盐酸沃尼妙林的合成
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新型兽用抗菌药物 沃尼妙林
新型兽用抗菌药物沃尼妙林
佚名
【期刊名称】《《北方牧业》》
【年(卷),期】2008(000)017
【摘要】抗菌机理及抗菌活性沃尼妙林的抗菌机理是通过与病原微生物核糖体相互作用，从而抑制了原微生物蛋白质的合成，导致其死亡。
【总页数】1页(P27)
【正文语种】中文
【中图分类】S859.796
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国家二类新兽药：盐酸沃尼妙林
国家二类新兽药：盐酸沃尼妙林
无
【期刊名称】《兽药市场指南》
【年(卷),期】2010(000)011
【摘要】沃尼妙林是最新一代截短侧耳素类半合成抗生素，在欧洲是唯一允许在饲料中长期添加使用的抗生素类药品。
2010年9月9日，农业部1457号公告批准我国研制的盐酸沃尼妙林原料及制剂被农业部批准为国家二类新兽药，该新兽药由河北远征药业有限公司研制。
【总页数】2页(P17-18)
【作者】无
【作者单位】河北远征药业有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】S859.79
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国家二类新兽药盐酸沃尼妙林预混剂（易可能）
国家二类新兽药盐酸沃尼妙林预混剂（易可能）
杨峰昆
【期刊名称】《兽药市场指南》
【年(卷),期】2013(000)007
【摘要】盐酸沃尼妙林预混剂是由齐鲁动物保健品有限公司独立研发、推广的国家二类新兽药，证书号：（2010）新兽药证字32号。
商品名为易可能，批准文号为兽药字（2010）150252308。
沃尼妙林（Valnemulin）是新一代截短侧耳类半合成抗生素，属于二萜烯类，与泰妙菌素属同类，是新型动物专用抗生素。
因其具有广谱抗菌活性，
【总页数】2页(P15-16)
【作者】杨峰昆
【作者单位】齐鲁动物保健品有限公司市场部
【正文语种】中文
【中图分类】S859.796
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5.国家二类新兽药：盐酸沃尼妙林预混剂 [J], 徐述明;杨艳玲;张影纯
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新型动物专用抗生素_沃尼妙林的研究进展
新型动物专用抗生素-沃尼妙林的研究进展陈兴荣 刘晓莎 方炳虎 (华南农业大学兽医学院 广东广州 510642) 沃尼妙林(Valnemulin)是新一代截短侧耳素(pleuromu2 tilin)类半合成抗生素,属二萜烯类,是泰妙菌素的同类药物。
1984年,瑞士Sandoz公司Bemer等利用截短侧耳素率先合成成功〔1〕。
1999年,瑞士Norvatis公司将其做成预混剂,商品名Econor,现已在多个国家上市,主要用于防治畜禽支原体及肠道螺旋体感染。
由于沃尼妙林具有安全、高效、低毒、不易产生耐药性等特点,目前许多国家已广泛使用。
本文就该药相关研究情况作一综述。
1 理化性质〔2〕现已上市的沃尼妙林原料药为盐酸沃尼妙林,化学名为{〔2-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-1,1-二甲基乙基〕巯基}乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-八氢-5, 8-二羟基-4,6,9,10-四甲基-6-乙烯基-3a,9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯盐酸盐,分子式C31H53ClN 2O5S,相对分子量601.30。
其化学结构式为:盐酸沃尼妙林为白色或淡黄色非结晶性粉末,有吸湿性;在水、无水乙醇中易溶,在叔丁基甲醚中几乎不溶。
比旋度为+15.5°～+18.0°,熔点174～177℃,p H值为3.0～6.0。
2 作用机理沃尼妙林的作用机理是与病原微生物核糖体上的50s 亚基结合,抑制其蛋白质的合成。
Poulsen等研究发现,沃尼妙林可与病原微生物核糖体23sRNA的V区结合,阻止转肽酶在tRNA的CCA一末端的准确定位,从而抑制病原微生物蛋白质的合成,致使其死亡〔3〕。
3 药理与毒理3.1 药效研究作为一种新型动物专用抗生素,沃尼妙林抗菌谱广,对G+、G-和支原体菌均有作用,对葡萄球菌、链球菌、猪肺炎支原体、猪滑液支原体、猪胸膜肺炎放线杆菌、猪痢疾短螺旋体、结肠菌毛样短螺旋体、细胞内劳森菌等均有较强的抑制作用,特别是对支原体属和螺旋体属高度敏感〔4,5〕。
盐酸舍曲林合成路线
盐酸舍曲林合成路线盐酸舍曲林是一种常用的药物，常用于治疗焦虑症和抑郁症等精神疾病。
那么，盐酸舍曲林是如何被合成的呢？下面我们就来详细介绍一下盐酸舍曲林的合成路线。
盐酸舍曲林合成的第一步是以二苯甲酮为原料进行操作。
首先，将二苯甲酮与亚硫酸氢钠进行反应，得到相应的硫代酮化合物。
然后，通过硝基甲烷和醇作用，将硫代酮化合物中的硫原子质子化，形成硝基酮化合物。
在第二步中，将硝基酮化合物与胺类化合物反应，利用了亲核取代反应的原理，从而形成亚硝基酮。
为了稳定该亚硝基酮，加入底物为过氧化苯并马来酸酐，生成了相应的亚硝基酮。
接下来的第三步是通过加热反应，将亚硝基酮转化为硝基胺。
这个步骤的关键在于控制好温度和反应时间，从而得到高产率的产物。
于是，我们进入了第四步，也是关键的一步，将硝基胺通过还原反应转化成氨基胺。
在这个步骤中，我们可以使用亚硫酸钠作为还原剂，将硝基胺还原为氨基胺。
第五步是通过与盐酸的反应，将氨基胺转化为盐酸盐。
这个步骤非常简单，只需要将氨基胺与盐酸混合并加热即可。
至此，我们已经完成了盐酸舍曲林合成的全部步骤。
最后，通过结晶和纯化等工艺步骤，我们可以得到纯度较高的盐酸舍曲林。
值得注意的是，合成过程中需要严格控制各个步骤的条件，并采取适当的中间体分离技术，以提高产率和减少副产物的生成。
在实际操作中，我们还可以根据需要对合成路线进行一些改进和优化，从而提高合成效率和产品质量。
这些改进可能包括使用新型催化剂、改变反应条件和操作方法等。
综上所述，盐酸舍曲林的合成路线可以说是一系列精密而复杂的化学反应的组合。
通过仔细的实验设计和操作，可以高效地合成出优质的盐酸舍曲林药物。
这个合成路线对于有意从事相关研究工作的科学家和工程师来说具有重要的指导意义。
同时，也为药物生产企业提供了技术支持，以满足日益增长的临床需求。
盐酸沃尼妙林预混剂在猪体内的药代动力学和生物等效性
盐酸沃尼妙林预混剂在猪体内的药代动力学和生物等效性
杨芳;李金明;岳永波;曹兴元
【期刊名称】《中国兽医杂志》
【年(卷),期】2010(046)007
【摘要】@@ 盐酸沃尼妙林(valnemulin hydrochloride)是新一代截短侧耳素(Pleuromutilin)半合成动物专用抗生素,与泰妙菌素同属于二萜烯类.国外主要用于防治猪、羊、牛及家禽的支原体病和革兰阳性菌感染,具有抗菌谱广、抗菌活性强、药动学特征优良、残留低、使用安全等特点[1].
【总页数】3页(P68-70)
【作者】杨芳;李金明;岳永波;曹兴元
【作者单位】河北远征药业有限公司,河北石家庄050041;河北远征药业有限公司,
河北石家庄050041;河北远征药业有限公司,河北石家庄050041;中国农业大学动
物医学院,北京海淀100193
【正文语种】中文
【中图分类】S859.7
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1.盐酸沃尼妙林预混剂的研制及其对猪增生性肠的炎疗效观察 [J], 颜丹丹;刘小艳;方炳虎;时书宁;陈良柱
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3.盐酸沃尼妙林包衣颗粒预混剂的制备及评价 [J], 王德功;杨国辉;张沛;刘冬;李卓
伟;贾国宾
4.盐酸沃尼妙林预混剂对猪气喘病的临床疗效试验 [J], 杨芳;岳永波;刘海亮;曹兴元;吴聪明
5.国家二类新兽药盐酸沃尼妙林预混剂（易可能） [J], 杨峰昆;
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新型兽用抗菌药物———沃尼妙林
新型兽用抗菌药物———沃尼妙林核心提示：沃尼妙林是20世纪90年代中期国外批准新上市的一种动物专用抗生素，用于治疗猪、牛、羊、家禽等霉形体病及细菌性疾病。
作为一种新型抗菌药物，沃尼妙林具有抗菌活性强、低残留、休药期短等特点。
抗菌机理及抗...沃尼妙林是20世纪90年代中期国外批准新上市的一种动物专用抗生素，用于治疗猪、牛、羊、家禽等霉形体病及细菌性疾病。
作为一种新型抗菌药物，沃尼妙林具有抗菌活性强、低残留、休药期短等特点。
抗菌机理及抗菌活性沃尼妙林的抗菌机理与泰妙菌素相似，即与病原微生物核糖体上的50S亚基结合，抑制蛋白质的合成。
即通过与病原微生物核糖体相互作用，从而抑制了病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡。
沃尼妙林抗菌活性很强，对各种动物不同种类的霉形体、支原体、链球菌、金葡菌、放线杆菌、巴氏杆菌、猪痢疾密螺旋体及结肠菌毛样螺旋体等都有良好的抗菌活性。
对猪肺炎霉形体的MIC值是每毫升0.005微克，是泰妙菌素的100倍，恩诺沙星的20倍；对猪滑液霉形体的MIC值为每毫升0.0001微克~0.00025微克，是泰妙菌素的20倍~25倍，恩诺沙星的400倍~500倍。
体外抑菌试验表明，猪痢疾密螺旋体及结肠菌毛样螺旋体已对泰妙菌素产生耐药性，而对沃尼妙林依然敏感，对猪痢疾密螺旋体MIC值为每毫升0.016微克~1微克，是泰妙菌素的2倍，克林霉素的16倍，林可霉素的64倍，是恩诺沙星、泰乐菌素的256倍。
药物代谢动力学研究表明，沃尼妙林内服吸收迅速，血药浓度达峰时间在1小时~4小时，血浆浓度与给药剂量呈线性关系。
生物利用度在90%以上。
体内分布广泛，在肺和肝脏组织中药物浓度高出血浆浓度几倍。
药物残留试验表明，只需休药1天，即可代谢到对人体无害的水平。
特殊毒性试验表明，沃尼妙林无繁殖毒性、致畸性、致突变性、致癌性；重复剂量试验表明，沃尼妙林对免疫系统无任何影响。
可见沃尼妙林具有明确的抗菌机理、极低的MIC值、极强的抗菌活性、低毒、低残留，主要浓集于肺部等特点，是治疗各种霉形体引起的肺部疾病的理想药物。
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· · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4)244盐酸沃尼妙林(valnemulin hydrochloride ，1)，化学名为[[2-[[(2R )-2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-1,1-二甲基乙基]硫基]乙酸 (3a S ,4R ,5S ,6S ,8R ,9R ,9a R ,10R )-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H -环戊二烯并环辛烯-8-基酯盐酸盐，是新一代截短侧耳素(pleuromutilin )类半合成抗生素。
1996年瑞士Norvatis 公司将1做成饲料预混剂，用于预防和治疗由猪痢疾短螺旋体感染引起的猪痢疾和由肺炎霉形体引起的猪地方性肺炎[1]。
2004年，欧盟批准用其预防由结肠菌毛样短螺旋体感染引起的猪螺旋盐酸沃尼妙林的合成冯德鑫，李新乐，潘 强，王 峥， Michael H. CHEN(北京中牧科技服务有限责任公司，北京 100176)摘要：截短侧耳素经苯磺酰化后经1-氨基-2-甲基丙-2-硫醇盐酸盐取代，得到[(2-氨基-1,1-二甲基乙基)硫基]乙酸(3a S ,4R ,5S ,6S ,8R ,9R ,9a R ,10R )-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H -环戊二烯并环辛烯-8-基酯(5)。
另用D-缬氨酸和乙酰乙酸甲酯反应后，与氯甲酸异丁酯成酸酐，与5成酰胺后用盐酸脱保护，制得抗生素盐酸沃尼妙林，总收率约为64％(以截短侧耳素计)。
关键词：沃尼妙林；截短侧耳素；抗生素；合成中图分类号：R978.1 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2010)04-0244-03收稿日期：2009-11-04作者简介：冯德鑫(1979-)，男，博士，从事药物合成研究。
Tel ：013210867936E-mail ：fengdexin@Synthesis of Valnemulin HydrochlorideFENG Dexin, LI Xinle, PAN Qiang, WANG Zheng, Michael H. CHEN(The Research Center of China Animal Husbandry Group, Beijing 100176)ABSTRACT : Valnemulin hydrochloride was synthesized by reaction from D-valine with methyl acetoacetate, anhydridisation with isobutyl chloroformate, amidation with [(2-amino-1,1-dimethylethyl )thio ]acetic acid (3a S ,4R ,5S ,6S ,8R ,9R ,9a R ,10R )-6-ethenyldecahydro-5-hydroxy-4,6,9,10-tetramethyl-1-oxo-3a,9-propano-3a H - cyclopentacycloocten-8-yl ester (5) followed by deprotection with hydrochloric acid. Compound 5 was prepared from pleuromutilin by tosylation and substitution with 1-amino-2-methylpropane-2-thiol hydrochloride. The overall yield was about 64％(based on pleuromutilin ).Key Words : valnemulin; pleuromutilin; antibiotics; synthesis体病[2]。
文献[3-5]用4,5-二羟基-2-异丙基-5,5-二甲基噻唑为原料，经缩合、还原、开环、亲核取代、保护、偶联、脱保护、活化、生成酰胺键后成盐等反应制得1，总收率低于15％，此法原料不易得，且需用到金属钠、四氢铝锂、液氨和银盐等危险及重金属试剂，可操作性差。
本研究设计了如图1所示的合成路线制得1，并进行了工艺优化。
以截短侧耳素(2)为原料，与对甲苯磺酰氯反应生成2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙酸 (3a S ,4R ,5S ,6S ,8R ,9R ,9a R ,10R )-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H -环戊二烯并环辛烯-8-基酯(3)。
3在氢氧化钠和氯化三正丁基苄铵作用下，与1-氨基-2-甲基丙-2-硫醇盐酸盐(4)反应得到[(2-氨基-1,1-二甲基乙基)-中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) · ·245硫基]乙酸(3a S,4R,5S,6S,8R,9R,9a R,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H-环戊二烯并环辛烯-8-基酯(5)。
反应的加料顺序对收率有明显影响：如果预先混合3和4后加入氢氧化钠水溶液，收率仅48％；但如果4先与碱反应生成钠盐后再与3反应，收率可提高到85％，为了促进反应进行，可在加入甲基叔丁醚(MTBE)后加入相转移催化剂氯化三正丁基苄铵。
另用D-缬氨酸和乙酰乙酸甲酯反应生成(R)-2-[1-(甲氧羰基)-2-烯丙基]氨基-3-甲基丁酸钾(6)。
6与氯甲酸异丁酯反应生成的混酐中间体，和前面得到的5在N-甲基吗啉(NMM)作用下缩合得到酰胺，再用2 mol/L盐酸脱保护基即可得到1。
从6到1可“一锅法”完成，操作简便。
改进后的工艺总收率为64％(以2计)，纯度98.2％(HPLC法)。
图1 1的合成路线实验部分2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙酸(3a S,4R,5S,6S, 8R,9R,9a R,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H-环戊二烯并环辛烯-8-基酯(3)2(购自济南奥德凯科技发展有限公司，纯度＞95％，75.7 g，0.20 mol)溶于MTBE(200 ml)。
加入水(40 ml)，冰水浴冷却至0～3 ℃搅拌15 min。
滴加对甲苯磺酰氯(42.0 g，0.22 mol)、MTBE (160 ml)和水(120 ml)的混合物。
滴毕于室温搅拌10 min。
冰盐浴冷却至0 ℃，缓慢滴入1 mol/L 氢氧化钠水溶液(50 ml)，加热回流0.5 h后冷却至室温。
冰盐浴冷却到0 ℃，加入水(40 ml)，过滤，滤饼依次用水(20 ml×3)和冷乙醚(20 ml×3)洗涤，干燥后得白色固体3 (100.2 g，95％)，mp 117～118 ℃。
ESI-MS(m/z): 533[M+H]+；1H NMR (CDCl3)δ: 7.82(d, J=8.4 Hz, 2H, CH×2), 7.35(d, J=8.4 Hz, 2H, CH×2), 6.42(dd, J1=17.4 Hz, J2=11.2 Hz, 1H,CH), 5.77(d, J=8.4 Hz, 1H, CH), 5.35(d, J=10.8 Hz, 1H, CH), 5.32(d, J=17.2 Hz, 1H, CH), 4.49(s, 2H,CH2), 3.33～3.37(m, 1H, CH), 2.46(s, 3H, CH3),2.02～2.31(m, 4H, CH2×2), 1.74～1.78(m, 1H,CH), 1.63～1.69(m, 2H, CH2), 1.62(s, 3H,CH3), 1.43～1.49(m, 5H, CH2×2, CH), 1.48～1.33(m, 2H, CH2), 1.27(s, 3H, CH3), 0.88(d, J=7.2 Hz, 3H, CH3), 0.63(d, J=6.8 Hz, 3H, CH3)。
[(2-氨基-1,1-二甲基乙基)硫基]乙酸(3a S, 4R,5S,6S,8R,9R,9a R,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基- 4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3a H-环戊二烯并环辛烯-8-基酯(5)4(9.4 g，0.07 mol)溶于水(10 ml)中，加入10 mol/L氢氧化钠水溶液(13.9 ml)，搅拌至全溶。
加入MTBE(160 ml)，室温搅拌15 min，分批加入3(32.0 g，0.06 mol )，再加入氯化三正丁基苄· · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4)246铵(1.31 g ，0.004 mol )。
室温搅拌2 h 后，冰盐浴冷却至0 ℃，析出大量白色固体。
过滤，滤饼用水(15 ml×3)洗涤，干燥后得白色固体5(24.6 g ，88％)，mp 154～155 ℃(文献[4] ：153～155 ℃)。
ESI-MS (m/z ): 466[M+1]+；1H NMR (CDCl 3)δ:6.50(dd, J 1=17.2 Hz, J 2=10.8 Hz, 1H, CH ), 5.76(d, J =8.4 Hz, 1H, CH ), 5.35(dd, J 1=11.2 Hz, J 2=1.6 Hz, 1H, CH ), 5.21(dd, J 1=17.6 Hz, J 2=1.6 Hz, 1H, CH ), 3.37～3.22(m, 1H, CH ), 3.14(s, 2H, CH 2), 2.60(s, 2H, CH 2), 2.06～2.36(m, 5H, CH 2×2, CH ), 1.62～1.64(m, 2H, CH 2), 1.50～1.56(m, 6H, CH 2×2, CH×2), 1.49(s, 3H, CH 3), 1.34～1.36(m, 3H, CH 2, CH ), 1.34(s, 6H, CH 3×2), 1.25(s, 3H, CH 3), 0.88(d, J =7.2 Hz, 3H, CH 3), 0.64(d, J =7.2 Hz, 3H, CH 3)。
(R )-2-[1-(甲氧羰基)-2-烯丙基]氨基-3-甲基丁酸钾(6)氢氧化钾(14.0 g ，0.25 mol )溶于异丙醇(480 ml )中，室温搅拌下分批加入D-缬氨酸(23.2 g ，0.29 mol )。