帕博利珠单抗注射液(PD-1)靶向治疗结膜恶性黑色素瘤 (2)

25 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.4·综述·长期以来，治疗无表皮生长因子受体（EGFR）及间变性淋巴瘤激酶（ALK）敏感基因突变的晚期非小细胞肺癌及小细胞肺癌的一线治疗方案主要为含铂的双药化疗。

然而近年来，随着程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1抑制剂（PD-1/ PD-L1）免疫抑制剂的问世，肺癌的治疗方式发生了很大的变化。

PD-1/PD-L1免疫抑制剂最初被单独使用治疗晚期非小细胞肺癌，取得了较好的疗效 [1]。

一系列随机对照临床试验证实了PD-1/PD-L1免疫抑制剂联合含铂方案化疗较单纯化疗有更好的临床疗效，进而指南推荐将PD-1/PD-L1免疫抑制剂联合含铂方案的化疗作为治疗晚期非小细胞肺癌及小细胞肺癌的一线治疗方案[2-4]。

抗肿瘤免疫反应的激活可能导致一系列的免疫相关不良反应（AEs）[5-7]，其与铂类化疗不良反应的处理原则有很大区别。

尽管免疫相关不良反应的治疗指南已经建立，但是两种治疗方法的叠加同样导致了联合治疗中不良反应的独特性。

在此通过对PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂方案化疗治疗晚期肺癌的临床试验结果的系统回顾，对PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂方案化疗治疗晚期肺癌的不良反应做一综述。

1 免疫相关不良反应的概况通过对9个铂类联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的临床试验的系统回顾表明，与单纯化疗组相比，几乎所有试验组患者均出现了≥1度的免疫相关不良反应；没有证据表明化疗联合PD-1/PD-L1免疫抑制剂会增加致死性免疫相关不良反应的风险；当化疗联合免疫抑制剂治疗时更易发生免疫相关不良反应及输液反应。

尽管在不同研究中免疫相关不良反应的发生率略有不同，PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂方案的常见不良反应主要为：甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进、皮疹、肝炎及肺炎。

≥3度免疫相关不良反应的发生率与二者联合应用的次数呈正比。

帕博利珠单抗相关爆发性心肌炎一例作者：杨霈龙朱海燕来源：《新医学》2021年第09期【关键词】免疫检查点抑制剂;爆发性心肌炎;帕博利珠单抗;不良反应免疫检查点抑制剂（ICIs）通过靶向抑制T淋巴细胞受体，解除机体对肿瘤细胞的免疫抑制而发挥抗肿瘤作用[1]。

近年来，ICIs在多种晚期肿瘤患者的治疗中取得了突破性的进展，显著延长了晚期肿瘤患者的总生存期，肿瘤免疫治疗已成为继放射治疗、化学治疗和靶向治疗后的第四大支柱[2]。

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为治疗恶性黑色素瘤的第一个抗程序性细胞死亡蛋白-1新药，2018年7月26日在我国上市，随着研究的深入，目前其临床试验已扩大到30多种晚期癌症，包括肝细胞癌[3]。

近年来关于ICIs相关免疫不良反应的报道不断增加，而ICIs相关爆发性心肌炎因其高致死率不断受到关注，现报道一例接受帕博利珠单抗治疗引起爆发性心肌炎的病例。

病例资料一、主訴和现病史患者男，44岁。

因肝癌术后5年，复查发现腹、盆腔新发结节5d于2019年6月3日首次就诊于我院。

既往无心脏病、自身免疫性或过敏性疾病病史，心电图正常。

2014年6月患者查体时超声检查发现肝脏占位，有乙肝病史10余年，就诊于海南省人民医院，考虑肝癌，2014年7月行肝Ⅳ段部分切除+125I粒子植入术。

术后病理示高-中分化肝细胞癌。

2014年10月就诊于复旦大学附属中山医院行TACE治疗1次。

以后定期复查，病情稳定。

2019年5月28日于海南省人民医院复查腹部CT示腹腔、盆腔多发结节及团块，考虑肝癌复发并转移。

入我院复查肝肾功能正常，甲胎蛋白>60500μg/L（参考值0～20μg/L）;腹盆部CT平扫+增强示腹腔积液，腹腔多发软组织密度灶（图1A），增强扫描可见明显强化（图1B），考虑转移;盆腔内多发结节、肿块，考虑转移瘤。

浅表淋巴结超声示右侧颈部Ⅳ区及锁骨上窝多发低回声结节，考虑异常淋巴结。

心电图正常。

PD1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展一、本文概述随着生物技术的飞速发展和对肿瘤免疫学的深入研究，免疫治疗已成为恶性肿瘤治疗领域中的热点和前沿。

其中，PD1抑制剂作为一种新型的免疫疗法，其独特的作用机制和显著的疗效引起了广泛关注。

卡瑞利珠单抗作为我国自主研发的PD1抑制剂，已经在晚期恶性肿瘤治疗中展现出广阔的应用前景。

本文旨在全面综述卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展，以期为临床医生和研究者提供有益的参考。

我们将首先简要介绍PD1抑制剂及卡瑞利珠单抗的基本概念和作用机制，然后重点分析卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤治疗中的临床试验数据、疗效及安全性，最后探讨其未来的发展方向和面临的挑战。

二、PD1抑制剂的作用机制PD1（Programmed Death 1）是一种表达在活化的T细胞表面的抑制性受体，其主要配体PD-L1（Programmed Death Ligand 1）和PD-L2在多种肿瘤细胞及肿瘤浸润免疫细胞中表达。

在正常的免疫反应中，PD1/PD-L1通路通过抑制T细胞的过度活化，防止自身免疫性疾病的发生。

然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞利用PD1/PD-L1通路逃避免疫监视和攻击，形成免疫逃逸。

PD1抑制剂是一类能够特异性结合PD1或PD-L1，从而阻断PD1/PD-L1通路的免疫疗法。

卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）作为一种PD1抑制剂，其作用机制是通过与T细胞表面的PD1结合，阻止PD1与PD-L1和PD-L2的相互作用，从而解除对T细胞的抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性。

卡瑞利珠单抗还能促进T细胞的增殖和分化，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。

在晚期恶性肿瘤中，肿瘤细胞往往通过多种机制逃避免疫攻击，其中PD1/PD-L1通路是关键的免疫逃逸途径之一。

因此，卡瑞利珠单抗等PD1抑制剂的应用，能够重新激活患者的免疫系统，增强机体对肿瘤细胞的免疫应答，从而达到治疗肿瘤的目的。

PD-I与PD-1.1.的区别1893年，美国纽约骨科医生Wi1.IiamCOIey意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇她消退了，于是他开始不断探究其发生的原理，从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕，而WiI1.ian1.COIey医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。

经过了百年多的发展，免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一，市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。

在免疫治疗时代，我们应该更加了解免疫治疗，知己知彼方能百战不殆。

为此，我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PDT/PD-1.1单抗进行介绍，以小见大来整体了解一下免疫治疗。

一、什么是PDT和PD-1.1?我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统，它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵，也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理，对于癌细胞也同样如此。

也就是说，我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。

那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢？是免疫系统的杀灭能力不足吗？免疫细胞的任务一衰老细胞免疫细16色细胞显然不是，我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的，但肿瘤细胞实在是太狡猾了，它不仅会隐藏自己，让可以清除它的T细胞很难发现它，还会让T细胞停止脚步不要再追击它。

因此，想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选，一是让T细胞重新找出肿瘤细胞（CAR-T疗法）；二是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞（免疫检查点抑制剂）。

免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，可以认为是免疫细胞的刹车系统。

当我们系统激活后，免疫细胞开始执行消杀任务，但为了让它们的活化水平保持在正常范围，让车不要开得太快造成不必要的伤亡，就需要不时踩一下刹车来控制一下。

但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点，让免疫细胞彻底刹车，不再前行。

为了让车（免疫细胞）重新出发，就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。

十四、帕博利珠单抗 pembrolizumab
制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶
适应证：
1.帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。

2.帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗。

合理用药要点：
1.只要观察到临床获益，应继续使用帕博利珠单抗治疗至疾病进展或发生不可接受的毒性，有可能观察到非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。

如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

2.帕博利珠单抗经国家药品监督管理局获批的首个一线肺癌适应证是基于全球Ⅲ期临床研究KEYNOTE-189研究结果，在中国获批的肺癌适应证剂量是200mg固定剂量，通过静脉注射给药，每3周一次，每次持续至少30分钟。

3.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。

但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。

4.根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。

5.发生4级或复发性3级不良反应，虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应，应永久性停用帕博利珠单抗。

6.老年患者（≥65岁）无需调整剂量。

7.轻或中度肾功能不全患者无需调整剂量，重度肾功能不全患者的数据有限。

肺癌是死亡率较高的一种恶性肿瘤，主要包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中前者占比80%。

肺鳞癌在非小细胞肺癌中占比约35%，多发于肺段支气管以上，以中央型较为多见，由于发病比较隐匿，很多患者在初诊时就已发展至中晚期，此时不适合采用手术治疗［1-3］。

由于肺鳞癌独特的临床表现、病理表现及基因突变特征，其在诊治过程中与肺腺癌有明显的区别，治疗方法十分有限，以铂类为主的化疗和放疗是其主要治疗方法Pembrolizumab combined with induction chemotherapy and radiotherapy has good clinical efficacy in patients with intermediate and advanced lung squamous cell carcinomaWANG Xinying 1,LI Jiashu 1,JIN Weiquan 2,GU Yuhai 31Department of Respiratory and Critical Care Medicine,2Department of Gastroenterology,The First People's Hospital of Lianyungang,Lianyungang 222000,China;3Department of Respiratory and Critical Care Medicine,Qinghai Provincial People's Hospital,Xining 810000,China摘要：目的探究帕博利珠单抗联合诱导化疗、放疗对中晚期肺鳞癌患者临床治疗效果及肺部CT 表现的影响。

方法选取2019年11月~2020年12月本院收治的80例中晚期肺鳞癌患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组，40例/组。

对照组给予诱导化疗+放疗，观察组在对照组的基础上给予帕博利珠单抗。

PD-1PD-L1免疫抑制剂这么神，为何还要联合用药？自从2014年第一款PD-1免疫检查点被美国FDA批准上市后，目前已经有五款PD-1/PD-L1单抗先后与病友见面，其中两款PD-1单抗欧狄沃（纳武利尤单抗，简称O药）和可瑞达（帕博利珠单抗，简称K药）于今年在中国获批上市。

PD-1一经上市，便引起广大反响，但是作为肿瘤药，再好也是优势和劣势并存的。

PD-1/PD-L1的有效率目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在美国FDA已获批包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）癌症、宫颈癌、梅克尔细胞癌等十几个癌种的多个适应症。

五种PD-1/PD-L1单抗共获批13个癌种。

尽管获批适应症意味着一款药物对该癌种有明确的治疗价值，但价值是不同的。

通常情况下，一款药物可以仅基于临床研究中客观缓解率的数据获得药物审批机构的认可，因为客观缓解率是反映一种药物是否能控制肿瘤最直接的指标。

客观缓解率另一个通俗的说法就是有效率。

根据PD-1/PD-L1单抗针对获批适应症产生的客观缓解率，以50%为阈值可将适应症分为两类。

一类是客观缓解率较高（ORR≥50%）的：霍奇金淋巴瘤（约80%）促纤维增生性黑色素瘤（约70%）梅克尔细胞癌（56%）高微卫星不稳定性（MSI-H）的癌症另一类客观缓解率中等（ORR＜50%）：皮肤黑色素瘤非小细胞肺癌头颈鳞癌胃食管癌尿路上皮癌肾细胞癌肝癌宫颈癌原发性纵膈大B细胞淋巴瘤在发现了PD-1的短板后，全世界的科学家和临床医生都在研究如何能够提高PD-1的有效率！PD-1单药有效率有限，联合治疗正当行PD-1单药有效性为20%左右，如何提高PD-1的有效率成为使用PD-1抑制剂病友们摆在面前的难题，其中首选的方案便是：联合治疗。

（详见：PD-1长期维持/提高疗效首选：联合治疗正当行）1、PD-1联合化疗（详见：PD-1联合化疗：双剑合璧，更全面杀死癌细胞）（1）TECENTRIQ(atezolizumab)联合化疗(卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)一线治疗晚期肺鳞癌患者，可以减少29%的疾病恶化或死亡风险。

目录1pembrolizumab和Epacadostat治疗胸腺癌 (2)2 动脉内和肿瘤内Ad-p53联合卡培他滨(Xeloda)或抗pd -1治疗实体瘤肝转移瘤及复发性头颈部鳞癌的安全性和有效性 (5)3 Pembrolizumab与全反式维甲酸联合治疗晚期黑色素瘤 (11)1pembrolizumab和Epacadostat治疗胸腺癌研究类型：干预（临床试验）实际入组：45名参与者干预模式：单臂盲法：开放主要目的：治疗官方名称：胸腺癌中的Pembrolizumab（MK-3475）和Epacadostat（INCB024360）实际研究开始日期：2015年3月预计主要完成日期：2021年6月预计研究完成日期：2021年12月1.缓解率[时间范围：24个月]由RECIST 1.1确定的完全缓解和部分缓解。

次要疗效指标：1.无进展生存期[时间范围：42个月]治疗开始和肿瘤进展或死亡之间的时间2.总生存期[时限：42个月]治疗开始和死亡之间的时间3.通过受试者经历的不良事件和严重不良事件来衡量耐受性[时间范围：24个月]受试者经历的不良事件和严重不良事件资格标准有资格学习的年龄：18岁及以上（成人，老年人）符合学习资格的性别：所有接受健康志愿者：否标准入选标准：1.经组织学证实为胸腺癌（WHO分类，见附录12.1）2.晚期疾病（Masaoka分期，见附录12.2）不适合治愈性治疗。

3.至少一个化疗方案4.入组前必须记录疾病的进展。

5.没有任何与胸腺瘤有关，但与胸腺癌无关的自身免疫综合征通常，（重症肌无力，纯红细胞再生障碍等）。

6.签署知情同意书。

7.签署知情同意书的当天至少年满18岁。

8.基于RECIST 1.1有可测量的疾病。

9.已提供来自档案组织样本的组织或新获得的肿瘤病变的核心或切除活组织检查。

10.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1（见附录12.3）。

11.展示足够的器官功能12.研究治疗首次给药前72小时内，有生育能力的女性受试者应获得尿液或血清妊娠测试的阴性结果。

临床肺科杂志2021年7月第26卷第7期1131帕博利珠单抗治疗晚期肺肉瘤样癌1例马丽云赵秋红闫春良肺肉瘤样癌(Pulmonag sarcomatoib carcinomas, PSC)是一类恶性度较高、分化差、发病率低的肺恶性肿瘤，占非小细胞肺癌(non-smal l cal l lung canc­er,NSCLC)的0.1%~0.4%[1]o本文回顾了我科收治的一例晚期肺肉瘤样癌病人，应用帕博利珠单抗的治疗过程，并对相关文献进行了复习,以提高对该疾病的治疗认识。

临床资料患者男性,60岁，因“确诊肺癌1年余”于2019年5月20日收入我院。

既往吸烟20余年，10支/日，戒19年。

患者于2017年11月因胸痛就诊北京协和医院,CT提不左肺占位,大小约2.7x2.9c叫左肾中部占位，大小约2.8x2.7cm。

2017年11月21日PETNT提示：1)左肺上叶代谢异常增高团块,大小约 3.6x3.6x3.0c叫SUVavg&0,SUVmax 21.7,考虑恶性病变可能性大,左肾中部后外侧实质内软组织密度结节,代谢稍增高，不除外恶性，中腹部右前方近腹膜代谢增高淋巴结，大小约1-3x 1.6,SUVavg7.8,SUV ccx20.0,性质待定。

2)前纵隔升主动脉前不规则软组织影,无代谢活性,考虑良性。

3)双肾多发囊肿，右肾盂钙化，前列腺增大并钙化。

4)部分胸腰椎椎体骨质增生。

5)直窦、上矢状窦及横窦增宽，未见代谢增高灶(图1)。

2017年11月23日CT引导下行经皮肺穿刺，病理提示肺组织实变，其内见分化差的肿瘤细胞浸润,细胞呈梭形,结合免疫组化，考虑肉瘤样癌。

患者未诊治。

2017年12月25日复查CT提示左肺占位，大小约5.1x4-4cm,较前增大，左肾中部占位,大小约2-8 x2.5cm,膜多组密度节,较者 2.6 x2.4cm,腹膜后多发淋巴结同前。

2018年1月4日胸腔镜下行左上肺切除-淋巴结清扫术+前纵隔探查术，术后病理提示肺浸润性腺癌，部分呈腺泡型，部分呈肉瘤样癌,免疫组化检测:ALK-C5F3(阴性对照)(-),Nap/n A(-),TTFN(部分+,部分dol：10.3969/j.imn.1009-6663.2021.07.036作者单位：100076北京，北京航天总医院-),CD10(少量弱阳),AEPAE3(+),Vimenfn (+),CA9(部分弱阳)，RCC(-),PAXV(-), CK7(+),KP7(50%+),CEA(-),EMA(+), ALK-D5F3(肿瘤)(-),(图2)。

43 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.4·医院药学·肺癌是我国发病率最高的疾病之一，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockers，ICBS）是目前最受关注的免疫疗法，目前为中晚期肺癌的二线治疗方案[1-2]，但免疫检查点抑制剂与传统化疗、靶向治疗机制及不良反应不同，对于临床治疗提出了新的挑战，本文中药师参加2019年5月入院的1例非小细胞肺癌患者使用帕博利珠单抗治疗后出现免疫相关性心肌炎、甲状腺减退的用药监护过程，以期为临床药师参与肿瘤免疫治疗提供经验。

1 病例资料患者，男，62岁，因“右肺癌术后3年余，左肺下叶转移1年余”于2018年10月19日入院。

患者于2015年6月起无明显诱因出现咳嗽，痰中带血。

就诊于天津医科大学总医院检查CT 示：右下肺支气管壁增厚并亚实性肿块影，考虑肿瘤病变。

查ECT示：未见典型骨转移性病变。

2015年7月14日在天津医科大学总医院行“VATS右下肺叶切除术＋系统淋巴结清扫术＋胸腔闭式引流术”术后病理：（右肺下叶）腺癌，由黏液性上皮构成，免疫组化染色示癌细胞CK7、Villin（＋）；apsinA、CK20（散在＋），TTF-1、CDX2、CgA、Syn、CD56、P63、MUC2（-），除外胃肠道转移以后考虑肺原发；未见淋巴结转移（0/13）。

2015年8月4日基因检测：EGFR、ALK、ROS1均为野生型，KRAS基因突变型（Mt）。

术后行吉西他滨联合顺铂（2015年8月9日～2015年10月30日）化疗，复查CT稳定。

2016年8月16日复查CT：右肺中叶多发小结节影部分较前饱满。

2016年8月18日全麻下行“右肺中叶切除＋系统淋巴结清扫术＋胸腔闭式引流术”，术后病理（右肺中叶）浸润性黏液腺癌，侵至胸膜，未见癌转移。

应用培美曲塞＋奥沙利铂2个周期（2016年9月10日～2016年9月30日）；期间复查病情稳定。

中国乡村医药帕博利珠单抗治疗皮肤恶性黑色素瘤肺转移1例的护理应朝晖　胡泽盈恶性黑色素瘤（MM）来源于神经嵴黑色素细胞，在亚洲人中原发于皮肤的恶性黑色素瘤占50%～70%，最常见原发部位为肢端，即足底、足趾、手指末端及甲下等部位[1]。

其恶性程度高、侵袭力强、预后差，可转移至全身各部位，尤以肺转移多见。

在晚期患者中，多种化疗及化疗联合方案均未带来明显生存获益，晚期5年总体生存率仅10%～19%[2-3]。

随着生物免疫学迅速发展，近来恶性黑色素瘤的免疫治疗正进入一个新时期，2018年7月默沙东公司生产的PD-1单抗药物——帕博利珠单抗在国内获批用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

该药是一种PD-1免疫抑制剂，在增强细胞抗肿瘤效应的同时，也可能增强机体正常的免疫反应，导致免疫耐受，出现免疫相关性不良反应，包括皮肤毒性、腹泻与结肠炎、肝脏毒性、免疫治疗相关性肺炎、内分泌毒性等[4]。

我科从2018年11月开始对晚期恶性黑色素瘤予PD-1治疗，现将1例患者治疗中的护理要点报道如下：1　病历摘要患者男，71岁，于2016年11月因“发现右拇趾肿物3年”于当地医院行右拇趾截趾术，病理提示：恶性黑色素瘤。

术后定期复查，2018年9月发现右小腿肿物，至我院行活检，结果示恶性黑色素瘤。

行PET-CT：示腹股沟淋巴结转移、肺转移、胸膜转移。

遂于2018年11月14日收治入院。

入院诊断：皮肤恶性黑色素瘤Ⅳ期；淋巴结继发恶性肿瘤；肺继发恶性肿瘤。

患者既往无高血压、糖尿病病史，无过敏史，已戒烟戒酒。

查体：一般可，生命体征平稳，身高167cm，体重62kg，体温36.9℃，呼吸18次/min，脉搏83次/min，血压134/82mmHg，BMI 为22.2kg/m2。

患者右拇趾缺失，活动不受限，生活自理，主诉无咳嗽胸闷等不适。

入院后完善相关检查，查右侧作者单位：310000　杭州，中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）骨软神经外科（应朝晖）、头颈外科（胡泽盈），中国科学院肿瘤与基础医学研究所通信作者：胡泽盈，Email:********************胸腔少量积液，在CT引导下行右肺部肿块穿刺活检术，病理示：梭形细胞肿瘤，转移性恶性黑色素瘤首先考虑。

帕博利珠单抗（K药）帕博利珠单抗(Pembrolizumab)说明书，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用通用名：帕博利珠单抗商品名称：Keytruda全部名称：帕博利珠单抗，可瑞达，K药，Keytruda，Pembrolizumab适应症：帕博利珠单抗联合化疗(卡铂联合紫杉醇)一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(肺鳞癌)，无需考虑PD-L1表达状态。

也可用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

用法用量：帕博利珠单抗的推荐给药方案黑色素瘤为2mg/kg剂量静脉输注30分钟以上，每3周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

非小细胞癌为静脉注射200mg，每三周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

不良反应：≥10%疲劳(21%)瘙痒(16%)皮疹(13%)腹泻(12%)恶心(10%)甲状腺功能减退(23.3%)高甘油三酯血症( 20.4%)血乳酸脱氢酶升高( 15.5%)丙氨酸氨基转移酶升高( 14.6%)白细胞计数下降( 11.7%)贫血( 10.7%)高血糖症( 10.7%)血胆红素升高( 10.7%)<10%天冬氨酸氨基转移酶升高( 9.7%)中性粒细胞计数下降( 9.7%)高尿酸血症( 8.7%)食欲下降( 7.8%)结合胆红素升高( 6.8%)血肌酸激酶升高( 6.8%)甲状腺功能亢进(5.8%)乏力( 5.8% )血胆固醇升高( 5.8%)禁忌：对博利珠单抗活性成份和辅料过敏者禁用。

注意事项：免疫相关性肾炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肾炎报告。

应对患者肾功能的变化进行监测，并排除肾功能损伤的其他病因。

对于≥2级肾炎给予皮质类固醇(初始剂量为1-2mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量)。

根据肌酐升高的严重程度，2级肾炎患者应暂停使用帕博利珠单抗，3级或4级肾炎患者应停用帕博利珠单抗。

免疫相关性内分泌疾病帕博利珠单抗治疗可发生重度内分泌疾病，包括垂体炎、1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进。

㊃论著㊃通信作者:周云,E m a i l :w -r a b b i t @n u a a .e d u .c n 帕博利珠单抗致剥脱性皮炎1例的临床诊治并同期应用帕博利珠单抗44例皮肤毒性分析黄佳圆a ,潘半舟a ,纪 红b ,梅静峰a ,范朝晖c ,周 云a(江苏省肿瘤医院江苏省肿瘤防治研究所南京医科大学附属肿瘤医院a .肿瘤内科;b .放疗科;c .胸外科,南京210009) 摘 要:目的 随着免疫治疗在临床的推广及使用,免疫相关不良反应的伴随发生获得越来越多的关注㊂控制免疫相关皮肤不良反应可有效改善治疗耐受性,提高疗效㊂方法 本文报道了近期1例严重免疫相关不良皮肤毒性患者的临床诊治经过,同时对同期本院应用帕博利珠单抗的44例患者进行皮肤毒性分析及相关文献复习㊂结果 44例应用帕博利珠单抗治疗患者中仅少数表现为皮肤瘙痒㊁皮疹,予激素对症治疗效果良好,不影响帕博利珠单抗的继续使用㊂1例严重剥脱性皮炎,积极治疗后好转,停用免疫治疗㊂结论 免疫相关皮肤不良反应发生率低,合理干预为临床诊治免疫相关不良反应提供了理论依据及实践策略㊂关键词:免疫检查点抑制剂;免疫相关性皮肤不良反应中图分类号:R 979.5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2022)02-0150-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2022.02.011C l i n i c a l d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t i n1c a s e o f e x f o l i a t i v e d e r m a t i t i s c a u s e db y P e m b r o l i z u m a b a sw e l l a s c u t a n e o u s t o x i c i t y a n a l y s i s o f 44c a s e s t r e a t e dw i t hP e m b r o l i z u m a b c o n t e m p o r a n e o u s l yH u a n g J i a y u a n a ,P a nB a n z h o u a ,J iH o n g b ,M e i J i n g f e n g a ,F a nZ h a o h u i c ,Z h o uY u n aa .D e p a r t m e n t o f M e d i c a lO n c o l o g y ;b .D e p a r t m e n t o f R a d i o t h e r a p y ;c .D e p a r t m e n t o f T h o r a c i cS u r g e r y ,J i a n g s uC a n c e rH o s p i t a l&J i a n g s u i n s t i t u t e o f C a n c e rR e a s e a r c h &T h eA f f i l i a t e dC a n c e rH o s pi t a l o f N a n j i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210009,C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r :Y u nZ h o u ,E m a i l :w -r a b b i t @n u a a .e d u .c n A B S T R A C T :O b j e c t i v e C l i n i c a l l y ,i n c r e a s i n g i mm u n e -r e l a t e da d v e r s ee v e n t sc a u s ec o n c e r n w i t ht h e p r o m o t i o n a n da p p l i c a t i o no f i mm u n o t h e r a p y .T h e t o l e r a b i l i t yp r o f i l e c o u l db e e f f e c t i v e l y i m p r o v e db y c o n t r o l l i n g i mm u n e -r e l a t e d s k i na d v e r s e r e a c t i o n s t oe n h a n c ee f f i c a c y .M e t h o d s I nt h i sa r t i c l er e g a r d i n g t h ed i a gn o s i sa n dt r e a t m e n to fs e v e r e i mm u n e -r e l a t e da d v e r s es k i nt o x i c i t y i nar e c e n t p a t i e n t w a sr e p o r t e d .M e a n w h i l e ,as k i nt o x i c i t y a n a l y s i s w e r e p e r f o r m e do n44p a t i e n t sw h o r e c e i v e d p e m b r o l i z u m a b i no u r h o s pi t a lw i t h a r e v i e wo f t h e r e l a t e d l i t e r a t u r e .R e s u l t s A m o n g 44p a t i e n t sr e c e i v e d p e m b r o l i z u m a b ,o n l y af e w p a t i e n t s p r e s e n t e di t c h y s k i na n dr a s h .T h es y m pt o m a t i c t r e a t m e n t e f f e c t o f h o r m o n ew a s g o o dn o t a f f e c t i n g t h e c o n t i n u e du s e p e m b r o l i z u m a b .O n e c a s ew i t h s e v e r e e x f o l i a t i v e d e r m a t i t i sw i t h d r e wi mm u n o t h e r a p y a l t h o u g hw h i c h r e s o l v e db y a c t i v e t r e a t m e n t .C o n c l u s i o n A l t h o u gh t h e i n c i d e n c e o f i mm u n e -r e l a t e d s k i na d v e r s e r e a c t i o n s i s l o w ,i t i s e s s e n t i a l t o p r o v i d e r e a s o n a b l e i n t e r v e n t i o n t h e o r e t i c a l b a s i s a n d p r a c t i c a l s t r a t e g y r e g a r d i n g t h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f i mm u n e -r e l a t e da d v e r s e r e a c t i o n s .K E Y W O R D S :i mm u n e c h e c k p o i n t i n h i b i t o r s ;i mm u n e -r e l a t e d s k i na d v e r s e r e a c t i o n s 近年来,肿瘤免疫治疗已逐渐成为恶性肿瘤治疗领域的重要手段,免疫检查点抑制剂(i mm u n ec h e c k po i n t i n h i b i t o r s ,I C I s )通过抑制免疫检查点活性,激活T 细胞免疫应答,参与肿瘤免疫逃逸机制的调控,达到抗肿瘤的目的[1]㊂目前I C I s 联合细胞毒药物化疗已被证实有效[2],而I C I s 在改善提高肿瘤治疗效果同时也导致一些特殊的不同于化疗的不良反应,称为免疫相关毒副作用(i mm u n e -r e l a t e d a d v e r s e e v e n t s ,i r A E s),可见于全身各系统[3-4],皮肤反应是最常见的i r A E s,包括瘙痒㊁皮疹㊁皮炎㊁红斑㊁荨麻疹㊁光敏反应等,严重的皮肤不良反应也可能直接威胁患者生命[5]㊂研究结果表明,使用帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的患者中皮肤不良事件发生率约为34%~40%,3~4级皮疹较少见[6],皮肤i r A E s可能提示积极的预后因素㊂近日我院1例食管癌患者在接受两周期帕博利珠单抗联合紫杉醇㊁洛铂治疗后发生剥脱性皮炎并成功治愈,现将临床诊治并同期应用帕博利珠单抗44例皮肤毒性进行分析,并对免疫相关性不良反应皮肤毒性的文献进行复习㊂1 临床资料1.1 病史资料 患者女性,75岁,身高165c m ,体重45k g ,体表面积1.49m 2㊂2020年4月无诱因出现进食哽噎感,进干食时明显,后梗阻逐渐加重,当地医院行胃镜活检病理:食管鳞癌㊂2020年7月在我院行胃造瘘术,术后行肠内营养治疗,营养状况改㊃051㊃‘临床荟萃“ 2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2022,V o l 37,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.善㊂2020-09-22及2020-10-24于我院胸外科行帕博利珠单抗100m g 静脉滴注+紫杉醇180m g 静脉滴注+洛铂30m g 静脉滴注治疗2周期㊂2020-10-30因 全身皮疹 复诊,2020-11-02皮损进一步加重再次入院,表现为面部㊁前胸部及四肢多处皮肤脱落,可见肌肉组织,渗血压痛㊂院内会诊考虑剥脱性皮炎,转入我科治疗㊂既往无糖尿病㊁高血压㊁冠心病史,无结核㊁肝炎病史,无药物过敏史,无吸烟㊁饮酒史㊂体格检查:体温37ħ,脉搏98次/m i n ,呼吸19次/m i n ,血压123/80mmH g (1mmH g =0.133k P a ),疼痛评分4分,意识清,精神欠佳,头面部皮肤破溃㊁大面积渗血㊁渗液,睁眼㊁张口受限,背部皮肤大面积剥脱伴渗液,双足及会阴部布满水泡,躯干部广泛水肿性红斑伴有大量脱屑㊂双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音㊂心率98次/m i n ,律齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音㊂腹部平坦,未见包块,无压痛及反跳痛,肝脾肋下未及㊂四肢肌力肌张力正常,双下肢无水肿㊂生理反射存在,病理反射未引出㊂实验室检查:血常规:白细胞9.41ˑ109/L ,中性粒细胞计数8.90ˑ109/L ,血红蛋白92g /L ,血小板183ˑ109/L ;生化:肌酐40μm o l /L ,血糖9.67m m o l /L ,总蛋白56.1g /L ,白蛋白25.5g /L ,白球比0.8,谷丙转氨酶㊁谷草转氨酶正常;降钙素原0.322n g/m L ㊂诊断:食管鳞癌化疗免疫治疗后,剥脱性皮炎E C O G 评分:4分㊂1.2 治疗经过 患者转入我科后,予鼻饲流质饮食,同时予护胃㊁输注白蛋白㊁静脉营养支持,维持水电平衡㊂结合病史㊁体征及检查结果,考虑帕博利珠单抗治疗所致剥脱性皮炎,同时合并皮肤感染,予甲泼尼龙120m g 静脉滴注d 1-4,100m g 静脉滴注d5-7,80m g 静脉滴注d 8-10,40m g 静脉滴注d11-13,20m g 静脉滴注d 14-17;予头孢曲松钠他唑巴坦钠2g 静脉滴注㊁每天2次d 1-14抗感染㊂2020-11-06患者胃造瘘管滑脱,不能再次植入,改全静脉营养支持㊂2020-11-09及2020-11-10先后输注病毒灭活血浆425m l ㊁475m l ㊂2020-11-12患者小便难解,考虑长期大量应用皮质类固醇及三代头孢抗炎,易并发霉菌感染,加用氟康唑抗霉菌治疗,用药前行中段尿培养㊂2020-11-17患者全身皮肤全面好转,头面部结痂基本脱落,双足及会阴部水泡吸收好转,其余部位红斑好转,水肿消退,行鼻饲营养管植入,改肠内营养㊂局部治疗贯穿整个治疗过程,糜烂渗出明显部位予3%硼酸湿敷;干燥部位瘙痒明显时予氧化锌油㊁复方曲安奈德乳膏外用㊂治疗期间每日更换被褥㊁定期空间消毒㊂目前患者全身皮肤基本好转(图1),鼻饲流质,生活自理,每日散步2小时㊂图1 帕博利珠单抗致剥脱性皮炎患者治疗前后 a 1.头面部治疗前;a 2.头面部治疗后;b 1.颈部治疗前;b 2.颈部治疗后;c 1.背部治疗前;c 2.背部治疗后;d 1.肢体治疗前;d 2.肢体治疗后㊃151㊃‘临床荟萃“ 2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2022,V o l 37,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.1.3 同期应用帕博利珠单抗患者皮肤毒性分析 收集我院2020-09-01至2020-11-30期间应用帕博利珠单抗治疗的患者共计44例(包括上述患者),包括食管癌9例,肺癌28例,子宫内膜癌1例,直肠癌1例,卵巢癌1例,纵膈恶性肿瘤1例,宫颈癌2例,胰腺癌1例㊂其中联合化疗32例,联合放疗8例,联合放化疗同步2例,单用帕博利珠单抗2例㊂这些患者中男性27例,女性17例,年龄大于60岁(包括60周岁)的29例,低于60周岁的15例㊂我们对这部分患者的皮肤毒性情况进行了随访观察,大多数患者接受帕博利珠单抗治疗后未出现明显皮肤毒性反应,见表1㊂表1 帕博利珠单抗治疗患者的免疫相关性皮肤反应的发生情况及转归免疫相关性皮肤反应例数症状治疗转归斑丘疹/皮疹 G 1 2 斑疹/丘疹区域<10%全身体表面积(B S A ),伴或不伴全身症状(例如:瘙痒㊁灼痛或紧绷)复方曲安奈德乳膏㊁抗敏止痒水㊁氯雷他定片好转,继续应用免疫治疗G 2 2 斑疹/丘疹区域占10%~30%全身B S A ,伴或不伴全身症状(例如:瘙痒㊁灼痛或紧绷);日常使用工具受限复方曲安奈德乳膏㊁抗敏止痒水㊁氯雷他定片和(或)泼尼松0.5~1m g /(k g㊃d )好转,继续应用免疫治疗G 3 0 斑疹/丘疹区域占>30%全身B S A ,伴或不伴全身症状(例如:红斑㊁紫癜或表皮脱落);日常生活受限瘙痒 G 15轻微或局限硅油乳膏㊁复方曲安奈德乳膏㊁抗敏止痒水好转,继续应用免疫治疗 G 2 3 强烈或广泛;间歇性;抓挠致皮肤受损(如水肿㊁丘疹㊁脱屑㊁苔藓化㊁渗出/结痂);日常使用工具受限硅油乳膏复方曲安奈德乳膏㊁抗敏止痒水㊁氯雷他定片和(或)泼尼松0.5~1m g/(k g㊃d )好转,继续应用免疫治疗 G 3强烈或广泛;持续性;日常生活自理明显受限或影响睡眠大泡性皮炎/S t e v e n s -J o h n s o n 综合征(S J S )/中毒性表皮坏死松解症(T E N ) G 10无症状,水疱区域<10%全身B S A ,G 2 0水疱覆盖占10%~30%伴疼痛;日常使用工具受限G 3 0 水疱覆盖B S A>30%,日常生活自理明显受限S J S 或者T E N G 41水疱覆盖B S A>30%;合并水电解质紊乱致死性S J S 或者T E N住院,起始甲基泼尼松龙2.7m g /(k g ㊃d)(后逐步减量),同时头孢曲松钠他唑巴坦钠抗感染,后加用氟康唑抗真菌,保持水电解质平衡,局部皮肤护理好转,永久停用I C I s 治疗2 讨 论根据第5版常见不良事件评价标准(C T C A E )对临床判断皮肤不良事件的分级标准,我院44例应用帕博利珠单抗治疗患者中仅少数表现为皮肤瘙痒㊁皮疹,多为G 1㊁G 2级,给予局部应用润肤剂㊁中等强度的糖皮质激素软膏㊁口服抗过敏药物或泼尼松0.5~1m g /(k g㊃d )治疗效果良好,不影响帕博利珠单抗的继续使用㊂本次收集患者中仅1例出现严重剥脱性皮炎,积极治疗后好转,停用免疫治疗㊂在欧洲肿瘤内科学会(E S MO )指南免疫治疗毒性管理中提到,当使用I C I s 的患者可能出现相关皮肤不良事件时,首先需要除外如感染㊁其他药物反应或其他疾病皮肤表现的原因,应对皮肤黏膜全面仔细检查,评估是否合并发热㊁淋巴结肿大等伴随症状,必要时检测血常规㊁肝肾功能㊁炎性指标等㊂当出现皮肤病急重症时,如伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(D R E S S )㊁急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病(S w e e t 综合征)㊁S t e v e n s -J o h n s o n 综合征或中毒性表皮坏死松解症等致命情况时,应永久停用I C I s ,同时立刻住院对症治疗㊂必要时应当请皮肤科医师会诊,协助进行详细的皮肤病学评估及专科局部治疗㊂本例剥脱性皮炎患者的诊治完全符合指南,且治疗转归理想㊂人源化高亲和力单克隆P D -1抗体帕博利珠单抗2014年被批准应用于临床,在恶性黑色素瘤㊁肺癌㊁膀胱癌等恶性肿瘤均证实疗效确切[7],食管癌是㊃251㊃‘临床荟萃“ 2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2022,V o l 37,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.紧随其后免疫原性最强的肿瘤类型㊂K E Y N O T E-181研究结果提示,P D-L1(C P Sȡ10)食管鳞癌患者中位生存期可以达到10.3个月,客观缓解率也有所提高㊂其中中国人群中P D-L1(C P Sȡ10)食管鳞癌患者中位O S可以达到12个月,较传统治疗组延长6.6个月,提示中国人群存在获益优势[8]㊂因此2020年6月帕博利珠单抗获批单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达P D-L1(C P Sȡ10)的㊁既往一线全身治疗失败的㊁局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(E S C C)患者的治疗,成为首个用于食管癌的免疫治疗药㊂帕博利珠单抗在K E Y N O T E006㊁K E Y N O T E 010等多个临床试验中均提示安全性良好[9-11],但免疫治疗过程中可能过度激活T细胞活化,诱发免疫相关不良反应[12],且机制未明,有研究认为,细胞毒性损伤诱发机体释放炎症因子,激发全身炎症反应系统[13],免疫相关性皮肤毒性主要与T细胞介导异常活化有关[14]㊂皮肤毒性是最常见的i r A E s,通常出现在首次用药起效后3~6周左右的治疗早期,为剂量限制性㊂虽然发生率高,但大多轻微可逆,在支持治疗下通常可控㊂研究发现,通过评估82例接受过抗P D-1治疗的转移性黑色素瘤患者发现,49%的患者出现了新发皮肤不良反应,包括苔藓样反应㊁湿疹和白癜风,其中苔藓样口腔黏膜病变涉及舌头㊁口腔黏膜㊁嘴唇和(或)牙龈的糜烂,在统计学上表现出明显的合并而非单独出现的趋势[15]㊂某46岁男性患者在帕博利珠单抗治疗后双手手掌上出现局限㊁播散性的红色丘疹,表面具有光泽,手背皮肤活检病理提示过度角化的楔形棘皮病,表皮下有致密性苔藓样小淋巴细胞浸润[16]㊂现有文献报道的皮肤不良事件的发生时间为4~10个月不等,往往自限性,仅局部使用类固醇就容易控制[17],双联合免疫治疗可能会加重皮肤毒性的发生率及发生频率[18]㊂皮肤不良事件的严重程度根据常见毒性反应标准进行分级[19],所有级别的皮肤不良事件在大约1/3以上免疫治疗患者中均有所发现,更严重的不良反应发生在约2.4%的患者中㊂本例患者第1周期使用帕博利珠单抗后出现Ⅰ~Ⅱ级皮肤毒性,予对症抗过敏治疗后症状缓解㊂第2周期治疗后1周再次出现皮肤反应,症状和程度均较前加重,对症治疗未见缓解,皮损进展迅速,数日内即发展为全身皮肤破溃㊁渗血㊁渗液,水泡和大量脱屑㊂根据免疫相关性皮肤不良事件的分级,患者出现剥脱性皮炎,评估属于Ⅳ级严重不良反应,应当永久停药,同时立即予大剂量激素冲击治疗,辅以消炎㊁维持水电平衡㊁营养支持及积极护理干预,后患者逐渐好转后平稳缓慢减量激素㊂在出现严重免疫相关不良反应时,大剂量类固醇激素使用及联合丙种免疫球蛋白为主要治疗药物㊂值得临床医师注意的是,激素减量过程中需要警惕病情出现反复㊂免疫治疗的临床广泛应用使疾病控制和总体生存优势提升㊂临床医生在应用免疫治疗前应详细交代可能发生的包括皮肤毒性在内的多种i r A E s,提醒可能出现导致治疗中断,甚至危及生命的严重i r A E s㊂重视皮肤毒性的发生,在治疗过程中尽早发现㊁及时诊断㊁限制剂量和毒性,加强支持对症治疗及多学科协作,采取合适的护理干预措施,对患者的疗效及生存质量具有重要影响㊂参考文献:[1] G o n g J,C h e h r a z i-R a f f l e A,R e d d iS,e ta l.D e v e l o p m e n to fP D-1a n d P D-L1i n h i b i t o r s a s a f o r m o f c a n c e ri mm u n o t h e r a p y:Ac o m p r e h e n s i v e r e v i e wo f r e g i s t r a t i o n t r i a l sa n d f u t u r e c o n s i d e r a t i o n s[J].J I mm u n o t h e rC a n c e r,2018,6(1):8.[2] H a y a s h iH,N a k a g a w aK.C o m b i n a t i o n t h e r a p y w i t hP D-1o rP D-L1i n h i b i t o r s f o rc a n c e r[J].I n tJC l i n O n c o l,2020,25(5):818-830.[3] P o s t o w MA,S i d l o w R,H e l l m a n n M D.I mm u n e-r e l a t e da d v e r s ee v e n t sa s s o c i a t e d w i t hi mm u n ec h e c k p o i n tb l oc k ad e[J].N e wE n g l JM e d,2018,378(2):158-168.[4] H a a n e nJ,C a r b o n n e lF,R o b e r t C,e ta l.M a n a g e m e n to ft o x i c i t i e s f r o m i mm u n o t h e r a p y:E S MO C l i n i c a l P r a c t i c eG u i d e l i n e sf o rd i a g n o s i s,t r e a t m e n ta n df o l l o w-u p[J].A n nO n c o l,2018,29(S u p p l4):i v264-i v266.[5]S i b a u d V.D e r m a t o l o g i c r e a c t i o n s t o i mm u n e c h e c k p o i n ti n h i b i t o r s:S k i n t o x i c i t i e s a n d i mm u n o t h e r a p y[J].A mJC l i nD e r m a t o l,2018,19(3):345-361.[6] C o l l i n s L K,C h a p m a n M S,C a r t e r J B,e t a l.C u t a n e o u sa d v e r s e e f f e c t so f t h e i mm u n ec h e c k p o i n t i n h ib i t o r s[J].C u r rP r o b l C a n c e r,2017,41(2):125-128.[7] K w o k G,Y a u T C,C h i u J W,e t a l.P e m b r o l i z u m a b(K e y t r u d a)[J].H u m V a c c I mm u n o t h e r,2016,12(11):2777-2789.[8] K o j i m aT,S h a h MA,M u r oK,e ta l.R a n d o m i z e d p h a s eⅢK E Y N O T E-181s t u d y o f p e m b r o l i z u m a bv e r s u s c h e m o t h e r a p yi na d v a n c e de s o p h a g e a lc a n c e r[J].J C l i n O n c o l,2020,38(35):4138-4148.[9] H e r b s tR S,B a a sP,K i m D W,e t a l.P e m b r o l i z u m a bv e r s u sd o ce t a x e lf o r p r e v i o u s l y t r e a t e d,P D-L1-p o s i t i v e,a d v a n c e dn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r(K E Y N O T E-010):A r a n d o m i s e dc o n t r o l l ed t r i a l[J].L a n ce t,2016,387(10027):1540-1550.[10]S c h a c h t e r J,R i b a sA,L o n g G V,e t a l.P e m b r o l i z u m a b v e r s u si p i l i m u m a bf o r a d v a n c e d m e l a n o m a:F i n a l o v e r a l ls u r v i v a lr e s u l t s o f am u l t i c e n t r e,r a n d o m i s e d,o p e n-l a b e l p h a s e3s t u d y(K E Y N O T E-006)[J].L a n c e t,2017,390(10105):1853-1862.㊃351㊃‘临床荟萃“2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2022,V o l37,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.[11] G a r a s s i n oM C,G a d g e e l S,E s t e b a nE,e t a l.P a t i e n t-r e p o r t e do u t c o m e s f o l l o w i n g p e m b r o l i z u m a b o r p l a c e b o p l u s p e m e t r e x e da n d p l a t i n u m i n p a t i e n t s w i t h p r e v i o u s l y u n t r e a t e d,m e t a s t a t i c,n o n-s q u a m o u s n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r(K E Y N O T E-189):A m u l t i c e n t r e,d o u b l e-b l i n d,r a n d o m i s e d, p l a c e b o-c o n t r o l l e d,p h a s e3t r i a l[J].L a n c e tO n c o l,2020,21(3):387-397.[12] G r a v a l o s C,S a n m a r t i n O,G u r p i d e A,e t a l.C l i n i c a lm a n a g e m e n t o f c u t a n e o u s a d v e r s e e v e n t s i n p a t i e n t s o n t a r g e t e d a n t i c a n c e r t h e r a p i e s a n d i mm u n o t h e r a p i e s:An a t i o n a lc o n s e n s u s s t a t e m e n t b y t h eS p a n i s hA c ade m y o fD e r m a t o l o g ya n dV e n e r e o l o g y a n d t h eS p a n i s hS o c i e t y o fM e d i c a lO n c o l o g y[J].C l i nT r a n s lO n c o l,2019,21(5):556-571.[13]S h i m a b u k u r o-V o r n h a g e n A,G o d e lP,S u b k l e w e M,e ta l.C y t o k i n e r e l e a s e s y n d r o m e[J].J I mm u n o t h e r C a n c e r,2018,6(1):56.[14] N a i n g A,H a j j a r J,G u l l e y J L,e t a l.S t r a t e g i e s f o r i m p r o v i n gt h e m a n a g e m e n t o fi mm u n e-r e l a t e d a d v e r s e e v e n t s[J].JI mm u n o t h e rC a n c e r,2020,8(2):e001754.[15]J o s e p hRW,C a p p e lM,G o e d j e nB,e t a l.L i c h e n o i d d e r m a t i t i si n t h r e e p a t i e n t sw i t h m e t a s t a t i cm e l a n o m at r e a t e dw i t ha n t i-P D-1t h e r a p y[J].C a n c e r I mm u n o lR e s,2015,3(1):18-22.[16] H o f m a n n L,F o r s c h n e r A,L o q u a i C,e t a l.C u t a n e o u s,g a s t r o i n t e s t i n a l,h e p a t i c,e n d o c r i n e,a n dr e n a l s i d e-e f f e c t so fa n t i-P D-1t h e r a p y[J].E u r JC a n c e r,2016,60:190-209.[17] K y l l o R L,P a r k e r MK,R o s m a n I,e t a l.I p i l i m u m a b-a s s o c i a t e d S w e e t s y n d r o m e i n a p a t i e n t w i t h h i g h-r i s km e l a n o m a[J].JA m A c a dD e r m a t o l,2014,70(4):e85-e86.[18] P o s t o w MA,K n o xS J,G o l d m a n D A,e ta l.A p r o s p e c t i v e,p h a s e1t r i a lo fn i v o l u m a b,i p i l i m u m a b,a n dr a d i o t h e r a p y i np a t i e n t sw i t ha d v a n c e dm e l a n o m a[J].C l i nC a n c e rR e s,2020, 26(13):3193-3201.[19] P h i l l i p sG S,W u J,H e l l m a n nM D,e t a l.T r e a t m e n t o u t c o m e so f i mm u n e-r e l a t e d c u t a n e o u s a d v e r s e e v e n t s[J].JC l i nO n c o l, 2019,37(30):2746-2758.收稿日期:2021-10-24编辑:张卫国㊃451㊃‘临床荟萃“2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2022,V o l37,N o.2Copyright©博看网. 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