Va l n e mu l i n Hyd r o c h o l o r i d e3. 汉语拼音名：Ya n s u a n Wo n i mi ao l i n4. 分子式：C3 1 H5 2 N2 S 05· HC1 ，相对分子量：6 0 1.3 0。

5. 化学名：( (2一 ( (R)一2一氨基一3一甲基丁酰氨基)一1， l -二甲基乙基)巯基)乙酸，(3 a S，4 R，5 S,6 S，8 R，9 R，9 a R，1O R)一八氢一5 ，8二羟基- 4,6 ,9 ,1 0 -四甲基一6 一乙烯基-3 a,9 -丙烷一3 a H一环辛烯一1 (4 H)～酮- 8 -酯盐酸盐。

6. 性状：白色或淡黄色结晶性粉末，有吸湿性，在水、无水乙醇中易溶，在叔丁基甲醚中几乎不溶。

比旋度为+1 5.5。

～+1 8.0。

7 ．酸度：p H值为 3.0～6.0。

(二)药理1. 药效学：本品抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌、支原体和螺旋体均有效，金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎支原体、滑液囊霉形体、猪胸膜肺炎放线杆菌、猪痢疾短螺体、结肠菌毛样短螺旋体、细胞内劳森菌等均有很强的抑制作用。

盐酸沃尼妙林肠溶微丸的制备及质量评价胡晓芬1张金林1陈向丹2马立保3*1.武汉华扬动物药业有限责任公司,武汉430205;2.湖北兽药监察所,武汉430070;3.华中农业大学动物科技学院,武汉430070摘要采用挤出滚圆法制备盐酸沃尼妙林微丸,将含不同比例丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ及不同包衣增重的几种微丸进行体外释放度试验,选择合适的丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ比例及包衣增重,同时对制剂的稳定性进行考察,以对自行研制的盐酸沃尼妙林质量进行初步评价㊂结果显示:丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ的比例为2ʒ1㊁包衣增重为15%时,包衣样品具有典型的肠溶特征,在模拟胃部环境中前2h累积释放量均小于标示量10%,进入肠道内45m i n的累积释放量大于70%,具有明显的定位释放功能㊂稳定性试验结果表明,在模拟市售包装的条件下,本品外观㊁含量等指标均保持稳定,说明微丸具有良好的稳定性㊁制备工艺可靠㊂关键词盐酸沃尼妙林;肠溶微丸;丙烯酸树脂Ⅱ;丙烯酸树脂Ⅲ;质量评价;制备沃尼妙林(V a l n e m u l i n)是新一代截短侧耳素(P l e u r o m u t i l i n)类半合成抗生素,属二萜烯类,与泰妙菌素属同一类药物,是动物专用抗生素,主要用于防治猪㊁牛㊁羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染㊂沃尼妙林主要浓集于肺部,是治疗各种霉形体引起的肺部疾病的理想药物[1]㊂沃尼妙林原料为盐酸沃尼妙林(V a l n e m u l i n H y d r o c h l o r i d e),其味苦㊁粉末刺激性强㊁对光不稳定㊁吸湿性强㊁不耐高温,给其制剂的开发带来了极大的困难㊂为了改善盐酸沃尼妙林的适口性㊁提高其治疗肠道疾病的效果㊁降低其刺激性及吸湿性,本试验采用挤出滚圆法制备盐酸沃尼妙林微丸,选用丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ,应用流化床对盐酸沃尼妙林进行肠溶包衣,并对盐酸沃尼妙林微丸体外释放度进行测定㊂1材料与方法1.1仪器挤出滚圆机和流化床包衣机,由深圳信宜特科技有限公司生产;R C-6释放度测定仪,由天津天光光学仪器有限公司生产;L C-10A T型高效液相色谱仪,由岛津仪器有限公司生产;P H S-3C精密p H计,由上海精密科学仪器有限公司生产㊂1.2药品与试剂盐酸沃尼妙林原料,购自湖北龙翔药业有限公司,含量95.80%,批号20120925;酒石酸单氢沃尼妙林标准品,购自欧洲药品质量管理委员会(E D QM),含量98.70%,编码Y0000533;不同肠溶包衣材料制得5批(分别标示为1㊁2㊁3㊁4㊁5)盐酸沃尼妙林肠溶微丸,规格为10%,由武汉华扬动物药业有限责任公司提供;10%盐酸沃尼妙林粉,由武汉华扬动物药业有限责任公司提供,含量9.84%;微晶纤维素,购自湖州展望化学药业有限公司;丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ,购自连云港万泰医药材料有限公司㊂淀粉㊁乳糖和微晶纤维素均为医药级原料;纯水,自制;乙腈和磷酸为色谱纯;其他试剂均为分析纯㊂1.3盐酸沃尼妙林微丸的制备以盐酸沃尼妙林为原料,把淀粉㊁乳糖和微晶纤维素按最适比例混合均匀后作为载体,加适量水制成软材,经挤出机筛板挤成细条状;然后置滚圆机㊃41㊃试验研究养殖与饲料2013年第4期收稿日期:2013-01-17*通讯作者胡晓芬,女,1983年生,硕士,主要从事兽药研发㊂内,调节转速㊁滚圆时间等,使颗粒完全滚圆;最后于流化床中50ħ干燥3~4h,筛分后以不同比例的丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ配制包衣液进行包衣,并考察其外观性状㊁含量等指标,选择各指标最佳者进行稳定性试验㊂1.4盐酸沃尼妙林微丸含量测定色谱柱:十八烷基键合硅胶柱(依利特C18色谱柱,4.6mmˑ150mm,5μm);流动相:磷酸盐缓冲液(取N a2H P O4940m g㊁K H2P O48700m g,加水使之溶解并定容至1000m L,用磷酸调节p H值至2.5)-乙腈(57ʒ43);流速:1m L/m i n;检测波长:210n m;进样量:20μL㊂检测方法:取本品适量,研细;然后精密称量本品(以沃尼妙林计)20m g,放入25m L容量瓶中,用50%乙腈溶液溶解并定量稀释;超声提取15m i n,冷却至室温;加50%乙腈定容,过滤,20μL进样㊂另取酒石酸单氢沃尼妙林对照品适量,同法测定㊂按外标法以峰面积计算并乘以0.791,即得样品中沃尼妙林含量㊂1.5盐酸沃尼妙林微丸释放度测定参照‘中华人民共和国兽药典“[2]2010版第一部附录的释放度测定法的第二法进行测定,称取适量样品,以0.1m o l/L盐酸溶液(人工胃液)为释放介质,转速为100r/m i n,依法操作;2h后取释放液5m L,用直径0.45μm的微孔滤膜过滤,精密吸取各滤液20μL注入高效液相色谱仪㊂弃去上述各释放杯中的酸液,立即加入温度为(37.0ʃ0.5)ħ的磷酸盐缓冲液(即人工肠液,p H 6.8)900m L,转速100r/m i n,分别于10㊁20㊁30㊁45㊁60㊁90㊁120㊁180㊁240和360m i n定点取样,每次取5m L于100m L容量瓶中,及时补充(37.0ʃ0.5)ħ的释放介质5m L,用流动相定容㊁0.45μm 滤膜过滤,取20μL进样㊂另取酒石酸单氢沃尼妙林对照品适量,放入25 m L容量瓶中,用50%乙腈溶液溶解并定量稀释;超声提取15m i n,冷却至室温;加50%乙腈定容,过滤,20μL进样㊂然后按下式计算累积释放度㊂累积释放度=测定沃尼妙林量ˑ稀释倍数/药物总量ˑ100% 1.6盐酸沃尼妙林微丸稳定性试验依据‘中华人民共和国兽药典“[3]附录指导原则进行了影响因素试验和加速试验㊂强光照射:将3份供试品置120mm的培养皿内,裸露,置于光照箱中,光照度设为(4500ʃ500) l x,分别在第5天和第10天取样检测㊂高湿:将3份供试品于25ħ㊁相对湿度(90ʃ5)%的恒温恒湿箱中放置10d,分别在第5天和第10天取样检测㊂高温:将3份供试品密封置于洁净容器中,在60ħ条件下放置10d,于第5天和第10天取样检测㊂加速试验:将3份供试品按市售包装置于温度(40ʃ2)ħ㊁相对湿度(75ʃ5)%的药品稳定性试验箱内6个月,于第1㊁2㊁3㊁6个月末分别取样1次,对样品的性状㊁含量等进行检测㊂2结果与分析2.1盐酸沃尼妙林微丸载药量的测定采用高效液相法对各批样品平均载药量进行了测定,结果如表1所示;酒石酸单氢沃尼妙林对照品主峰的保留时间与包衣前后样品的主峰保留时间如图1㊁图2和图3所示㊂表1不同包衣类型及增重盐酸沃尼妙林肠溶微丸的载药量批次12345载药量/%9.869.739.929.819.66图1酒石酸单氢沃尼妙林对照品主峰保留时间图2盐酸沃尼妙林微丸包衣前主峰保留时间㊃51㊃养殖与饲料2013年第4期试验研究图3 盐酸沃尼妙林肠溶微丸主峰保留时间由表1可知,各批样品的平均载药量差异不明显㊂由图1㊁图2和图3可知,包衣前后样品的主峰保留时间与酒石酸单氢沃尼妙林对照品的保留时间一致㊂2.2 盐酸沃尼妙林微丸释放度的测定考察不同比例的丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ对微丸释放度的影响㊂丙烯酸树脂Ⅱ在p H6以上的介质中溶解,丙烯酸树脂Ⅲ在p H 7以上的介质中溶解㊂丙烯酸树脂Ⅱ外观较差㊁粘度低,包衣时不易发生粘连㊂丙烯酸树脂Ⅲ易成膜㊁光泽较好,但易粘连㊂实际应用的是丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的混和物,不同比例丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ包衣盐酸沃尼妙林微丸释放度的测定结果见表2㊂表2 不同比例丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ包衣盐酸沃尼妙林微丸释放度%丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的比例(包衣增重15%)前2h 人工胃液中释放度人工肠液中各时间段释放度15m i n30m i n 45m i n 60m i n 90m i n 120m i n 180m i n 240m i n 360m i n 4ʒ110.2640.1558.4780.3486.2792.3195.2495.3894.5696.112ʒ19.7536.2852.3171.1377.7488.7296.4893.7697.2593.961ʒ18.3132.1738.3043.2855.1761.7663.4170.1676.8483.49由表2可见,随着丙烯酸树脂Ⅲ比例的增加,药物的释放速度减慢;但考虑到随着丙烯酸树脂Ⅲ的增加微丸在包衣过程中的粘连也比较严重,最终确定丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的合适比例为2ʒ1㊂固定丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ的比例为2ʒ1,包衣增重分别设为10%㊁15%和20%,进行释放度测定试验,结果见表3㊂表3的结果表明,包衣增重10%的肠溶微丸在酸中释放度大于10%;15%和20%的包衣增重均可以满足肠溶的要求,即在前2h 人工胃液中累积释放度均小于标示量10%㊁在人工肠液(p H6.8的磷酸盐缓冲液)中45m i n 的累积释放度大于70%,考虑到生产成本故决定将包衣增重定为15%㊂2.3 盐酸沃尼妙林微丸的稳定性高温㊁高湿㊁强光照射试验结果见表4,加速试验结果见表5㊂表3 丙烯酸树脂不同包衣增重微丸的释放度%肠溶包衣增重前2h 人工胃液中释放度人工肠液中各时间段释放度15m i n 30m i n 45m i n 60m i n 90m i n 120m i n 180m i n 240m i n 360m i n 1018.5240.1356.2379.6685.2492.1496.2395.4795.3892.11159.7536.2852.3171.1377.7488.7296.4893.7697.2593.96205.3337.6846.2754.2959.5960.9067.0865.7073.0679.21表4 高温㊁高湿㊁强光照射试验结果样品处理5d外观含量标示量/%含量变化/%10d外观含量标示量/%含量变化/%10%盐酸沃尼妙林粉原始样品白色粉末98.39白色粉末98.39强光照射白色粉末94.88-3.51白色粉末94.62-3.77高湿白色粉末,结块,潮湿,药味较浓85.19-13.20微黄㊁结块㊁潮湿㊁药味浓85.99-12.40高温白色粉末,结块,药味较浓100.20+1.81微黄粉末㊁结块㊁药味浓102.79+4.4010%盐酸沃尼妙林微丸原始样品类白色微丸97.48类白色微丸97.48强光照射类白色微丸96.54-0.94类白色微丸96.11-1.37高湿类白色微丸95.24-2.24类白色,轻微结块,手捏即散94.38-3.10高温微黄96.48-1.00微黄,结块,手捏即散95.47-2.01由表4可以看出,10%盐酸沃尼妙林粉在强光照射下,样品有一定的降解;高湿条件下,样品含量急剧下降,与样品的引湿性有关;样品在5和10d 的高温条件下含量增高,可能与水分的减少有关㊂表明10%盐酸沃尼妙林粉在高温㊁高湿及强光照射条件下均不稳定㊂㊃61㊃试验研究养殖与饲料2013年第4期10%盐酸沃尼妙林微丸在光照强度为(4500ʃ500)l x条件下放置10d,色泽㊁含量均无显著变化;在相对湿度(90ʃ5)%条件下放置10d,样品色泽㊁含量均无明显变化,但有点粘连;在60ħ条件下放置10d,色泽㊁含量均有少许变化㊂说明本品在光照条件下较稳定,湿度和温度对本品有一定影响,但本品对高温高湿和强光的稳定性明显好于10%盐酸沃尼妙林粉㊂表510%盐酸沃尼妙林微丸加速试验结果时间/月性状含量均值/%含量变化/% 0类白色微丸97.331类白色微丸97.98+0.65 2类白色微丸97.21-0.12 3类白色微丸96.67-0.66 6类白色微丸,稍有结块,手捏即散96.16-1.17由表5可以看出,10%盐酸沃尼妙林微丸在温度(40ʃ2)ħ㊁湿度(75ʃ5)%的模拟上市包装条件下加速试验6个月,样品表观及含量无明显变化,均在质量标准规定范围内,表明本品在高温㊁高湿条件下较为稳定㊂3讨论丙烯酸树脂是目前国内应用最为广泛的包衣材料,具有安全㊁操作简单㊁干燥好㊁受湿热影响较小㊁成本低㊁质量好等优点[4]㊂试验采用丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ的适当比例及包衣增重来控制药物的释放速度㊂发现随着丙烯酸树脂Ⅲ用量的增加,药物在酸中释放减慢,但粘连也随之加重;丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的比例为2ʒ1时,药物释放稳定,微丸粘连也不严重㊂盐酸沃尼妙林微丸在0.1m o l/L盐酸溶液及p H6.8磷酸盐缓冲溶液中的释放度表明,丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的比例为2ʒ1㊁包衣增重为15%时,包衣样品具有典型的肠溶特征;在模拟胃部环境中前2h 累积释放度均小于标示量10%,可避免胃酸对药物的破坏及降效[5];进入肠道内45m i n的累积释放量大于70%,具有明显的定位释放功能,微丸在碱性介质中以壁材溶解的方式释放,是临床理想的肠溶制剂㊂影响因素试验结果显示,光照对本品影响不大,湿度和温度对本品有一定影响,但本品对高温高湿和强光的稳定性明显好于10%盐酸沃尼妙林粉,建议本品于干燥处密闭避光保存㊂加速试验结果表明,在模拟市售包装的条件下,本品外观㊁含量等指标均保持稳定,说明微丸具有良好的稳定性㊁制备工艺可靠㊂参考文献[1] E M E A.E c o n o r,I N N-V a l n e m u l i n[D B/O L].h t t p://w w w.e m e a.e u r o p a.e u/v e t d o c s/P D F s/E P A R/e c o n o r/003199e n6.p d f,2004.[2]中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典[S].北京:中国农业出版社,2010:附录117.[3]中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典[S].北京:中国农业出版社,2010:附录246.[4]杨季,毕茹,王征.肠溶包衣材料的发展及应用[J].中国药学杂志,2006,41(12):885-888.[5]杨秀玉,岳光,黄显会,等.沃尼妙林注射液的研制[J].中国兽医科学,2009,39(9):830-834.(责任编辑:郭会田)㊃71㊃养殖与饲料2013年第4期试验研究。

· · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4)244盐酸沃尼妙林(valnemulin hydrochloride ，1)，化学名为[[2-[[(2R )-2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-1,1-二甲基乙基]硫基]乙酸 (3a S ,4R ,5S ,6S ,8R ,9R ,9a R ,10R )-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H -环戊二烯并环辛烯-8-基酯盐酸盐，是新一代截短侧耳素(pleuromutilin )类半合成抗生素。

1996年瑞士Norvatis 公司将1做成饲料预混剂，用于预防和治疗由猪痢疾短螺旋体感染引起的猪痢疾和由肺炎霉形体引起的猪地方性肺炎[1]。

2004年，欧盟批准用其预防由结肠菌毛样短螺旋体感染引起的猪螺旋盐酸沃尼妙林的合成冯德鑫，李新乐，潘 强，王 峥， Michael H. CHEN(北京中牧科技服务有限责任公司，北京 100176)摘要：截短侧耳素经苯磺酰化后经1-氨基-2-甲基丙-2-硫醇盐酸盐取代，得到[(2-氨基-1,1-二甲基乙基)硫基]乙酸(3a S ,4R ,5S ,6S ,8R ,9R ,9a R ,10R )-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H -环戊二烯并环辛烯-8-基酯(5)。

另用D-缬氨酸和乙酰乙酸甲酯反应后，与氯甲酸异丁酯成酸酐，与5成酰胺后用盐酸脱保护，制得抗生素盐酸沃尼妙林，总收率约为64％(以截短侧耳素计)。

关键词：沃尼妙林；截短侧耳素；抗生素；合成中图分类号：R978.1 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2010)04-0244-03收稿日期：2009-11-04作者简介：冯德鑫(1979-)，男，博士，从事药物合成研究。

新型兽用抗菌药物———沃尼妙林核心提示：沃尼妙林是20世纪90年代中期国外批准新上市的一种动物专用抗生素，用于治疗猪、牛、羊、家禽等霉形体病及细菌性疾病。

作为一种新型抗菌药物，沃尼妙林具有抗菌活性强、低残留、休药期短等特点。

抗菌机理及抗...沃尼妙林是20世纪90年代中期国外批准新上市的一种动物专用抗生素，用于治疗猪、牛、羊、家禽等霉形体病及细菌性疾病。

作为一种新型抗菌药物，沃尼妙林具有抗菌活性强、低残留、休药期短等特点。

抗菌机理及抗菌活性沃尼妙林的抗菌机理与泰妙菌素相似，即与病原微生物核糖体上的50S亚基结合，抑制蛋白质的合成。

即通过与病原微生物核糖体相互作用，从而抑制了病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡。

沃尼妙林抗菌活性很强，对各种动物不同种类的霉形体、支原体、链球菌、金葡菌、放线杆菌、巴氏杆菌、猪痢疾密螺旋体及结肠菌毛样螺旋体等都有良好的抗菌活性。

对猪肺炎霉形体的MIC值是每毫升0.005微克，是泰妙菌素的100倍，恩诺沙星的20倍；对猪滑液霉形体的MIC值为每毫升0.0001微克~0.00025微克，是泰妙菌素的20倍~25倍，恩诺沙星的400倍~500倍。

体外抑菌试验表明，猪痢疾密螺旋体及结肠菌毛样螺旋体已对泰妙菌素产生耐药性，而对沃尼妙林依然敏感，对猪痢疾密螺旋体MIC值为每毫升0.016微克~1微克，是泰妙菌素的2倍，克林霉素的16倍，林可霉素的64倍，是恩诺沙星、泰乐菌素的256倍。

药物代谢动力学研究表明，沃尼妙林内服吸收迅速，血药浓度达峰时间在1小时~4小时，血浆浓度与给药剂量呈线性关系。

生物利用度在90%以上。

体内分布广泛，在肺和肝脏组织中药物浓度高出血浆浓度几倍。

药物残留试验表明，只需休药1天，即可代谢到对人体无害的水平。

特殊毒性试验表明，沃尼妙林无繁殖毒性、致畸性、致突变性、致癌性；重复剂量试验表明，沃尼妙林对免疫系统无任何影响。

可见沃尼妙林具有明确的抗菌机理、极低的MIC值、极强的抗菌活性、低毒、低残留，主要浓集于肺部等特点，是治疗各种霉形体引起的肺部疾病的理想药物。