学术前沿小细胞肺癌的精准免疫：肿瘤突变负荷（TMB）

肿瘤突变负荷（TMB）是个什么东东之前不管是在做文件解读和数据库介绍的时候，都会提到一个叫做TMB的东西。

正好最近看文献有一篇简单的综述来说明TMB是什么。

所以这里就简单的翻译了一下。

有兴趣的可以看一看。

作为现代癌症治疗的新支柱，免疫肿瘤学正在彻底改变癌症治疗。

免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICI），包括抗PD-1和抗PD-L1等，通过释放免疫系统抗肿瘤反应的制动作用来发挥作用。

尽管ICI疗法取得了突破性的进展，但它并非没有副作用，也不是在所有患者中都具有理想的疗效。

因此，人们非常想找到可以识别对ICI治疗有良好反应的生物标志物。

目前在临床上使用的生物标记包括PD-L1免疫组化以及微卫星高不稳定性(microsatellite instability–high, MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficiency, dMMR)。

在2017年获得美国食品药品监督管理局批准pembrolizumab(anti-PD-1)可以用于晚期MSI-H / dMMR实体瘤，无论其肿瘤类型如何，这些肿瘤均在先前的治疗后进展。

这是美国食品药品管理局首次批准与肿瘤类型无关的分子生物标记物。

最后，尽管PD-L1和MSI-H / dMMR均已被确定为预测ICI反应的标志物。

但它们仍非完美，其灵敏度和特异性均不佳。

因此，需要继续寻求更好的ICI治疗反应预测，其中一种新兴的生物标志物就是肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB)。

简而言之，TMB是肿瘤内存在的突变数。

由于许多使用该生物标记物的原始研究都是基于外显子测序计算的，因此通常将其视为基因组（外显子组）编码区内存在的突变数。

但是，由于用于计算TMB的测试方法已经扩展到各种靶向基因测序面板(gene sequencing panels)，其覆盖范围远小于全外显子组。

【ASCO 2017】“热议话题：肿瘤突变负荷（TMB）与免疫治疗”蔡修宇教授：免疫检查点抑制剂开辟了肿瘤治疗的新时代，但对于生物标记物的寻找在一定程度上限制了其疗效。

既往研究证实TMB升高与疗效呈正相关。

您怎么看待这个问题？Siraj Ali 教授：TMB的定义非常重要，它指的是一份肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。

TMB是如何真正起作用的呢？我们知道，体细胞的突变可转录/表达于在RNA/蛋白水平，产生新的抗原，蛋白片段或多肽段等，这些新的蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原，激活T细胞，引起免疫反应。

因此，当每兆碱基中累积的基因变异数目增多时，就可以产生很多新的抗原。

目前，在很多研究中都证实TMB和肿瘤新生抗原与免疫检查点抑制剂的疗效是相关的。

蔡修宇教授：韩教授对此的观点如何？韩宝惠教授：TMB是本次大会讨论的热门话题。

TMB是在预测肿瘤疗效及筛选获益人群方面的新尝试，与传统免疫治疗以及PD-L1的检测是互补的关系，甚至在未来具有更大的优势。

要把TMB与驱动基因的概念区分开来。

针对突变型患者，驱动基因用来预测靶向药物疗效是有效的，我们之所以讨论TMB，其原因在于其对于野生型驱动基因的患者指导免疫治疗具有重要作用。

今年ASCO会议上有大量关于TMB的报道，弥补了之前PD-L1检测的缺陷，我认为TMB的应用前景非常好。

但目前尚无中国人TMB和疗效之间相关性的数据。

Section 2：2017 ASCO TMB研究进展蔡修宇教授：请两位专家对摘要1972中关于非小细胞肺癌患者检测TMB的相关内容发表评论。

Siraj Ali 教授：摘要1972是关于NSCLC中BRAF基因融合检测的。

如刚刚韩教授所言，目前NSCLC 可以分为驱动基因阳性和野生型两类。

对于驱动基因阳性的患者，如EGFR突变和ALK融合的NSCLC，这类患者的TMB 通常较低，因为这类癌症中已经存在一个优势基因，所以整体的TMB较低。

如何看懂基因检测报告之肿瘤突变负荷（TMB）？作者大乘我们在看一份基因检测报告时，常常会看到有对肿瘤突变负荷（TMB）的描述。

那么，什么是TMB？这个TMB 检测有什么临床意义？肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB）通常指一份肿瘤样本中（肿瘤组织或外周血）全外显子测序或靶向测序所检测基因区域每兆碱基中发生的体细胞非同义突变或所有突变的数目（计算公式即：突变个数/检测的外显子Mb长度)。

TMB计算的体细胞突变包括点突变和插入/缺失突变，去除驱动突变（与肿瘤治疗、诊断、预后密切相关的突变，包括热点突变、药物靶点突变、癌基因功能激活突变和抑癌基因功能失活突变）。

由于TMB计算去除了可能影响免疫治疗效果的驱动突变，在极端情况下不排除出现TMB=0 的可能。

因而TMB = 0 仅表示检测样本在本产品的TMB 分析方法的结果，并不等同于检测样本中没有突变。

TMB 受多种因素的影响，包括外源性诱变因素，如吸烟、日光照射、接触容易导致基因变异的有毒有害物质/放射性物质等，以及内源性因素。

高度微卫星不稳定性（MSI- H）、DNA 错配修复缺陷（dMMR）以及含有 POLE 和 POLD1 基因编码的 DNA聚合酶校正域突变的患者往往TMB高。

与不吸烟的人相比，吸烟的肺癌患者有更高的TMB值。

TMB 在不同瘤种，生物特征和患者特征都有不同。

最高见于皮肤鳞癌，黑色素瘤，NSCLC，最低见于葡萄膜肿瘤，胰腺癌；吸烟患者 TMB 常较高；不同种族和性别中 TMB 也不同。

TMB与免疫治疗客观反应率(ORR)相关性的换算公式为ORR = 10.8 × ln(TMB)－0.7（上图中，横坐标为TMB，纵坐标为对应的预期ORR。

TMB 可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，预测多种肿瘤的免疫治疗疗效TMB 水平分为：TMB 低 (1-10mutations/MB)，TMB 中等(10-19 mutations/MB)，TMB 高(≥ 20 mutations/MB)。

肿瘤突变负荷tmb的描述
摘要：
1.肿瘤突变负荷（TMB）的定义和作用
2.TMB与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应的关联
3.TMB的检测方法及其在癌症治疗中的应用
4.高TMB对肿瘤免疫治疗的意义
正文：
肿瘤突变负荷（TMB）是一个新兴的癌症治疗术语，它主要是指引起肿瘤的基因突变数量。

这个指标正在成为预测肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应的重要生物标志物。

TMB的定义是每百万碱基中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。

简单来说，它就是肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量。

突变数量越大，说明肿瘤细胞的异质性越高，这有可能被人体免疫系统察觉，从而启动免疫系统的自我防御机制。

近年来，研究发现TMB与ICI治疗反应之间存在关联。

许多临床试验表明，高TMB水平的肿瘤患者对ICI治疗的应答率较高，预后也较好。

比如在黑色素瘤和非小细胞肺癌等领域，高TMB患者对ICI治疗的疗效显著。

然而，TMB的检测方法市面上的检测方法主要是针对靶向测序编码区每百万碱基（Mb）的体细胞突变数目，包括点突变和插入缺失。

这个检测需要由正规医院的专业肿瘤医生进行分析判断，以确定治疗方案。

总的来说，TMB是一个具有广泛应用前景的生物标志物。

它可以帮助预测
患者对免疫治疗的应答，指导治疗方案的制定，尤其是对于高TMB的患者，免疫治疗可能带来更好的疗效。

《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识（2020 年版）》要点以免疫检查点抑制剂（ICIs）为主的免疫治疗显著提高了晚期恶性肿瘤患者的客观缓解率（ORR）和总生存期（OS），然而整体单药有效率不足20%，且费用普遍较高，也常伴随不同程度的免疫相关不良反应。

因此，亟需寻找准确可靠的生物标志物筛选免疫治疗的潜在获益患者。

以肿瘤基因变异数目为特征的肿瘤突变负荷（TMB）显示出与ICIs疗效的相关性，但在临床研究和实践过程中TMB评估尚缺乏统一标准。

1 TMB的定义TMB一般指特定基因组区域内每兆碱基对（Mb）体细胞非同义突变的个数，可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，已被证实可预测多种肿瘤的免疫治疗疗效。

【专家共识】：TMB 一般是指特定区域内体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基有多少个突变表示（XX 个突变/Mb）。

TMB评估受样本质量和数量、检测基因组大小、生信分析方法等多种因素影响，临床应用前应了解TMB的适用范围。

不同检测方法获得的TMB应进行系统评估,判断是否具有可比性。

TMB 数值可反映肿瘤内产生肿瘤新抗原的潜力，与DNA修复缺陷密切相关，在多种肿瘤中dMMR和MSI-H患者具有较高的TMB。

2 TMB的临床意义2.1 组织TMB可作为免疫治疗独立的疗效预测生物标志物【专家共识】：tTMB是一个新兴的独立ICIs治疗疗效预测标志物，与多种肿瘤类型ICIs单药或两种ICIs联合治疗的疗效相关，已证实可作为泛癌种免疫治疗疗效的预测标志物。

推荐既往标准治疗后疾病进展且没有更好替代疗法的实体瘤患者，尤其是高TMB的患者进行TMB检测，有助于扩大免疫治疗获益人群。

中国人群TMB的独立预测价值仍需更多前瞻性研究验证。

2.2 血液TMB与tTMB具有显著相关性【专家共识】：目前研究证据显示在NSCLC中bTMB与tTMB 具有显著相关性，但bTMB 检测无统一标准。

多项回顾性研究发现高bTMB与NSCLC患者接受单药ICIs治疗获益显著相关，但尚未获得高级别前瞻性临床研究证实。

肿瘤突变负荷 (TMB)1. 介绍肿瘤突变负荷 (Tumor Mutational Burden, TMB) 是指肿瘤细胞中突变的数量。

它是评估肿瘤基因组的突变负荷程度的一种指标。

TMB的测量可以帮助医生预测肿瘤的发展和预后，以及指导治疗决策。

2. TMB的测量方法TMB的测量通常是通过测序肿瘤样本的DNA来完成的。

下面是常用的测量方法：2.1 全外显子组测序全外显子组测序 (Whole Exome Sequencing, WES) 是一种测序方法，可以测量肿瘤细胞中所有外显子区域的突变。

WES可以帮助确定肿瘤细胞中的突变类型和数量，从而计算出TMB。

2.2 靶向测序靶向测序 (Targeted Sequencing) 是一种选择性测序方法，通过针对特定的基因组区域进行测序，可以更快速、更经济地测量TMB。

靶向测序通常选择与肿瘤相关的突变热点区域进行测序，例如常见的癌症相关基因。

2.3 整体基因组测序整体基因组测序 (Whole Genome Sequencing, WGS) 是一种测序方法，可以测量肿瘤细胞中整个基因组的突变。

WGS提供了最全面的突变信息，但也需要更高的测序成本和数据分析复杂度。

3. TMB的临床意义3.1 预测免疫治疗响应TMB被认为是预测免疫治疗响应的重要指标之一。

高TMB的肿瘤通常具有更多的突变，产生更多的新抗原，从而增强了免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力。

因此，高TMB的肿瘤患者可能更容易从免疫检查点抑制剂等免疫治疗中获益。

3.2 预测预后TMB也与肿瘤的预后相关。

一些研究表明，高TMB的肿瘤患者通常具有较好的预后，可能与免疫系统的活性和肿瘤细胞的易感性增加有关。

然而，预后与TMB之间的关系还需要进一步的研究来确认。

3.3 指导治疗决策TMB的测量结果可以帮助医生指导治疗决策。

例如，对于高TMB的肿瘤患者，免疫检查点抑制剂可能是一个有效的治疗选择。

此外，TMB还可以作为肿瘤的生物标志物，用于评估治疗的效果和监测肿瘤的进展。

TMB-肿瘤突变负荷：能够预测免疫治疗效果的又一标志物肿瘤免疫治疗近年来发展迅猛、热点频出，给肿瘤的治疗带来了很多新的希望。

目前已经获批的PD-1/PD-L1抗体包括百时美施贵宝的PD-1抗体Nivolumab（O药）、默沙东的PD-1抗体Pembrolizumab（K药）以及罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（T 药）。

但是，截至目前，只有20%-40%的肿瘤病人对免疫治疗有反应。

如何在患者用药之前就提前判断PD-1抗体是否有效，是全世界科学家、临床医生和患者都在关注的问题。

目前，我们比较熟悉的预测指标主要包括PD-L1表达的高低、MSI存在状态以及一些基因的突变状态。

根据已经发表的临床数据：PD-L1阳性或者MSI-H类型的肿瘤患者使用PD-1抗体的有效率比较高。

不过，PD-L1阴性的患者也有可能获益，只是概率低些。

当然，免疫治疗受到大家高度关注的同时，针对免疫治疗效果的预测指标也在不断更新。

近期，随着BMS公布CheckMate -032的试验结果，肿瘤突变负荷（TMB）又重新引起大家的关注。

这是一项纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验，分成两组：一组接受PD-1抗体O药治疗，一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体I药治疗。

在整体意向治疗患者（n=401）中，Opdivo 单药治疗的客观缓解率为11%，联合用药组的数据为 22%，结果差强人意。

但是在亚组分析中，211 名患者得到了可评估的肿瘤突变负荷数据并分拆成了高、中、低三个肿瘤突变负荷水平。

结果显示：高TMB 组相对于中低TMB组的ORR都是直接翻倍的节奏，高TMB患者接受双药联合治疗后，ORR为 46%，而中低TMB的患者治疗后的ORR 率分别为 16%、22%。

接受 Opdivo 单药治疗的肿瘤突变高、中、低负荷的患者的ORR分别为21%、7%、5%。

更令人惊喜的数据是高TMB患者接受双药联合治疗，达到一年生存期的患者比例为62%，而中低水平患者则分别为20%、23%。

肿瘤突变负荷对非小细胞肺癌免疫治疗疗效的预测价值
殷悦;张羽白;邢丽娜
【期刊名称】《中华老年多器官疾病杂志》
【年(卷),期】2018(017)009
【摘要】随着人们对肿瘤免疫研究的深入,免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在临床试验及实践中获得了满意疗效,但客观缓解率较低,其疗效暂不明确.目前有效预测免疫治疗疗效的标志物一直没有定论.多项临床试验表明肿瘤突变负荷(TMB)与T 淋巴细胞识别抗原及免疫疗效呈正相关,可用于预测免疫检查点抑制剂的疗效,但TMB预测免疫治疗疗效尚存在一定的局限性.为此,本文综述了TMB对非小细胞肺癌(NSCLC)免疫治疗疗效的预测价值及目前应用的局限性.
【总页数】4页(P717-720)
【作者】殷悦;张羽白;邢丽娜
【作者单位】哈尔滨医科大学附属二院肿瘤放疗科,哈尔滨 150086;哈尔滨市第一医院泌尿外科,哈尔滨 150010;哈尔滨医科大学附属二院肿瘤放疗科,哈尔滨150086
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
【相关文献】
1.肿瘤突变负荷对肺癌免疫治疗疗效的预测价值 [J], 撒焕兰;马克威;高勇;王德强
2.肿瘤突变负荷对非小细胞肺癌免疫治疗效果的预测价值 [J], 李思妮; 王鑫; 白桦;
王洁
3.肿瘤突变负荷作为非小细胞肺癌免疫疗效预测标志物的研究进展 [J], 吴鹏; 赵玉梅; 杨玲麟
4.肿瘤突变负荷对结直肠癌患者免疫治疗疗效的预测价值 [J], 张奥伦;殷婷;张西志
5.肿瘤突变负荷对PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌临床疗效预测的Meta 分析 [J], 沈仕俊;王巧丽;杨金江;李国剑;李孟丽;张小丽;甘平
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tmb肿瘤突变负荷正常范围概述说明以及解释1. 引言1.1 概述肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，简称TMB）是指癌细胞中的基因突变数目。

多年来，研究人员一直致力于研究TMB在肿瘤发展和治疗中的潜在作用。

正常范围的TMB值对于肿瘤诊断、预后评估和免疫治疗策略选择具有重要意义。

1.2 文章结构本文将从以下几个方面来介绍和解析TMB的正常范围及其临床意义：首先，我们将定义和背景相关概念，包括TMB的基本原理和测量方法；接着，我们将探讨TMB与肿瘤免疫治疗之间的关系，包括与免疫检查点抑制剂疗效的关联性以及对肿瘤进展、预后和治疗应答的潜在作用；然后，我们将讨论已有的研究结果并提出进一步验证TMB正常范围可行性的建议；最后，我们将探索未来可能改善测定方法并进行标准化探索的前景。

1.3 目的本文的目的在于全面介绍和解释TMB的正常范围，探讨其与肿瘤免疫治疗之间的关系，并讨论其临床意义和展望。

通过对现有研究结果的综述和分析，我们希望揭示TMB作为一项潜在生物标志物的重要性，并对未来研究方向提出展望，为临床医生和科研人员提供参考和指导。

2. TMB肿瘤突变负荷正常范围2.1 定义与背景TMB，即肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden），是指肿瘤细胞中发生的突变数量或频率。

它通常通过评估肿瘤样本的基因组DNA中突变的总数来表示。

良性细胞的DNA也会发生随机错误复制过程中的突变，而癌症细胞由于多种原因（如紫外线辐射、化学物质暴露等）更容易积累突变。

在过去几年里，人们对TMB在癌症领域的潜在临床意义产生了广泛兴趣。

一些早期研究表明，高TMB水平可能与肿瘤免疫治疗的反应性和预后有关。

因此，确定TMB的正常范围对于将其作为一种重要预测指标以及治疗决策工具至关重要。

2.2 TMB测量方法目前存在多种方法来测量TMB，包括外显子组测序、全基因组测序和靶向深度测序等。

这些方法使用不同的技术和分析策略来评估肿瘤样本中的突变负荷。

Nature Cancer：肿瘤突变负荷（TMB）在癌症免疫治疗中的效用、挑战和未解决的问题FDA批准肿瘤突变负荷（TMB）以10mut/Mb作为帕博利珠单抗的肿瘤未知生物标志物有何利?在过去十年中，TMB作为免疫治疗生物标志物的观点是如何演变的?Valsamo Anagnotou：TMB被定义为癌症基因组编码区域的非同义序列基因突变的数量，通常按照每兆基因组序列的突变数量计算。

TMB可能驱动有效的抗肿瘤免疫反应，并最终导致免疫治疗的持续临床反应。

抗肿瘤免疫反应可以由突变相关的新肽驱动，这些新肽被新抗原反应T细胞识别为非自我，在T细胞个体发生过程中逃脱了负选择。

在非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤患者中进行的多项研究，经确了TMB作为免疫检查点阻断（IC）反应的生物标志物，最终FDA批准TMB作为PD-1抑制剂帕博利珠单抗的伴随诊断生物标志物。

因此，对于具有不同分布和不同肿瘤谱系动态范围的生物标志物，采用固定的泛癌阈值具有挑战性，并限制了TMB作为癌症免疫治疗的预测性生物标志物的广泛应用。

重要的是，TMB作为癌症基因组编码区域中体细胞突变数量仍存在一些缺点，这些缺点超出了目前的技术挑战，即基于TMB的肿瘤异质性只是决定有效抗肿瘤免疫反应的特征组成的一部分。

Albeto Bardelli：TMB能够获批作为帕利珠单抗适应症的生物标志物，主要依赖于该药物对那些可能受益于抗PD-1但其肿瘤组织学尚未在大型临床试验中广泛测试的患者的可及性。

在多队列非随机2期研究KEYNOTE-158中，发现帕博利珠单抗治疗的晚期实体肿瘤患者的TMB与预后相关，并确定了一组对免疫治疗有反应的患者。

TMB > 10 mut/Mb患者的客观缓解率为29%，TMB < 10 mut/Mb组的客观缓解率仅为6%。

如上所述，卢梭等团队的一项分析表明，将高TMB与免疫治疗反应联系起来的驱动力是错匹配修复或聚合酶E和聚合酶D基因的改变，这是TMB高癌症（至少在结直肠癌）中高突变的最大决定因素。